Introducción general a la cronobiología clínica y a la manipulación terapéutica de los ritmos biológicos
General introduction to clinical chronobiology and the therapeutic manipulation of biological rhythms
a Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. Sociedad Catalana de Medicina Aeroespacial, Subacuática y Ambiental. Barcelona. Central de Coordinación. 061-Servicio Coordinador de Urgencias. Barcelona.
b Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona.
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También interfiere drásticamente el sorprendente desarrollo cortical y telencefálico de nuestra especie, que ha desarrollado unos relojes mentales muy avanzados que marcan un tiempo mental, más importante que el tiempo biológico. El tiempo mental indica nuestra percepción del paso del tiempo, mientras que el tiempo biológico sigue ciclos de 24 h generados por el reloj biológico de los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo. Este reloj biológico o cronobiológico funciona hasta la muerte con independencia del tiempo externo o real que mide cualquier reloj.</p><p class="elsevierStylePara">La cronobiología nace como ciencia en 1729, cuando el físico francés Jean Jacques d'Ortous de Mairan observó que una planta sin cerebro abría sus hojas durante el día y las cerraba durante la noche. Parecía claro que la planta simplemente reaccionaba a la luz solar con algún tipo de movimiento reflejo, pero tuvo la ocurrencia de encerrarla en un armario oscuro y comprobó que continuaba el mismo movimiento cíclico de apertura y cierre. Las explicaciones de Mairan, bastante desacertadas, se clarificaron con Candolle. La planta tenía un reloj biológico endógeno que le permitía reconocer las noches funcionando como un cronómetro.</p><p class="elsevierStylePara">La cronobiología clínica comienza un desarrollo exponencial a partir de los trabajos de Aschoff y Halberg a finales de los años cincuenta. Se descubren enfermedades secundarias a alteraciones de ritmos, ritmos que se alteran a causa de enfermedades, fármacos que modifican ritmos y ritmos que modifican el metabolismo de algunos fármacos, entre otros. Ahora sabemos que generalmente los aspectos no cronobiológicos que intervienen en las decisiones clínicas suelen ser más importantes, pero en ciertas ocasiones las pautas cronobiológicas tienen un valor notable. En esta línea reduccionista propuesta por Reinberg, algunos grupos de investigadores en EE.UU., Reino Unido, Alemania y Francia han impulsado con gran acierto una cronobiología médica que surge de la obligada necesidad de discriminar pautas con un impacto asistencial o con una aplicación técnica real, directa e inmediata<span class="elsevierStyleSup">1-11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Relojes y ritmos biológicos</p><p class="elsevierStylePara">Desde los orígenes de la vida todos los organismos se someten a un ritmo cósmico de periodicidad inmutable, el ritmo cosmoclimático, que ha llegado a impregnar el sistema nervioso central de las especies animales. Se trata del ciclo sideral que domina la vida en la Tierra y está formado por la conjunción del ritmo solar (365 días), del ritmo lunar (30 días) y del ritmo terrestre (24 h). Este último es el motor de los ritmos circadianos, circadiarios o nictamerales y es el más importante porque genera el día y la noche, la presencia o ausencia de luz, las horas de actividad y descanso (vigilia/sueño) y el tiempo de ortostatismo<span class="elsevierStyleSup">1-11</span>. Durante el sueño y el descanso los ritmos biológicos y las variables fisiológicas adoptan valores coherentes a la mínima necesidad energética, lo que afecta a los ritmos hormonales, la presión arterial, la temperatura corporal e incontables hormonas y péptidos implicados en el metabolismo energético (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n06-13064420tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Ritmos hormonales en el ser humano (línea continua) y en el ratón (discontinua). La hora 0, en abscisas, representa la mitad del tiempo de sueño para el humano y la mitad de tiempo de luz para el ratón, en un ciclo de luz-oscuridad. Algunos ritmos pueden modificarse según el momento en el que se aplica un</span> zeitgeber <span class="elsevierStyleItalic"> lumínico y el tiempo que se mantiene, lo que demuestra que la luz ayuda a sincronizar algunos ritmos biológicos.</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado a animales confinados y personas sometidas a estancias prolongadas en privación sensorial o aislamiento cosmoclimático (cuevas subterráneas, bases polares, laboratorios submarinos, cosmonaves, estaciones espaciales y otros). En estas situaciones no se perciben las variaciones ambientales diarias, lumínicas, térmicas ni estacionales, pero los ritmos biológicos persisten gracias a la actividad neurológica de los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo, nuestro «marcapasos» o «reloj biológico principal».</p><p class="elsevierStylePara">La curva circadiana la define el reloj biológico (núcleos supraquiasmáticos) y sus sincronizadores. Para que la curva presente unas características saludables es preciso que los estímulos ambientales la ajusten continuamente. Estos elementos de ajuste se conocen como <span class="elsevierStyleItalic">zeitgebers</span> (en alemán, «dadores de tiempo» o «sincronizadores») que arrastran el ritmo <span class="elsevierStyleItalic"> (entraitment)</span> a su posición óptima. El más importante en los animales es la luz, pero en el ser humano influyen más los aspectos culturales. Cuando la función se estudia en condiciones de aislamiento, anulando posibles sincronizadores ambientales, el período del ritmo varía ligeramente (período de curso libre). La <span class="elsevierStyleItalic"> fase</span> es la fracción del ritmo que transcurre a partir de un momento convencional y permite establecer las curvas de fase de respuesta que comprueban el efecto del <span class="elsevierStyleItalic">zeitgeber</span> según el momento en el que se aplica. Lo más importante a recordar en la práctica clínica son las acrofases de los ritmos *, el momento de amplitud máxima. El valor medio de la función ajustada suele referirse como mesor (M), y la amplitud es la diferencia entre el valor máximo y el mesor<span class="elsevierStyleSup">3,5,11</span> (figs. 2 y 3).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n06-13064420tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Cronograma de Halberg. Variaciones circadianas de la temperatura intraperitoneal en un animal de experimentación. Ajuste de mínimos cuadrados de la función coseno de 24 h. Es la representación clásica y la más importante. Cualquier ritmo se manifiesta como la repetición periódica de un fenómeno que se verifica a intervalos regulares, denominados período, el parámetro más importante que lo caracteriza y el que permite clasificarlo. Su inverso matemático, la frecuencia, indica el número de veces que se repite el fenómeno por unidad de tiempo. Los ritmos biológicos suelen ser continuos porque manifiestan una señal en cualquier momento y es la intensidad de esa señal lo que varía y describe la curva. Esta función, generalmente sinusoidal, puede representarse en unos ejes coordenados, donde el eje X corresponde al tiempo y el eje Y a la intensidad de la señal registrada. La amplitud (A) del ritmo es la diferencia entre las intensidades máxima y mínima. Un primer vistazo a cualquier trazado del estilo evidencia la repetición periódica de un máximo. Igual que este máximo, cada punto se repite en el tiempo, y se dice que los instantes del ritmo que presentan la misma intensidad de señal están en fase.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v123n06-13064420tab03.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 3. Análisis de cosinor (ritmos hormonales en un grupo de 15 adolescentes). El método consiste en ajustar los resultados experimentales a una función sinusoidal donde el valor medio de la función se denomina mesor (M)</span>(mean estimated statistic over rithm)<span class="elsevierStyleItalic">. Se representaron la acrofase y la amplitud a modo de vector cuyo origen es el centro del círculo; el módulo vectorial, la amplitud, y el valor máximo, la dirección del vector. Cuando la elipse de confianza incluye el origen del vector, se considera que no existe ritmo. Sólo puede aplicarse si se conoce el período a partir de la bibliografía o calculándolo por otros métodos. El principal inconveniente es que los datos variables deben recogerse homogéneamente durante las 24 h del día, nunca en fracciones de horarios laborables. C<span class="elsevierStyleInf">o</span>: nivel en °C; C: amplitud, en °C;</span><span class="elsevierStyleItalic"> *</span><span class="elsevierStyleItalic">: frecuencia angular fijada a 360°/24 h = 15°/h; t: tiempo en h,</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic">: acrofase computativa en grados, desde 0°; EE: error estándar.</span></p><p class="elsevierStylePara">Cronofisiología y cronopatología</p><p class="elsevierStylePara">Decenas de componentes hemáticos y plasmáticos tienen cronogramas característicos (concentraciones de sodio, potasio, cloro, glucosa, aminoácidos, plaquetas, leucocitos, eosinófilos, hematíes, hemoglobina, eje renina-angiotensina-aldosterona, catecolaminas, eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, agregabilidad plaquetaria, coagulación, viscosidad sanguínea, entre otros). Los valores de hemoglobina y el hematocrito muestran una circadianidad de baja amplitud con un pico matinal que repercute en la viscosidad sanguínea y en los procesos que se derivan. A todos estos cambios humorales se suma la variabilidad en el tono simpático, máximo durante la fase de actividad y mínimo por la noche, cuando predomina el tono vagal. El sistema nervioso simpático y las catecolaminas implicadas en el control tensional liberan adrenalina, noradrenalina y dopamina con un ritmo diferente de las concentraciones periféricas, dependientes de la médula adrenal. Son ritmos que se ajustan a las necesidades fisiológicas; por eso durante la vigilia aumenta la glucemia, la actividad tiroidea, la temperatura y muchas reacciones catabólicas que tienen como objeto la producción de energía. Las personas que cambian su jornada laboral diurna a nocturna padecen trastornos que propician enfermedades (discronismo), incluso cambios neurohumorales ligados al sistema inmunológico que parecen asociados a ciertos tipos de cáncer. La presión arterial sigue un ritmo circadiano de gran importancia clínica porque tanto la sistólica como la diastólica alcanzan valores máximos por la mañana y mínimos en las últimas horas del día. Además, las personas sanas suelen presentar descensos de la presión arterial durante el sueño que oscilan entre un 10-20% (condición <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span>). Es importante porque los hipertensos <span class="elsevierStyleItalic">no dipper</span> tienen mayor riesgo de lesiones orgánicas de naturaleza hipertensiva (hipertrofia ventricular izquierda, desarrollo de proteinuria, entre otros).</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta al estrés, muy relacionada con factores psiquiátricos, es simultánea a la síntesis de neuropéptidos que liberan corticotropina. Durante el estrés, el ritmo circadiano de la corticotropina y el cortisol desaparecen y el retrocontrol negativo de los corticoides sobre la corticotropina puede ser poco efectivo. Quienes cambian de turno de trabajo diurno a nocturno y los que realizan un vuelo transoceánico padecen alteraciones del sueño/vigilia que se acompañan de notables trastornos del eje hipotálamo-hipófiso-corticosuprarrenal, y se precisa un período de adaptación entre 5 y 10 días para normalizarlo. En esto existen personas especialmente sensibles que presentan trastornos neurovegetativos importantes.</p><p class="elsevierStylePara">La cronopatología estudia la relación entre las enfermedades y los ritmos biológicos. Por ejemplo, la reactividad bronquial, máxima por la noche, facilita la aparición del asma nocturna con un pico hacia las 4.00 h y un mínimo 12 h después, secundarios a una cronopatía circadiana que implica a diversas citocinas, histamina, cortisol, catecolaminas, acetilcolina, fármacos vagolíticos, a la cronoestesia de la vía aérea, al incremento nocturno del tono vagal y a otros factores. La angina inestable y el infarto agudo de miocardio se presentan con un máximo de incidencia a las 9.00 h y un mínimo hacia las 22.00 h, junto a un ritmo circanual débil con mayor incidencia en invierno y menor en verano. El ritmo circadiano del sistema cardiovascular obedece al efecto sumatorio de todos los ritmos biológicos implicados: la frecuencia cardíaca (mínima de madrugada y máxima por la tarde), la acrofase de la presión sistólica, la disminción de la volemia con el descanso nocturno y la hipercoagulación matinal. Una cuadratura global clarifica la mayor incidencia de isquemia miocárdica durante la mañana. Estos mismos ritmos también influyen en la cronopatía de los síndromes lacunares y de los accidentes cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">12-20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia</p><p class="elsevierStylePara">El empirismo clínico ya puso de manifiesto, antes de la «medicina científica» del siglo xix, la conveniencia de administrar un fármaco a una hora concreta del día. Entonces ya se reconocía la influencia del ciclo hormonal femenino en la respuesta a ciertas medicaciones y se recomendaba tomar las pócimas por la mañana o por la noche al efecto de conseguir el máximo beneficio. Actualmente se habla confusamente de cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia, por lo que conviene clarificar términos<span class="elsevierStyleSup">6,8,9,21-24</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1.</span>Cronofarmacología. Estudia la relación entre los ritmos biológicos y los fármacos. Incluye la cronofarmacocinética, la cronoestesia y la cronoergia. La cronofarmacocinética estudia las variaciones temporales en la farmacocinética y la cronoestesia analiza los cambios en la susceptibilidad horaria de los órganos diana. Estos cambios rítmicos de susceptibilidad se han demostrado en todos los tipos de biosistema (células cultivadas, tejidos, órganos, parásitos, bacterias, células cancerosas, entre otros). La cronoergia es el efecto global de las 2 anteriores. Todas las fases de la farmacocinética (liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación) pueden presentar ritmos. La absorción digestiva depende de la ingesta de alimentos; por eso la pregunta de si conviene tomar el medicamento antes o después de la comidas puede ser importante. La secreción gástrica y la motilidad intestinal siguen ritmos circadianos con amplias variaciones en la absorción de unos cuantos principios activos. La distribución depende de los cambios rítmicos de las proteínas plasmáticas, con un máximo a las 16.00 h y un mínimo de madrugada. El metabolismo depende de los ritmos circadianos de actividad enzimática; por ejemplo, algunas N-dimetilasas tienen un máximo a las 2.00 h y un mínimo a las 12.00 h y las enzimas suprarrenales definen ritmos que se anulan tras la suprarrenalectomía experimental. La cronofarmacología del etanol es otro caso típico de gran interés en los controles de alcoholemia. Las mayores concentraciones se registran cuando el etanol se consume a las 7.00 h, y las más bajas al consumirlo a las 19.00 h. Se han propuesto diversas causas, en especial la circadianidad de la enzima alcohol deshidrogenasa. La eliminación de algunos medicamentos depende de la hora del día, de la actividad del sujeto, de la función renal y digestiva y del ritmo sueño/vigilia. Las variaciones cíclicas del pH urinario influyen en la eliminación de bases débiles como los alcaloides o los antidepresivos tricíclicos y de los ácidos tipo sulfamidas o salicilatos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2. Cronoterapia</span>. Establece pautas horarias en la administración de los medicamentos con criterios cronoérgicos. Los corticoides, anestésicos locales, antianginosos, antihipertensivos, antiácidos, quimioterápicos, broncodilatadores y antihistamínicos destacan entre los más importantes. La escuela de Reinberg considera que las pautas cronoterápicas deben basarse en ensayos clínicos que comprueben los horarios idóneos de administración sobre los pacientes. El comportamiento cronobiológico global de un fármaco responde a la suma de todos los factores cronofarmacológicos que intervienen conjuntamente en un biosistema<span class="elsevierStyleSup">6,8,9,21-24</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3. Fototerapia.</span> Es un tratamiento alternativo de los discronismos limitado a la estimulación lumínica de las retinas y de los núcleos supraquiasmáticos, con pulsos de luz brillante dosificados en unidades lux y administrados a primera hora de la mañana. Es efectiva en algunos tipos de insomnio, depresión y discronismos.</p><p class="elsevierStylePara">Cronobiología médica: aplicaciones clínicas y conclusiones</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Gastropatías</span></p><p class="elsevierStylePara">Las gastritis y la úlcera péptica se relacionan con el pico de secreción de ácido gástrico, máxima a primera hora de la mañana y mínima por la noche. También se observa que las recidivas ulcerosas son más frecuentes en primavera (ritmo cronopatológico circanual). Dado que la hipersecreción gástrica y el reflujo esofágico se producen sobre todo de madrugada, en caso de recomendar un inhibidor de la bomba de protones, conviene tomar la dosis diaria por la noche<span class="elsevierStyleSup">6,10,11,22,23,25</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Diabetes mellitus</span></p><p class="elsevierStylePara">El ritmo circadiano y ultradiario de la glucemia hace que la insulina deba sincronizarse con las horas de actividad y reposo, con menos necesidad por la noche y más por la mañana. El «fenómeno del alba» <span class="elsevierStyleItalic">(dawn phenomenon)</span>, de enorme interés clínico, responde al ritmo cronopatológico de la glucemia entre las 5.00 y las 6.00 h. Utilizando los sistemas de infusión continua de insulina mediante bombas implantables de liberación cronoterápica, se puede conseguir un mejor control del enfermo, especialmente a partir de las 5.00 h<span class="elsevierStyleSup">6,8-10,22,23,26</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Asma bronquial</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde el momento en que se empezó a administrar corticoides para el tratamiento del asma, se comprobó que la dosis única matinal inhibía menos la función suprarrenal que la misma dosis fraccionada en 3 o 4 tomas a lo largo del día. En los años sesenta y setenta, se publicaron diversos trabajos que insistían en la conveniencia de administrar una dosis única a primera hora de la mañana porque los corticoides endógenos están aumentados y el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal es más insensible. La eficacia de la teofilina depende mucho de la hora de administración y las fórmulas retardadas en dosis única matutina no cubren las mayores necesidades nocturnas. Por eso suele ser necesario fraccionar las dosis. Es importante advertir a cualquier paciente con asma nocturna que retrase la dosis de la noche al máximo para evitar las crisis disneicas de madrugada<span class="elsevierStyleSup">12,18,22,23,27-29</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Reacciones alérgicas</span></p><p class="elsevierStylePara">El pico de histamina es a las 23.00 h y el mínimo, por la mañana. El ritmo tiene suficiente amplitud para modificar el efecto clínico de los antihistamínicos H<span class="elsevierStyleInf">1</span>. Por ejemplo, la terfenadina y la clemastina a las 7.00 h proporcionan concentraciones terapéuticas durante 17 h, mientras que cuando se administran a las 19.00 las proporciona sólo durante 8 h, pero con un efecto mucho más potente. Las intradermorreacciones empleadas en los diagnósticos alergológicos suelen practicarse por la mañana, cuando la respuesta biológica (eritema, induración, etc.) es mínima. Si el mismo procedimiento diagnóstico se aplica entre las 19.00 y las 23.00 h, la respuesta inmunorreactiva puede llegar a triplicarse<span class="elsevierStyleSup">6,8,22,23,27</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anestesia local</span></p><p class="elsevierStylePara">Una infiltración anestésica administrada a las 15.00 h dura el triple que si se administra a las 7.00 h o a las 19.00 h. Se atribuye a diferencias en el número de receptores, a la permeabilidad iónica de las membranas neuronales y a modificaciones farmacocinéticas<span class="elsevierStyleSup">6,9,22</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Los episodios de cardiopatía isquémica ocurren con mayor frecuencia en las horas de máxima actividad neurohumoral, que suelen coincidir con el despertar y con las primeras horas de la mañana para las personas que siguen ritmos sociales normales. El pico de incidencia del infarto agudo de miocardio y del dolor anginoso se establece hacia las 7.00 h, con otro pico menor al mediodía. Los antiagregantes tipo salicilato se recomienda administrarlos por la noche porque el efecto es prolongado y cubre el riesgo matinal. Los nitratos, en cambio, suelen utilizarse en forma retardada, pero deben darse por la mañana para conseguir una protección frente a la angina de esfuerzo durante todo el día. En los trabajadores nocturnos la dosis debe administrarse al empezar la noche para afrontar el estrés de la jornada laboral. En los pacientes con angina de Prinzmetal, que suele presentarse por la noche, se aconsejan los antagonistas de los canales de calcio en forma retardada antes de acostarse, y pasar a los nitratos para la protección durante el día. Cuando el propranolol se administra por vía oral a las 0.08 h, genera un pico plasmático casi 3 veces superior que a la hora inversa; en este caso se atribuye a una mejor liposolubilidad del fármaco. Los bloqueadores beta liposolubles presentan el efecto máximo durante la mañana y pueden provocar bradicardia excesiva. Las dosis únicas deben darse por la noche si se indican como antihipertensivos y por la mañana si se utilizan como antianginosos. En algunos hipertensos se aprecian cambios en el perfil circadiano, con patrones que difieren entre sí, también distintos de los del sujeto normotenso, cuyo significado se investiga en estos momentos<span class="elsevierStyleSup">20-23,30</span>. En resumen, según el fármaco utilizado (antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, bloqueadores beta, etc.), la hora de administración debe ajustarse para combatir eficazmente la acrofase matinal hipertensiva<span class="elsevierStyleSup">14,15,30-39</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Quimioterapia oncológica</span></p><p class="elsevierStylePara">La cronoterapia en las neoplasias parece mejorar la tolerancia y disminuir los efectos secundarios. Por ejemplo, el 5-fluorouracilo se tolera mejor durante la fase de actividad y la doxorrubicina es menos tóxica administrada por la mañana. El cisplatino se fija más a las proteínas plasmáticas durante la tarde, lo que se correlaciona con la nefrotoxicidad. La actividad de la enzima que degrada el fluorouracilo y la floxuridina tiene su máxima actividad a medianoche, momento en el que ambos fármacos son menos tóxicos en la médula ósea, el tracto digestivo y el hígado. En la práctica, la cronoterapia del cáncer parece mejorar sustancialmente la tolerabilidad y la eficacia de la medicación a corto plazo, sin que se haya demostrado si ocurre igual a largo plazo. Como la cronoterapia no aumenta la supervivencia y el método es costoso, se restringe por el momento a unas pocas instituciones privadas<span class="elsevierStyleSup">40-42</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Trastornos psiquiátricos</span></p><p class="elsevierStylePara">A partir de los 40-50 años la tolerancia a los cambios horarios declina y los estados depresivos aumentan. La duración del sueño sigue una dependencia homeostática y otra circadiana. Los discronismos pueden manifestarse con despertar precoz, variaciones diurnas del humor, disminución del período de varios ritmos circadianos y ritmos cronofisiológicos avanzados de fase (REM, temperatura, melatonina, cortisol, metabolitos de neurotransmisores en orina, etc.). En grupos de mujeres también se observan ritmos anímicos circanuales, con un sueño de peor calidad y duración durante la fase luteínica del ciclo menstrual. El insomnio por retraso de fase y los trastornos afectivos estacionales tienen una génesis cronobiológica tan importante que algunos autores proponen la fototerapia como tratamiento de primera elección en ambos casos<span class="elsevierStyleSup">5,11,22,23</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Urgencias médicas</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observan ritmos relacionados con las descompensaciones psiquiátricas, cefalea, dolor osteomuscular, alergias, diabetes mellitus, dolor lumbar, infarto agudo de miocardio, síndromes lacunares, crisis asmáticas, dolor anginoso, arritmias, síndrome vertiginoso, dolor abdominal, dolor torácico, natalidad y mortalidad<span class="elsevierStyleSup">5,6,9,10,22,23,43</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis clínicos</span></p><p class="elsevierStylePara">Para la mayoría de las magnitudes se establece una variabilidad cronobiológica intraindividual e interindividual que acaba definiendo cientos de ritmos. Éste es uno de los principales motivos por los que conviene estandarizar las extracciones a primera hora de la mañana, lo que facilita el ayuno y disminuye la variabilidad cronológica. La retórica de los cronodesmos es uno de los intentos teóricos para resolver el problema, pero de momento tiene poco interés práctico<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La cronobiología clínica es complicada y, en demasiados casos, especulativa. Las recomendaciones relacionadas con los actos asistenciales (cronobiología médica) son interesantes porque suponen un valor añadido de eficacia que no se tiene demasiado en cuenta. Son mejoras en el tratamiento del paciente que no suponen ningún coste adicional porque sólo precisan el interés del facultativo por esta materia, que indudablemente tiene cierta importancia en atención primaria y en medicina interna. Aquí se han expuesto las pinceladas clave, que junto a la lectura de otras revisiones y textos sencillos<span class="elsevierStyleSup">7,9,10</span> permiten clarificar la esencia de este tema y mejorar las interpretaciones clínicas y las prescripciones habituales<span class="elsevierStyleSup">44,45</span>. </p>" "pdfFichero" => "2v123n06a13064420pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec693765" "palabras" => array:9 [ 0 => "Cronobiología" 1 => "Cronobiología clínica" 2 => "Cronobiología médica" 3 => "Cronofisiología" 4 => "Cronopatología" 5 => "Cronofarmacología" 6 => "Cronoterapia" 7 => "Cronoestesia" 8 => "Cronoergia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec693766" "palabras" => array:8 [ 0 => "Chronobiology" 1 => "Clinical chronobiology" 2 => "Medical chronobiology" 3 => "Chronophysiology" 4 => "Chronopathology" 5 => "Chronopharmacology" 6 => "Chronotherapy" 7 => "Chronosthesia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "En el ser humano, la mayoría de las variables clínicas siguen ritmos biológicos que se aproximan a una función matemática definida por el ritmo cosmoclimático. La cronofisiología, cronopatología, cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia poseen elementos comunes que suelen estudiarse de modo disperso, lo que dificulta una comprensión global de la cronobiología clínica como disciplina unitaria bien caracterizada. Esta revisión se centra en la cronobiología médica, mucho más técnica porque sólo recoge las directrices de la cronobiología clínica que demuestran un impacto asistencial en la práctica diaria." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "In humans, most clinical variables follow biological rhythms approaching to a mathematical function defined by the cosmic-climatic rhythm. Chronophysiology, chronopathology, chronopharmacology, chronotherapy and phototherapy have common elements frequently studied in a disperse manner, thus making it difficult a global understanding of clinical chronobiology as a unitary and well-characterized discipline. 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Información del artículo
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| 2017 Septiembre | 38 | 16 | 54 |
| 2017 Agosto | 67 | 39 | 106 |
| 2017 Julio | 60 | 31 | 91 |
| 2017 Junio | 109 | 31 | 140 |
| 2017 Mayo | 91 | 29 | 120 |
| 2017 Abril | 97 | 43 | 140 |
| 2017 Marzo | 152 | 60 | 212 |
| 2017 Febrero | 336 | 78 | 414 |
| 2017 Enero | 137 | 27 | 164 |
| 2016 Diciembre | 114 | 17 | 131 |
| 2016 Noviembre | 142 | 39 | 181 |
| 2016 Octubre | 165 | 36 | 201 |
| 2016 Septiembre | 229 | 54 | 283 |
| 2016 Agosto | 134 | 56 | 190 |
| 2016 Julio | 88 | 25 | 113 |
| 2016 Junio | 137 | 55 | 192 |
| 2016 Mayo | 94 | 54 | 148 |
| 2016 Abril | 162 | 52 | 214 |
| 2016 Marzo | 175 | 39 | 214 |
| 2016 Febrero | 135 | 32 | 167 |
| 2016 Enero | 121 | 32 | 153 |
| 2015 Diciembre | 80 | 14 | 94 |
| 2015 Noviembre | 206 | 37 | 243 |
| 2015 Octubre | 136 | 32 | 168 |
| 2015 Septiembre | 115 | 27 | 142 |
| 2015 Agosto | 148 | 25 | 173 |
| 2015 Julio | 116 | 27 | 143 |
| 2015 Junio | 150 | 26 | 176 |
| 2015 Mayo | 202 | 36 | 238 |
| 2015 Abril | 182 | 39 | 221 |
| 2015 Marzo | 218 | 19 | 237 |
| 2015 Febrero | 141 | 4 | 145 |
| 2015 Enero | 90 | 0 | 90 |
| 2014 Diciembre | 85 | 6 | 91 |
| 2014 Noviembre | 134 | 4 | 138 |
| 2014 Octubre | 84 | 4 | 88 |
| 2014 Septiembre | 77 | 2 | 79 |
| 2014 Agosto | 101 | 2 | 103 |
| 2014 Julio | 61 | 5 | 66 |
| 2014 Junio | 67 | 3 | 70 |
| 2014 Mayo | 80 | 0 | 80 |
| 2014 Abril | 42 | 1 | 43 |
| 2014 Marzo | 53 | 1 | 54 |
| 2014 Febrero | 53 | 4 | 57 |
| 2014 Enero | 45 | 2 | 47 |
| 2013 Diciembre | 48 | 2 | 50 |
| 2013 Noviembre | 73 | 6 | 79 |
| 2013 Octubre | 63 | 5 | 68 |
| 2013 Septiembre | 41 | 4 | 45 |
| 2013 Agosto | 57 | 3 | 60 |
| 2013 Julio | 31 | 2 | 33 |
| 2013 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2013 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2004 Julio | 2326 | 0 | 2326 |
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