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Valoración prospectiva del test de tolerancia hiperbárica en el diagnóstico de hipertensión gestacional y preeclampsia
Prospective evaluation of the tolerance-hyperbaric test for the diagnosisof gestational hypertension and preeclampsia
Ramón C Hermidaa, Diana E Ayalaa, José R Fernándeza, Artemio Mojóna, Manuel Iglesiasb
a Laboratorio de Bioingeniería y Cronobiología. Universidad de Vigo. Vigo. Pontevedra.
b Unidad de Fisiopatología Obstétrica. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. La Coruña. España.
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el tema de si el desarrollo de estas complicaciones se puede predecir a partir de los valores de la PA obtenidos durante las consultas antenatales convencionales ha sido objeto de investigaci&#243;n en varios estudios retrospectivos y unos pocos estudios prospectivos<span class="elsevierStyleSup">1&#44;6-11</span>&#46; Estos estudios han concluido que las medidas cl&#237;nicas aisladas de la PA tienen escasa sensibilidad&#44; incluso en el tercer trimestre de embarazo&#44; en el diagn&#243;stico de preeclampsia<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#44; con valores tan bajos como un 9&#37; en sensibilidad<span class="elsevierStyleSup">14</span> o un 8&#37; en valor predictivo positivo<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; A pesar de estos resultados&#44; el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia todav&#237;a se basa en las medidas convencionales de la PA y la utilizaci&#243;n de umbrales constantes&#44; 140&#47;90 mmHg para la PA sist&#243;lica &#40;PAS&#41;&#47;diast&#243;lica &#40;PAD&#41; despu&#233;s de la semana 20 de gestaci&#243;n en una mujer previamente normotensa<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Estudios recientes han tratado de superar los pobres resultados obtenidos a partir de medidas aisladas de PA en la detecci&#243;n de preeclampsia a trav&#233;s de la utilizaci&#243;n de monitorizaci&#243;n ambulatoria de PA &#40;MAPA&#41;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que en la pr&#225;ctica cardiovascular general<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; el enfoque m&#225;s com&#250;n para el diagn&#243;stico de complicaciones hipertensivas en obstetricia cuando se dispone de un registro de MAPA consiste en basarse en el valor medio de todas las determinaciones de PA obtenidas a lo largo del d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Resultados previos han demostrado la existencia de grandes diferencias en la variaci&#243;n circadiana de la PA entre gestantes normotensas e hipertensas&#44; estad&#237;sticamente significativas incluso en el primer trimestre del embarazo<span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#46; Sin embargo&#44; la utilizaci&#243;n de la media diaria de la PA como test diagn&#243;stico no proporciona una prueba adecuada para la identificaci&#243;n individualizada y temprana de las complicaciones hipertensivas en el embarazo<span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span>&#46; Estos resultados negativos han llevado a concluir err&#243;neamente que la MAPA no tiene utilidad en obstetricia<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la b&#250;squeda de una prueba no invasiva para el diagn&#243;stico de las complicaciones hipertensivas en el embarazo&#44; se ha propuesto como primer paso la construcci&#243;n de l&#237;mites de referencia din&#225;micos &#40;variables con el tiempo&#41; que reflejen la variabilidad circadiana de la PA&#44; como sustitutos de los l&#237;mites est&#225;ticos utilizados hasta ahora &#40;140&#47;90 mmHg para la PAS&#47;PAD<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#41;&#46; Una vez establecido el umbral de referencia para la PA &#40;dado por el l&#237;mite superior del intervalo de referencia<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#41;&#44; la medida de exceso de PA puede definirse a partir del &#237;ndice hiperb&#225;rico &#40;HBI&#59; fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span>&#46; Este &#237;ndice&#44; como medida de la carga total ejercida sobre la pared arterial&#44; se puede calcular como el &#225;rea total &#40;expresada en mmHg &#42; h&#41; de exceso de la PA de un paciente dado por encima del umbral definido por el l&#237;mite superior del intervalo de referencia<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El HBI&#44; as&#237; como la duraci&#243;n del exceso &#40;porcentaje de tiempo de exceso &#91;PTE&#93;&#44; definido como el porcentaje de las 24 h en las que la PA del paciente excede el l&#237;mite superior del intervalo de tolerancia&#41;&#44; podr&#237;a utilizarse para el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n05-13064235tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Concepto de &#237;ndice hiperb&#225;rico &#40;HBI&#41;&#44; definido para un determinado paciente como el &#225;rea total de exceso de presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; por encima del l&#237;mite superior de un intervalo de tolerancia que refleje la variabilidad circadiana de la presi&#243;n arterial&#46; El porcentaje de tiempo de exceso se calcula dividiendo el tiempo total de exceso &#40;t<span class="elsevierStyleInf">exceso</span>&#41; entre el per&#237;odo &#40;24 h&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n retrospectiva de esta prueba &#40;test de tolerancia hiperb&#225;rica&#41; en 745 series de PA monitorizadas en un total de 289 gestantes indic&#243; una sensibilidad en la identificaci&#243;n temprana de hipertensi&#243;n gestacional del 97&#37; para las mujeres estudiadas en el primer trimestre de gestaci&#243;n&#44; valor que aument&#243; hasta el 100&#37; en el tercer trimestre<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Estos resultados se han corroborado posteriormente en un primer estudio prospectivo<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Con el objetivo de validar estos resultados y de valorar la reproducibilidad de la prueba de diagn&#243;stico en una muestra independiente de gestantes&#44; hemos estudiado prospectivamente si el test de tolerancia hiperb&#225;rica proporciona una sensibilidad elevada en la identificaci&#243;n temprana de las gestantes que subsecuentemente desarrollar&#225;n hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y m&#233;todo</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio prospectivo se ha evaluado a un total de 328 gestantes sin tratamiento farmacol&#243;gico &#40;176 nul&#237;paras y 152 mult&#237;paras&#41;&#46; De ellas&#44; 205 estaban cl&#237;nicamente sanas&#59; 92 mujeres desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional &#40;hipertensi&#243;n desarrollada despu&#233;s de las 20 semanas de gestaci&#243;n&#44; incluyendo el puerperio&#44; en una gestante previamente normotensa y sin proteinuria&#41; y 31 desarrollaron preeclampsia &#40;hipertensi&#243;n gestacional y proteinuria&#44; por encima de 300 mg&#47;24 h en orina&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas de las gestantes participantes en este estudio se encuentran incluidas en la tabla 1&#46; La edad gestacional y el crecimiento fetal se corroboraron por ecograf&#237;a realizada mensualmente en cada gestante&#46; Las medidas convencionales de PA &#40;3 a 6 en cada visita obst&#233;trica&#41; las determin&#243; siempre la misma matrona&#44; a fin de evitar diferencias entre observadores&#46; Durante la medida de PA las mujeres estaban sentadas&#44; y se utiliz&#243; la fase V de Korotkoff para la medida de la PAD&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n05-13064235tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Todas las mujeres recibieron cuidados obst&#233;tricos en el Servicio de Fisiopatolog&#237;a Obst&#233;trica del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Santiago de Compostela entre los meses de junio de 1998 y 2002&#46; Las razones para recibir cuidados m&#233;dicos en esta unidad incluyen historia familiar o personal de hipertensi&#243;n gestacional&#59; preeclampsia&#59; hipertensi&#243;n cr&#243;nica&#59; enfermedad cardiovascular&#44; endocrina o metab&#243;lica&#44; o una historia personal de aborto espont&#225;neo&#44; embarazo m&#250;ltiple&#44; obesidad y embarazo nul&#237;paro con menos de 18 a&#241;os o m&#225;s de 35&#46; El riesgo relativo de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia en esta unidad es aproximadamente 3&#44;5 veces el de la poblaci&#243;n obst&#233;trica en el mismo hospital<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por ello&#44; las voluntarias de este estudio ten&#237;an una motivaci&#243;n alta y un riesgo relativamente elevado de desarrollar complicaciones en el embarazo&#46; El porcentaje de mujeres con complicaciones en el embarazo en este estudio &#40;tabla 1&#41; no refleja&#44; por tanto&#44; la incidencia de hipertensi&#243;n gestacional en nuestro entorno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo se dise&#241;&#243; como un estudio prospectivo y ciego&#46; De esta forma&#44; todos los temas relacionados con la MAPA&#44; incluyendo la preparaci&#243;n de los monitores de PA&#44; explicaci&#243;n individualizada de su utilizaci&#243;n a cada paciente y an&#225;lisis de la informaci&#243;n obtenida en cada paciente despu&#233;s de cada sesi&#243;n de MAPA&#44; estuvieron siempre a cargo del mismo miembro del equipo de investigaci&#243;n en una habitaci&#243;n del Servicio de Fisiopatolog&#237;a Obst&#233;trica&#46; Las consultas obst&#233;tricas convencionales las realizaron otros miembros del servicio en habitaciones diferentes&#44; generalmente el mismo d&#237;a del comienzo de la MAPA&#46; El diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#44; siguiendo los criterios definidos anteriormente&#44; se bas&#243; en la informaci&#243;n recogida durante la valoraci&#243;n obst&#233;trica convencional as&#237; como en los an&#225;lisis de orina habituales&#46; La informaci&#243;n obtenida durante estas consultas convencionales y la informaci&#243;n procedente de la MAPA se guardaron en carpetas diferentes para cada voluntaria&#46; La comparaci&#243;n de la informaci&#243;n recogida en ambas carpetas se realiz&#243; despu&#233;s del puerperio de cada gestante&#44; cuando ya se hab&#237;a efectuado el diagn&#243;stico final del embarazo &#40;normotensi&#243;n&#44; hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#41;&#46; La informaci&#243;n obtenida de la MAPA se mantuvo confidencial tanto para la paciente como para los obstetras encargados de sus consultas de control&#46; Este procedimiento ciego permiti&#243; la comparaci&#243;n entre el momento de la gestaci&#243;n en el que se efectu&#243; el diagn&#243;stico basado en las pruebas convencionales y el momento en el que se obtuvo el diagn&#243;stico seg&#250;n c&#225;lculo del HBI a partir de los datos obtenidos mediante MAPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de inclusi&#243;n fueron la ausencia de cualquier enfermedad que requiriese la utilizaci&#243;n de medicaci&#243;n antihipertensiva&#44; edad &#40;18 a 40 a&#241;os&#41; y edad gestacional &#40;menos de 16 semanas en el momento de inclusi&#243;n&#41;&#46; Los motivos de exclusi&#243;n fueron embarazo m&#250;ltiple&#44; hipertensi&#243;n cr&#243;nica y tratamiento antihipertensivo durante el embarazo&#44; enfermedad renal o hep&#225;tica cr&#243;nica&#44; cualquier enfermedad que requiriese medicaci&#243;n antiinflamatoria&#44; diabetes o cualquier otra enfermedad endocrina como&#44; por ejemplo&#44; hipertiroidismo&#44; as&#237; como la intolerancia a la utilizaci&#243;n de un monitor ambulatorio de PA&#46; Aparte de las 328 gestantes incluidas en la valoraci&#243;n final del estudio y que proporcionaron toda la informaci&#243;n requerida&#44; no se utiliz&#243; la informaci&#243;n obtenida en otras 17 mujeres participantes en el estudio pero que proporcionaron menos de 4 perfiles de MAPA &#40;4 por abortos espont&#225;neos y 13 que abandonaron el protocolo&#41;&#46; Este estudio fue aprobado por la Comisi&#243;n de Bio&#233;tica y de Estudios Cl&#237;nicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago&#44; as&#237; como por el Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica de Galicia&#46; Las voluntarias firmaron hojas de consentimiento informado antes de entrar en el estudio&#46; De forma adicional utilizamos informaci&#243;n de PA monitorizada en 189 gestantes normotensas&#44; voluntarias de un estudio previo de las variaciones de la PA en el embarazo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; El n&#250;mero total de series de PA obtenidas de las mujeres investigadas en ese estudio retrospectivo previo fue de 497&#46; Los datos de esta poblaci&#243;n de referencia independiente se utilizaron para establecer intervalos de tolerancia para la variabilidad circadiana de la PA en funci&#243;n del trimestre de gestaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La PAS&#44; PA media&#44; y PAD de cada gestante se monitorizaron autom&#225;ticamente cada 20 min entre las 7&#46;00 y las 23&#46;00 y cada 30 min en la noche durante 48 h consecutivas con un dispositivo SpaceLabs 90207 &#40;SpaceLabs Inc&#46;&#44; Issaquah&#44; Washington&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; en el momento de su inclusi&#243;n en el estudio &#40;generalmente dentro del primer trimestre de embarazo&#41;&#44; y luego cada 4 semanas hasta el parto&#46; Las gestantes mantuvieron su rutina habitual de actividad diurna &#40;aproximadamente de las 9&#46;00 a 00&#46;00 para la mayor&#237;a de las mujeres&#41; y de descanso nocturno durante los d&#237;as de la MAPA&#44; con condiciones de vida habitual y restricciones m&#237;nimas&#46; Se les pidi&#243; que mantuvieran un horario de actividad diurna y descanso nocturno similar en los 2 d&#237;as de monitorizaci&#243;n y que evitasen la utilizaci&#243;n de medicaci&#243;n durante la totalidad del embarazo&#46; Se eliminaron del estudio las series de PA de las gestantes que mostraron un ciclo de actividad y descanso irregular durante los 2 d&#237;as de monitorizaci&#243;n&#44; aquellas con un horario de descanso nocturno inferior a 6 h o superior a 12 h&#44; series con m&#225;s de 3 h consecutivas sin medida de PA y aquellas en las que el n&#250;mero de medidas de PA no alcanzaba el 70&#37; de los valores previstos&#46; El n&#250;mero total de series de la PA obtenidas de las mujeres investigadas que cumpl&#237;an con todos estos requisitos establecidos <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> fue de 2&#46;014&#44; mientras que el de series eliminadas fue de 52&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La valoraci&#243;n cl&#237;nica de este dispositivo ambulatorio para su uso en gestantes de acuerdo con el est&#225;ndar publicado por la Association for Advancement of Medical Instrumentation y la British Hypertension Society se ha establecido previamente<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; La MAPA se realiz&#243; como complemento al cuidado obst&#233;trico habitual y ninguna gestante estuvo hospitalizada durante la monitorizaci&#243;n&#46; El manguito de presi&#243;n siempre se coloc&#243; en el brazo no dominante&#44; cuya circunferencia determin&#243; el tama&#241;o del manguito en cada sesi&#243;n de MAPA&#46; La MAPA siempre comenz&#243; entre las 10&#46;00 y las 12&#46;00&#46; Durante los d&#237;as de monitorizaci&#243;n&#44; cada paciente rellen&#243; un diario de actividades donde indicaba las horas de acostarse&#44; levantarse&#44; ingesta de alimentos&#44; ejercicio o actividad f&#237;sica inusual&#44; as&#237; como los acontecimientos y estado emocional que pudiesen afectar a la PA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los tiempos de registro de los valores de PA se sincronizaron para cada gestante transformando las horas de reloj en horas transcurridas desde el momento de levantarse&#46; As&#237; se evita la introducci&#243;n de sesgos en los resultados debido a las diferencias existentes entre las gestantes en su horario de actividad diurna y descanso nocturno<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En concreto&#44; este procedimiento permite una comparaci&#243;n apropiada de la serie de PA de cualquier paciente con los intervalos de referencia &#40;fig&#46; 1&#41; y reduce la probabilidad de aparici&#243;n de exceso de PA err&#243;neo debido a posibles diferencias en el ciclo de actividad y descanso entre los sujetos de referencia y la paciente de prueba<span class="elsevierStyleSup">23&#44;25&#44;27</span>&#46; Los datos de PA se editaron siguiendo criterios habituales para la eliminaci&#243;n de valores an&#243;malos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;out liers&#41;</span> y errores de medida<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Los datos restantes de las mujeres normotensas de la poblaci&#243;n de referencia se utilizaron para calcular los intervalos de tolerancia para la variabilidad circadiana de la PA&#46; Los l&#237;mites se calcularon de forma independiente para cada trimestre de gestaci&#243;n&#44; en funci&#243;n de las tendencias predecibles en la PA a lo largo del embarazo previamente documentadas<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Estos intervalos de tolerancia se emplearon luego como umbral de referencia en el c&#225;lculo del HBI y PTE para todas las series monitorizadas en la poblaci&#243;n de validaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El m&#233;todo matem&#225;tico para el c&#225;lculo de intervalos de tolerancia para series h&#237;bridas no equidistantes se ha descrito previamente con detalle<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27&#44;33</span>&#46; Los resultados presentados aqu&#237; se basan en la utilizaci&#243;n de intervalos de tolerancia suavizados&#44; que se calculan teniendo en cuenta s&#243;lo la variabilidad interindividual y se determinan para clases temporales de 2 h con 1 h de solapamiento entre clases temporales consecutivas&#46; Las ventajas de estos intervalos suavizados con respecto a otros intervalos tanto de tolerancia como de predicci&#243;n se han documentado previamente<span class="elsevierStyleSup">25&#44;27&#44;33</span>&#46; Una vez obtenidos los intervalos de tolerancia&#44; tanto el PTE como el HBI para cada serie de MAPA se pueden calcular mediante integraci&#243;n num&#233;rica &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Los detalles del procedimiento matem&#225;tico para el c&#225;lculo de estos par&#225;metros tambi&#233;n se han descrito con detalle<span class="elsevierStyleSup">25&#44;27</span>&#46; Teniendo en cuenta que el diagn&#243;stico convencional de hipertensi&#243;n gestacional se basa en que medidas casuales de PA excedan los 140 o 90 mmHg para la PAS o la PAD<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; los resultados descritos aqu&#237; se expresan en funci&#243;n del m&#225;ximo HBI&#44; definido como el m&#225;ximo de 3 valores de HBI&#44; los obtenidos para la PAS&#44; PA media&#44; y PAD&#44; respectivamente&#44; para cada serie de MAPA muestreada en una paciente&#46; El an&#225;lisis del HBI obtenido para cada una de las 3 variables cardiovasculares proporcion&#243; una sensibilidad y especificidad menores que los resultados basados en el m&#225;ximo HBI<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La sensibilidad y especificidad del HBI y del PTE en el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia se calcularon para cada trimestre de embarazo mediante la comparaci&#243;n de las distribuciones de esos par&#225;metros obtenidas para las gestantes sanas y con complicaciones hipertensivas&#44; sin asumir <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> ning&#250;n valor umbral de HBI o PTE para el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional&#46; De forma adicional&#44; las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y perinatales resumidas en la tabla 1 se compararon entre grupos mediante an&#225;lisis de variancia &#40;variables cuantitativas&#41; y la prueba no param&#233;trica de la  &#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;incidencia de complicaciones&#41;&#44; utiliz&#225;ndose el procedimiento de Holm para correcci&#243;n de test m&#250;ltiple<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas basales de los 3 grupos de gestantes investigadas difirieron en peso&#44; pero no en edad o altura &#40;tabla 1&#41;&#46; El peso materno se caracteriza por un aumento lineal a lo largo de la gestaci&#243;n en los 3 grupos de gestantes&#46; No existe diferencia significativa entre las gestantes que desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional y las que desarrollaron preeclampsia en el peso en el momento de la inclusi&#243;n en el estudio &#40;tabla 1&#41; ni en el patr&#243;n de aumento lineal en peso a lo largo del embarazo &#40;p &#61; 0&#44;442 en el test de comparaci&#243;n de las pendientes del modelo lineal&#41;&#46; El peso es significativamente mayor en las gestantes con complicaciones en comparaci&#243;n con las normotensas a lo largo de todo el embarazo&#46; La comparaci&#243;n de los modelos obtenidos mediante an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal para estos 2 grupos de gestantes indica&#44; sin embargo&#44; que las pendientes de aumento de peso con la edad gestacional son similares &#40;p &#61; 0&#44;534&#41;&#44; lo que indica que la diferencia en peso entre grupos se mantiene pr&#225;cticamente constante durante toda la gestaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La comparaci&#243;n de la media de 3 a 6 medidas convencionales de PA obtenidas el d&#237;a de la primera consulta obst&#233;trica indica diferencias estad&#237;sticamente significativas entre gestantes normotensas e hipertensas&#44; pero valores similares de PA para las gestantes que desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia &#40;tabla 1&#41;&#46; Los resultados tambi&#233;n indican diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los 3 grupos de gestantes en medidas convencionales de la PA en la &#250;ltima consulta obst&#233;trica&#44; edad gestacional en el momento del parto&#44; peso del reci&#233;n nacido y valores de Apgar a los 1&#44; 5 y 10 min despu&#233;s del parto&#46; Las diferencias entre grupos tambi&#233;n son altamente significativas en la incidencia de parto prematuro y retraso del crecimiento intrauterino&#46; Las diferencias en la incidencia de estas 2 complicaciones tambi&#233;n son significativas al comparar a las gestantes que desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional con las que desarrollaron preeclampsia&#46; La incidencia de parto por ces&#225;rea &#40;debida a todas las causa posibles&#44; mayormente por obesidad o ces&#225;rea en el embarazo anterior&#41; fue el doble para las gestantes hipertensas en comparaci&#243;n con las normotensas &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2 se representan los histogramas de frecuencia con las distribuciones del m&#225;ximo HBI calculado para cada una de las 2&#46;014 series de PA monitorizadas durante 48 h en gestantes normotensas &#40;arriba&#41; y mujeres que desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia &#40;abajo&#41; de la poblaci&#243;n de validaci&#243;n&#44; divididos en funci&#243;n del trimestre de embarazo&#46; La gr&#225;fica en la parte superior izquierda indica que el m&#225;ximo HBI en el primer trimestre de embarazo es inferior a 15 mmHg &#42;  h en todas las series muestreadas en gestantes cl&#237;nicamente sanas&#46; Adem&#225;s&#44; el 92&#37; de las series de PA est&#225;n caracterizadas por un exceso nulo o despreciable &#40;menor de 5 mmHg &#42; h&#41; por encima del l&#237;mite superior del intervalo de tolerancia&#46; Este rango de exceso aceptable de PA &#40;menor de 15 mmHg &#42; h&#41; es comparable al obtenido previamente para las gestantes normotensas de la poblaci&#243;n de referencia&#44; cuyos datos se utilizaron para el c&#225;lculo de los intervalos de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La gr&#225;fica en la parte inferior izquierda de la figura 2 indica que el 91&#37; de las series de PA monitorizadas en gestantes que tuvieron complicaciones hipertensivas durante su gestaci&#243;n tienen un m&#225;ximo HBI por encima de este intervalo fisiol&#243;gico aceptable&#46; Adem&#225;s&#44; el 34&#37; de esas series tienen un valor de m&#225;ximo HBI superior a 105 mmHg &#42;h&#44; valor elegido aqu&#237; s&#243;lo por razones pr&#225;cticas y con el objetivo de mantener la longitud del eje horizontal por debajo de un tama&#241;o razonable&#46; Los resultados obtenidos para el segundo y tercer trimestres de gestaci&#243;n son similares y caracterizan el escaso solapamiento en las distribuciones de HBI obtenidas para los grupos de gestantes sanas y con complicaciones hipertensivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n05-13064235tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Distribuci&#243;n frecuencial del m&#225;ximo &#237;ndice hiperb&#225;rico &#40;m&#225;ximo de los 3 valores calculados para cada serie de presi&#243;n sist&#243;lica&#44; arterial media y diast&#243;lica&#44; respectivamente&#44; mediante la comparaci&#243;n con el umbral superior de un intervalo de tolerancia con cobertura y confianza del 90&#37; obtenido a partir de una poblaci&#243;n de referencia de gestantes normotensas&#41;&#44; obtenido en gestantes sanas &#40;arriba&#41; y mujeres con diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia &#40;abajo&#41; monitorizadas en distintos trimestres del embarazo&#46; La zona sombreada delimita la distribuci&#243;n de valores de &#237;ndice hiperb&#225;rico obtenidos en gestantes normotensas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las distribuciones del m&#225;ximo PTE &#40;fig&#46; 3&#41; muestran un mayor solapamiento entre las distribuciones obtenidas para los 2 grupos de gestantes en cada trimestre de embarazo&#46; Esto se debe en parte a que el PTE es una variable truncada y tiene un valor m&#225;ximo posible de 100&#46; Los resultados indican que las gestantes normotensas tienen en su inmensa mayor&#237;a valores de PTE por debajo del 25&#37; en todos los trimestres de embarazo&#46; Este umbral de tiempo de exceso fue superado por m&#225;s del 86&#37; de las gestantes que desarrollaron complicaciones hipertensivas&#44; incluso en el primer trimestre de embarazo&#46; Los resultados indican una tendencia de aumento del PTE con la edad gestacional en las gestantes que desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n05-13064235tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 3&#46; Distribuci&#243;n frecuencial del m&#225;ximo porcentaje de tiempo de exceso &#40;m&#225;ximo de los tres valores calculados para cada serie de presi&#243;n sist&#243;lica&#44; arterial media y diast&#243;lica&#44; respectivamente&#44; mediante la comparaci&#243;n con el umbral superior de un intervalo de tolerancia con cobertura y confianza del 90&#37; obtenido a partir de una poblaci&#243;n de referencia de gestantes normotensas&#41; obtenido en gestantes sanas &#40;arriba&#41; y mujeres con diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia &#40;abajo&#41; monitorizadas en distintos trimestres de su embarazo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v123n05-13064235tab05.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">A partir de los resultados mostrados en las figuras 2 y 3&#44; as&#237; como de los informes cl&#237;nicos extra&#237;dos de las consultas obst&#233;tricas convencionales&#44; hemos calculado y comparado los valores de sensibilidad y especificidad en el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia basado&#44; por una parte&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica convencional y&#44; por otra&#44; en el c&#225;lculo del m&#225;ximo HBI y del m&#225;ximo PTE&#44; ambos obtenidos a partir de la informaci&#243;n de la MAPA&#46; La comparaci&#243;n entre ambos procedimientos diagn&#243;sticos ha sido posible puesto que la MAPA y la consulta convencional fueron realizadas por distintos miembros del equipo de investigaci&#243;n y en los mismos d&#237;as para cada gestante&#46; En la tabla 2 se observa que ninguna mujer que desarroll&#243; complicaciones hipertensivas en el embarazo fue identificada como tal siguiendo criterios convencionales durante el primer trimestre de gestaci&#243;n&#46; Durante el segundo trimestre &#40;hasta la semana 27 inclusive&#41;&#44; s&#243;lo el 8&#44;9&#37; de las consultas convencionales confirm&#243; la existencia de hipertensi&#243;n gestacional&#46; Durante el tercer trimestre&#44; la sensibilidad de las pruebas convencionales aument&#243; hasta el 17&#37;&#44; un valor incrementado artificialmente&#44; puesto que incluye los diagn&#243;sticos de preeclampsia obtenidos al final del embarazo sobre la base de los an&#225;lisis de orina que confirmaron la existencia de proteinuria&#46; La especificidad de las pruebas convencionales fue siempre muy alta&#44; principalmente porque ninguna gestante cl&#237;nicamente sana&#44; ni la mayor&#237;a de las que desarrollaron complicaciones hipertensivas&#44; tuvo valores cl&#237;nicos de PA por encima de 140&#47;90 mmHg para la PAS&#47;PAD durante la mayor parte de la gestaci&#243;n&#46; Estos resultados de las pruebas obst&#233;tricas convencionales caracterizan la pobre sensibilidad de las medidas cl&#237;nicas de PA a la hora de identificar tempranamente las complicaciones hipertensivas en el embarazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando el diagn&#243;stico se bas&#243; en el c&#225;lculo del m&#225;ximo HBI&#44; los resultados de la tabla 2 indican una sensibilidad del 91&#37; durante el primer trimestre de embarazo&#44; valor que aumenta con la edad gestacional hasta alcanzar un 99&#37; en el tercer trimestre de embarazo&#46; La especificidad fue tambi&#233;n muy alta&#44; como se extrapola de las gr&#225;ficas incluidas en la figura 2&#46; El valor predictivo positivo de la prueba diagn&#243;stica basada en el m&#225;ximo HBI fue superior al 99&#37; en todos los trimestres&#44; mientras que el valor predictivo negativo nunca fue inferior al 95&#37;&#46; El riesgo relativo aument&#243; con la edad gestacional&#44; alcanzando un valor ya muy alto en la primera mitad del embarazo&#46; En la tabla 2 tambi&#233;n se recogen los resultados de la prueba diagn&#243;stica basada en el m&#225;ximo PTE&#46; La sensibilidad y especificidad son inferiores a los valores calculados para el m&#225;ximo HBI&#46; Esto es consecuencia del mayor solapamiento existente en las dis-tribuciones de PTE entre gestantes sanas y con complicaciones hipertensivas &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Los resultados&#44; adem&#225;s&#44; corroboran conclusiones previas<span class="elsevierStyleSup">23</span> con respecto a la reproducibilidad del test diagn&#243;stico basado en el c&#225;lculo del &#237;ndice HBI&#46; As&#237;&#44; las gestantes con un test positivo de hipertensi&#243;n a partir de un registro de MAPA obtenido despu&#233;s de la semana 20 de gestaci&#243;n mantuvieron el diagn&#243;stico en todos los registros de MAPA efectuadas a partir de entonces y hasta el momento del parto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas del test de tolerancia hiperb&#225;rica en funci&#243;n del trimestre de gestaci&#243;n se describen en la figura 4&#46; Estas gr&#225;ficas representan las variaciones de sensibilidad y especificidad en funci&#243;n del valor de m&#225;ximo HBI &#40;arriba&#41; o del m&#225;ximo PTE &#40;abajo&#41; utilizados como umbral de diagn&#243;stico&#46; Las gr&#225;ficas superiores de la figura 4 indican que&#44; a medida que aumentamos el valor de umbral de diagn&#243;stico en funci&#243;n del HBI&#44; la especificidad aumenta r&#225;pidamente&#46; La sensibi-lidad&#44; por el contrario&#44; decrece suavemente para mayores valores umbral del m&#225;ximo HBI&#46; Las pendientes que caracterizan el aumento de la especificidad y el descenso de la sensibilidad son marcadamente diferentes&#46; Por otra parte&#44; las gr&#225;ficas tambi&#233;n indican que el intervalo del posible umbral en m&#225;ximo HBI que proporciona tanto sensibilidad como especificidad por encima del 90&#37; es muy alto&#46; Estos resultados caracterizan una prueba diagn&#243;stica muy estable y escasamente dependiente&#44; dentro del rango indicado en cada gr&#225;fica&#44; del valor umbral elegido para diagn&#243;stico en funci&#243;n del m&#225;ximo HBI&#46; Las conclusiones con respecto al m&#225;ximo PTE son parecidas&#46; La pendiente de subida de la especificidad con el incremento del valor de PTE utilizado como umbral de diagn&#243;stico es&#44; sin embargo&#44; menor que la obtenida para el HBI&#44; como consecuencia de un mayor solapamiento entre las distribuciones de PTE obtenidas para los grupos de gestantes sanas e hipertensas&#46; Por otra parte&#44; la sensibilidad y especificidad m&#225;ximas conjuntas son inferiores a las obtenidas para el HBI&#46; Por &#250;ltimo&#44; el intervalo del posible umbral en m&#225;ximo PTE que proporciona tanto sensibilidad como especificidad por encima del 90&#37; es inferior al obtenido para el HBI&#46; Por todo ello&#44; la prueba diagn&#243;stica basada en la PTE es ligeramente inferior al test basado en el c&#225;lculo del HBI&#46; Por &#250;ltimo&#44; la utilizaci&#243;n combinada del HBI y del PTE no mejor&#243; la sensibilidad y especificidad obtenidas para el HBI m&#225;ximo &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n05-13064235tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 4&#46; Diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia en funci&#243;n del m&#225;ximo &#237;ndice hiperb&#225;rico &#40;arriba&#41; y del m&#225;ximo porcentaje de tiempo de exceso &#40;abajo&#41; calculados a partir de series de monitorizaci&#243;n ambulatoria de presi&#243;n arterial muestreadas en diferentes trimestres de embarazo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Discusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Hemos observado tan s&#243;lo un m&#237;nimo solapamiento entre las distribuciones de m&#225;ximo HBI obtenidas para los grupos de gestantes sanas y con hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#46; Esta falta de solapamiento lleva a la alta sensibilidad y especificidad de la prueba de diagn&#243;sti-co&#46; La sensibilidad ya fue muy alta en el primer trimestre de embarazo&#44; cuando la pr&#225;ctica cl&#237;nica convencional indicaba normotensi&#243;n y ausencia de cualquier s&#237;ntoma cl&#237;nico o evidencia de la enfermedad para la totalidad de las gestantes estudiadas&#46; Los intervalos de tolerancia utilizados como umbral de referencia para el c&#225;lculo del HBI<span class="elsevierStyleSup">22&#44;27</span> reflejan una PA m&#225;xima &#171;tolerable&#187; mucho menor que los l&#237;mites constantes de 140&#47;90 mmHg para la PAS&#47;PAD utilizados hasta ahora para el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n gestacional seg&#250;n las medidas cl&#237;nicas de PA<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; En el primer trimestre&#44; el l&#237;mite superior del intervalo de tolerancia no excede los 125&#47;75 mmHg para la PAS&#47;PAD durante las horas de actividad ni los 105&#47;65 mmHg durante las horas de descanso&#46; Estos l&#237;mites superiores son similares para el tercer trimestre&#44; pero incluso menores durante el segundo trimestre de embarazo<span class="elsevierStyleSup">22&#44;27</span>&#44; en consonancia con las tendencias predecibles que caracterizan la PA de las gestantes normotensas<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el objeto de evaluar en qu&#233; momento de la gestaci&#243;n se puede realizar la prueba &#40;test de tolerancia hiperb&#225;rica&#41; con alta sensibilidad&#44; se llev&#243; a cabo una comparaci&#243;n entre el momento de diagn&#243;stico cl&#237;nico de hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia obtenido a partir de las consultas convencionales y el momento en que se obtuvo por primera vez un m&#225;ximo HBI por encima del umbral de diagn&#243;stico&#46; Los resultados indican que todas las gestantes que desarrollaron hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia fueron identificadas a trav&#233;s del c&#225;lculo del HBI antes del comienzo del tercer trimestre de embarazo&#46; La evidencia cl&#237;nica de la enfermedad se obtuvo&#44; sin embargo&#44; mucho m&#225;s tarde&#44; incluso en el momento del parto para la mayor&#237;a de las gestantes&#44; a trav&#233;s de un &#250;ltimo an&#225;lisis de orina que confirmaba proteinuria&#46; As&#237;&#44; el c&#225;lculo del m&#225;ximo HBI proporciona una identificaci&#243;n temprana de hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#44; de 23 semanas en promedio&#44; m&#225;s de la mitad de la duraci&#243;n media del embarazo&#46; La determinaci&#243;n del m&#225;ximo HBI proporciona&#44; por tanto&#44; una herramienta de alta sensibilidad para la identificaci&#243;n precoz de las gestantes que&#44; en ausencia de cualquier otra evidencia cl&#237;nica&#44; desarrollar&#225;n subsecuentemente hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#46; La identificaci&#243;n se puede obtener para la mayor&#237;a de las gestantes antes de la semana 14 de gestaci&#243;n &#40;final del primer trimestre&#41;&#44; lo que facilita la posibilidad de establecer medidas preventivas para la posible correcci&#243;n de los cambios fisiopatol&#243;gicos que caracterizan la preeclampsia<span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La impresi&#243;n general es que las gestantes con PAD por debajo de 70 mmHg o PA media por debajo de 80 mmHg en el segundo trimestre tienen un riesgo bajo de desarrollar preeclampsia m&#225;s adelante<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Tambi&#233;n se acepta de forma general que los valores de PA por encima de 140&#47;90 mmHg est&#225;n asociados con un mayor riesgo de desarrollar hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#46; La pregunta es qu&#233; ocurre con las gestantes que tienen valores de PA en el intervalo&#44; bastante extenso&#44; que existe entre 70 y 90 mmHg para la PAD o entre 120 y 140 mmHg para la PAS durante el segundo trimestre de embarazo&#46; La respuesta a esta pregunta no se puede obtener a partir de las medidas cl&#237;nicas de la PA&#44; como ya se ha establecido con claridad tanto retrospectiva como prospectivamente<span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span>&#46; La respuesta a esa pregunta tampoco se puede obtener a partir de la media aritm&#233;tica de la PA<span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span>&#44; a pesar de lo cual &#233;ste sigue siendo el procedimiento m&#225;s frecuentemente utilizado para diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n basado en MAPA<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Las elevaciones de la PA por encima del l&#237;mite superior del intervalo de tolerancia din&#225;mico utilizado como umbral de referencia que superan la cantidad de exceso de PA fisiol&#243;gicamente aceptable previamente establecida &#40;15 mmHg &#42; h<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#41; est&#225;n sistem&#225;ticamente asociadas con el desarrollo subsiguiente de hipertensi&#243;n gestacional o preeclampsia&#46; Estos resultados tambi&#233;n indican que&#44; una vez obtenida una cantidad de exceso que permita la identificaci&#243;n de complicaciones hipertensivas en una gestante&#44; el diagn&#243;stico se mantiene sobre la base de las determinaciones subsiguientes del m&#225;ximo HBI a partir de MAPA en una edad gestacional posterior&#46; Por su parte&#44; los valores de m&#225;ximo HBI por debajo del umbral de diagn&#243;stico est&#225;n asociados de forma consistente con las gestaciones normoevolutivas&#44; especialmente cuando el bajo valor de HBI se corrobora en una segunda serie de PA obtenida durante la primera mitad del embarazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas espec&#237;ficas del test de tolerancia hiperb&#225;rica ya se han descrito con detalle anteriormente<span class="elsevierStyleSup">23-26</span>&#46; En resumen&#44; la prueba no es invasiva&#44; puesto que se basa en MAPA de 48 h&#46; Los requerimientos de muestreo no son muy elevados&#46; Nuestros resultados se obtuvieron con series de PA monitorizadas a intervalos de 20-30 min&#44; sin aparente p&#233;rdida de sensibilidad y especificidad&#46; Adem&#225;s&#44; la nueva prueba de diagn&#243;stico tiene una sensibilidad y un valor predictivo positivo altos incluso en el primer trimestre de gestaci&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; la prueba es reproducible&#44; como lo indica el hecho de que los resultados son completamente equivalentes a los obtenidos previamente en estudios retrospectivos<span class="elsevierStyleSup">26</span> y prospectivos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la prueba es muy estable y en cierta medida poco dependiente del umbral de m&#225;ximo HBI que se establezca para diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El test de tolerancia hiperb&#225;rica representa una prueba reproducible&#44; no invasiva y de alta sensibilidad para la identificaci&#243;n temprana de hipertensi&#243;n gestacional y preeclampsia&#46; Las limitaciones de esta prueba surgen del hecho de que la instrumentaci&#243;n para la MAPA&#44; aunque avanzada&#44; no es perfecta y&#44; adem&#225;s&#44; todav&#237;a aparentemente costosa&#46; Los m&#233;todos matem&#225;ticos para el c&#225;lculo de intervalos de tolerancia din&#225;micos para series temporales h&#237;bridas<span class="elsevierStyleSup">22&#44;27&#44;33</span> y para el c&#225;lculo del HBI<span class="elsevierStyleSup">25&#44;27</span> no son tan sencillos como el simple c&#225;lculo de la media de los valores de la PA&#44; m&#233;todo utilizado hasta ahora pero de discutible valor diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span>&#46; La tolerancia de las pacientes a la MAPA ha sido tambi&#233;n elemento de discusi&#243;n como posible limitaci&#243;n de esta t&#233;cnica en obstetricia&#46; Aunque la conformidad con la prueba es generalmente muy alta<span class="elsevierStyleSup">2&#44;29&#44;38</span>&#44; la aceptaci&#243;n por parte del paciente tiende a ser menor<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; La MAPA induce s&#243;lo ligeras alteraciones del sue&#241;o<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Sin embargo&#44; muchas gestantes refieren que su ciclo de descanso se altera con la MAPA<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; situaci&#243;n mucho m&#225;s frecuente a medida que avanza la gestaci&#243;n&#46; La reducci&#243;n de la frecuencia de muestreo mejora la aceptaci&#243;n y reduce las alteraciones del sue&#241;o<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; sin disminuir la sensibilidad y especificidad del test de tolerancia hiperb&#225;rica<span class="elsevierStyleSup">23&#44;26</span>&#46; Estas desventajas de la MAPA podr&#237;an todav&#237;a limitar la utilizaci&#243;n de la t&#233;cnica para la valoraci&#243;n sistem&#225;tica en el embarazo&#46; Sin embargo&#44; los resultados mostrados aqu&#237; indican que la MAPA es altamente efectiva y rentable para la valoraci&#243;n de gestantes consideradas epidemiol&#243;gicamente como de alto riesgo&#46; En ellas&#44; la MAPA proporciona&#44; desde los primeros estadios del embarazo&#44; par&#225;metros de alta sensibilidad para la identificaci&#243;n temprana de riesgo que pueden tambi&#233;n servir de gu&#237;a en el establecimiento de medidas preventivas<span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; los resultados de un ensayo cl&#237;nico de doble ciego&#44; aleatorizado y controlado en gestantes de riesgo alto han indicado que la utilizaci&#243;n de 100 mg&#47;d&#237;a de &#225;cido acetilsalic&#237;lico en el momento de acostarse&#44; pero no en el momento de levantarse&#44; comenzando antes de la semana 16 de gestaci&#243;n&#44; reduce de forma significativa la PA durante el embarazo<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Por otra parte&#44; la administraci&#243;n de &#225;cido acetilsalic&#237;lico a dosis baja en el momento de acostarse se ha demostrado altamente efectiva en la reducci&#243;n de la incidencia de preeclampsia &#40;89&#37;&#41;&#44; hipertensi&#243;n gestacional &#40;74&#37;&#41;&#44; retraso del crecimiento intrauterino &#40;78&#37;&#41; y parto prematuro &#40;91&#37;&#41;&#44; as&#237; como en el aumento del peso medio del reci&#233;n nacido en comparaci&#243;n al placebo y a la admisitraci&#243;n de la misma dosis del f&#225;rmaco a otra hora del d&#237;a &#40;el momento de levantarse&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Estos efectos beneficiosos&#44; por otra parte&#44; son aparentemente mayores en gestantes con HBI por encima del umbral de diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n durante el primer trimestre de gestaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Por todo ello&#44; el test de tolerancia hiperb&#225;rica proporciona una herramienta de gran utilidad para la identificaci&#243;n de las gestantes que m&#225;s se podr&#237;an beneficiar&#44; entre otras posibles medidas preventivas&#44; de la administraci&#243;n temporalizada de &#225;cido acetilsalic&#237;lico a baja dosis durante su embarazo&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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