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Hemoglobinopatía Korle-Bu [β73(E17)Asp->Asn]. Primeros casos descritos en España
Hemoglobin Korle-Bu [β73(E17)Asp ->Asn]. First cases described in Spain
Paloma Roperoa, Ana Villegasa, Fernando A Gonzáleza
a Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.
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as&#237; como la caracterizaci&#243;n molecular de la mutaci&#243;n que la causa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y m&#233;todo</p><p class="elsevierStylePara">Durante un programa de escrutinio de hemoglobinopat&#237;as llevado a cabo en donantes de sangre del Hospital Cl&#237;nico San Carlos de Madrid&#44; se estudi&#243; a 2 familias procedentes de la misma &#225;rea geogr&#225;fica &#40;Madrid&#41; y no relacionadas entre s&#237; &#40;4 sujetos&#41; por presentar hemoglobinas an&#243;malas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sangres se recogieron en &#225;cido etilendiaminotetraac&#233;tico-K<span class="elsevierStyleInf">3</span> y los datos hematol&#243;gicos se determinaron por impedancia el&#233;ctrica en un contador de c&#233;lulas autom&#225;tico &#40;Coulter STKS&#41;&#46; La hemoglobina A<span class="elsevierStyleInf">2</span> se determin&#243; por cromatograf&#237;a de intercambio i&#243;nico&#44; la cuantificaci&#243;n de la hemoglobina F se hizo siguiendo el m&#233;todo de Betke y los estudios de funcionalidad se llevaron a cabo en un hemoanalizador &#40;Hemox-Analyzer TCS Medical Products Co&#46;&#44; Huntington Valley&#44; PA&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de las hemoglobinas se efectu&#243; mediante electroforesis en acetato de celulosa a pH alcalino &#40;pH&#44; 8&#44;6&#41;&#44; isoelectroenfoque en gel de poliacrilamida &#40;pH&#44; 5&#44;5-8&#44;5&#41; y cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41; de intercambio i&#243;nico&#59; el estudio de las cadenas se realiz&#243; mediante HPLC de fase inversa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el estudio molecular fue precisa la extracci&#243;n del ADN gen&#243;mico procedente de los leucocitos de sangre perif&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se amplific&#243; el gen &#946; usando oligonucle&#243;tidos previamente descritos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Dicho gen se secuenci&#243; autom&#225;ticamente en un ABI Prism<span class="elsevierStyleSup">TM</span> dRhodamine Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit &#40;PE Biosystems&#44; Foster City&#44; AC&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; y la secuencia se analiz&#243; en un ABI Prism 310 Genetic Analyzer &#40;Applied Biosystems&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Los datos hematol&#243;gicos quedan recogidos en la tabla 1&#46; En el estudio electrofor&#233;tico de hemoglobinas en acetato de celulosa &#40;pH&#44; 8&#44;6&#41; e isoelectroenfoque &#40;pH&#44; 5&#44;5-8&#44;5&#41; se observ&#243; una hemoglobina an&#243;mala que emigraba m&#225;s an&#243;dicamente que la hemoglobina A&#44; comportamiento que coincid&#237;a con la sustituci&#243;n de un amino&#225;cido &#225;cido por uno b&#225;sico&#46; Por HPLC de intercambio i&#243;nico se procedi&#243; a la eluci&#243;n de una hemoglobina desconocida &#40;hemoglobina X&#41; por detr&#225;s de la hemoglobina A &#40;fig&#46; 1a&#41;&#44; constituyendo la hemoglobina X el 40&#37; del total de las hemoglobinas &#40;tabla 1&#41;&#46; En el estudio de las cadenas de globina mediante HPLC de fase inversa&#44; se separaron 3 picos&#44; uno an&#243;malo &#40;&#946;<span class="elsevierStyleSup">X</span>&#41;&#44; que apareci&#243; por delante de la cadena &#946;<span class="elsevierStyleSup">A</span>&#44; y por &#250;ltimo la cadena &#945; &#40;fig&#46; 1b&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n07-13065202tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46;</span> a&#41;<span class="elsevierStyleItalic">Separaci&#243;n de hemoglobinas mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n de intercambio i&#243;nico&#59;</span> b&#41; <span class="elsevierStyleItalic">separaci&#243;n de cadenas de globina mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n de fase inversa&#44; y</span> c&#41;<span class="elsevierStyleItalic">hemoglobina Korle-Bu &#91;&#946;73&#40;E17&#41;Asp-&#62;Asn&#93;&#46; Secuencia nucleot&#237;dica del gen &#946; globina donde la sustituci&#243;n en el cod&#243;n 73 T-&#62;C est&#225; indicada&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio funcional de dicha hemoglobina se determin&#243; la presi&#243;n de ox&#237;geno necesaria para que la hemoglobina presente un 50&#37; de saturaci&#243;n&#44; que en todos los casos estaba aumentada &#40;aproximadamente 29 mmHg&#44; frente a un control de 26 mmHg&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los casos se caracteriz&#243; molecularmente&#44; mediante secuenciaci&#243;n del gen &#946;&#44; la mutaci&#243;n responsable de la variante estructural&#46; Se localiz&#243; una sustituci&#243;n de G-&#62;A en el cod&#243;n 73 del segundo ex&#243;n del gen &#946;&#44; donde la sustituci&#243;n <span class="elsevierStyleUnderline"> G </span>AT-&#62; <span class="elsevierStyleUnderline"> A </span>AT condiciona el cambio de Asp-&#62;Asn en la posici&#243;n 73 de la cadena de globina&#44; variante que se conoce como hemoglobina Korle-Bu &#40;fig&#46; 1c&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n07-13065202tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Discusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Identificar los defectos gen&#233;ticos es una de las aplicaciones m&#225;s interesantes que las nuevas t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular pueden ofrecer a la medicina&#46; El inter&#233;s de este trabajo no s&#243;lo ha sido confirmar que la hemoglobina Korle-Bu es una variante estructural cuya mutaci&#243;n se localiza molecularmente en el CD73 &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> G </span>AT-&#62; <span class="elsevierStyleUnderline"> A </span>AT&#41;&#44; sino que adem&#225;s esta caracterizaci&#243;n se ha llevado a cabo en los primeros casos encontrados en la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#44; donde ser portador de hemoglobinas del &#193;frica subsahariana es muy poco habitual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los individuos heterocigotos portadores de la hemoglobina Korle-Bu de ambas familias no llevan asociados cambios hematol&#243;gicos significativos y en ninguno de los casos los valores de hemoglobina an&#243;mala superaron el 50&#37;&#46; La verdadera importancia de esta variante estructural de hemoglobina es su posible asociaci&#243;n con las hemoglobinas C o S&#46; As&#237;&#44; cuando el individuo es doble heterocigoto para las hemoglobinas Korle-Bu y C&#44; presenta microcitosis y aumento de la viscosidad sangu&#237;nea&#44; probablemente debido a la presencia de la hemoglobina C<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#59; en cambio&#44; cuando se encuentra asociada a una hemoglobina S&#44; en lugar de agravarse el cuadro cl&#237;nico y cursar como una anemia de c&#233;lulas falciformes&#44; presentar&#237;a un rasgo drepanoc&#237;tico con escasa expresi&#243;n fenot&#237;pica y sin una cl&#237;nica significativa<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hemoglobina Korle-Bu es una variante muy frecuente en &#193;frica y&#44; dada la gran corriente migratoria que viene observ&#225;ndose en los &#250;ltimos a&#241;os en Espa&#241;a&#44; su correcta identificaci&#243;n y caracterizaci&#243;n nos va a permitir el diagn&#243;stico de dicha hemoglobinopat&#237;a&#44; sobre todo en la poblaci&#243;n procedente de pa&#237;ses africanos&#44; para instaurar as&#237; un tratamiento adecuado en los casos m&#225;s graves en los que pueda presentarse asociada a otro tipo de alteraci&#243;n de la mol&#233;cula de la hemoglobina &#40;talasemia o hemoglobinopat&#237;a&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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