Mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en pacientes con historia familiar de cáncer de mama
BRCA1 and BRCA2 mutations in patients with familial breast cancer
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La tasa ajustada de mortalidad en 1999 fue de 20,9 por 100.000 mujeres según los datos del Registro de Mortalidad de la Comunidad Valenciana (Servicio de Epidemiología. Dirección General de Salud Pública)<span class="elsevierStyleSup">1</span>. La incidencia estimada del CM en la Comunidad Valenciana es de 50,22 por 100.000 mujeres, lo que representa 1.349 nuevos casos al año. El cáncer de ovario (CO) tiene una incidencia menor (7,4/100.000 mujeres), lo que supone 203 nuevos casos al año<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El CM y CO familiares suponen un 5-10% de todos los CM y un 7% de los CO, lo que en la Comunidad Valenciana representa una prevalencia de 67-134 CM y 7 CO al año<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Se han identificado 2 genes causantes de alta predisposición al CM y/o CO, el <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>, con <span class="elsevierStyleItalic"> locus</span> en 17q21 (MIM# 113705), y el <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2,</span> con <span class="elsevierStyleItalic"> locus</span> en 3q12.3 (MIM# 600185). Estudios previos indican que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> son las causantes del 45% de los CM y CO familiares<span class="elsevierStyleSup">2</span> y que las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> son responsables del 25-35% de los CM hereditarios y pueden ser causantes de gran parte de los CM del varón<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque se han publicado las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> en pacientes con historia familiar de CM en España<span class="elsevierStyleSup">4</span> y en algunas comunidades como la de Castilla y León<span class="elsevierStyleSup">5</span>, no se dispone de información del espectro de mutaciones de otras comunidades. Así, en la Comunidad Valenciana sólo se cuenta con un estudio en el que se considera como criterio único de inclusión la presencia de CM diagnosticados antes de los 41 años<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Es de destacar que el espectro de mutaciones de las diferentes comunidades puede tener amplias diferencias debido a su distinta composición étnica.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio se recogen los resultados del análisis mutacional en los genes <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span> de 48 familias (55 pacientes) de la Comunidad Valenciana con historia familiar de CM y/o CO procedentes del Hospital La Fe de Valencia.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">Se estudiaron 48 familias (55 pacientes) con historia familiar de CM y/o de CO remitidas principalmente por el Servicio de Oncología Médica del Hospital La Fe. Se informó a todas las pacientes del objetivo del estudio, de sus repercusiones y de las limitaciones de los tests genéticos, y todas prestaron el consentimiento informado antes de la realización de la prueba.</p><p class="elsevierStylePara">Las pacientes con CM y/o CO se seleccionaron de acuerdo con los criterios previamente establecidos por la American Society of Clinical Oncology (http://www.nccn.org/physician_gls/f_guidelines.html). Las 48 familias y 55 pacientes estudiadas se clasificaron en 4 grupos (I a IV) según su historia familiar (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n01-13070435tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Se amplificaron todos los exones y regiones colindantes de los intrones de los genes <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> mediante múltiples reacciones en cadena de la polimerasa según las condiciones y oligonucleótidos descritos en el Breast Cancer Information Core (BIC: http://www.nhgri.nih.gov/Intramural_research/Lab_transfer/Bic/), seguidas de la formación de heterodúplex detectable en electroforesis en geles sensibles a los cambios conformacionales<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Éste es un método sencillo, rápido y fácil de estandarizar, que permite la detección de casi el 100% de las mutaciones. Los fragmentos de productos de la reacción en cadena de la polimerasa con patrones alterados se secuenciaron en el ABI PRISM 310 Genetic Analyzer (PE Biosystems) para identificar la alteración molecular causante.</p><p class="elsevierStylePara">Los nucleótidos se numeraron tomando como referencia las secuencias del GenBank U14680 para <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> y la U43746 para <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>. Las alteraciones genéticas detectadas se anotaron siguiendo la nomenclatura recomendada por Den Dunnen y Antonarakis<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Se han identificado 8 mutaciones patogénicas diferentes, 4 en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> y 4 en <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span>, y 4 variantes de efecto desconocido (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n01-13070435tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las 8 mutaciones patogénicas distintas se detectaron en 10 de las 48 familias (aproximadamente el 21%) (13 pacientes). Cuatro familias presentaron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> (40%) y 6 en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> (60%). De las 4 mutaciones patogénicas encontradas en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>, 2 eran del tipo cambio de la pauta de lectura <span class="elsevierStyleItalic">(frameshift),</span> otra era del tipo <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> (afecta a la unión intrón-exón) y la cuarta de tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (ocasiona un cambio de aminoácido). Todas estas mutaciones estaban descritas en el BIC. Las 4 mutaciones encontradas en <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span> eran del tipo cambio en la pauta de lectura. Dos de éstas tenían referencia en el BIC. De las 2 restantes, la 9206_9219del14 no figura en el BIC, aunque ya se había descrito en la población española<span class="elsevierStyleSup">4,6</span>, y la 5025delT es completamente nueva (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara">En el gen <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> se detectaron 4 variantes de efecto desconocido, 2 <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> y 2 en intrones (tabla 2). Tres de las variantes de efecto desconocido estaban descritas en el BIC y 2 en población española<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Sin embargo, la 8048C>T es completamente nueva.</p><p class="elsevierStylePara">La mayoría de las familias estudiadas (18 de las 48; 23 de las 55 pacientes) se clasificaron en el subtipo de historia familiar III (tabla 1). En este grupo se encontraron mutaciones en 6 de las 10 familias con mutaciones (60%) o en 8 de las 14 pacientes con mutaciones (57,1%). Cabe destacar la asociación de las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> con el CO (grupo IV), en el que se encontraron mutaciones en 2 de 4 familias (3 de 6 pacientes) frente a sólo una de 6 familias (uno de 7 pacientes) en el <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2.</span></p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de mutaciones patogénicas encontrado en el presente estudio de un 21% (10 familias de 48), aunque inferior al 26,3% detectado por Díez et al<span class="elsevierStyleSup">4</span> en 410 familias españolas de diferentes comunidades autónomas, no puede considerarse definitivo dado el reducido número de familias incluidas.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio se ha encontrado una mayor proporción de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> (6 de 10 familias [60%]) que en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> (4 de 10 familias [40%]). En la mayoría de los trabajos efectuados en población española son más frecuentes las mutaciones patogénicas en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> que en <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span><span class="elsevierStyleSup">4,9</span>; sin embargo, en estudios realizados en la Comunidad Valenciana<span class="elsevierStyleSup">6</span> y en la población de la Comunidad de Castilla y León<span class="elsevierStyleSup">5</span> también se encuentra una mayor proporción de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span>. Estos hallazgos pudieran deberse a diferencias entre las poblaciones de las comunidades autónomas y/o a las características propias de las familias seleccionadas.</p><p class="elsevierStylePara">La mutación <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> 3889_3890delAG del exón 11 de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> ocasiona un truncamiento en la proteína BRCA1 en el codón 1265. No tenemos constancia de que esta mutación se haya descrito en población española, aunque está referida en el BIC.</p><p class="elsevierStylePara">La mutación 9206_9219del14, aunque no está recogida en el BIC, se había descrito con anterioridad en la población española<span class="elsevierStyleSup">4</span> y, más concretamente, en la valenciana<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Esta mutación también produce un desplazamiento en la pauta de lectura que ocasiona truncamiento de la proteína BRCA2 en el codón 3012.</p><p class="elsevierStylePara">La mutación de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> 5025delT no se había descrito con anterioridad. Esta mutación se ha considerado perjudicial por implicar la detención de la traducción de la proteína BRCA2 en el codón 1616.</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de la mutación fundacional de origen judío asquenazí 187_188delAG ­antes 185delAG­ en nuestra serie, al igual que en otras de la población española<span class="elsevierStyleSup">4,9</span>, contrasta con su ausencia en la serie de Velasco et al<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Esto afianza la influencia que tiene la muestra poblacional incluida en el estudio.</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> 8048C>T de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> no está en el BIC ni se tiene constancia de que se haya descrito con anterioridad. Esta mutación implica la sustitución de un aminoácido hidrófilo, la treonina (T) 2670, por una isoleucina (I), que es hidrófoba. Al ser la T2670 un aminoácido altamente conservado entre las especies, cabe sospechar que esta mutación pudiera tener repercusión patogénica, aunque por el momento sólo puede catalogarse como una variante de efecto desconocido. Esta alteración molecular, que afecta a 3 secuencias consenso de estimuladores del <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>, podría causar la pérdida del exón 17 de <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span> en el ARN mensajero por un mecanismo similar al ya descrito para la mutación T2722R del exón 18 de <span class="elsevierStyleItalic"> BRCA2</span><span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio coincide con el anteriormente efectuado en Valencia<span class="elsevierStyleSup">6</span> en señalar la mayor incidencia de las mutaciones c.9206_9219del14 y c.9254_9258del5 de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>. Sin embargo, en el mencionado estudio no se detectó la mutación de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> c.187_188delAG de ascendencia judía asquenazí, que es también muy frecuente en nuestra serie. Creemos que las diferencias en el espectro mutacional observadas entre ambos estudios pueden deberse a los criterios de selección de los pacientes, ya que en el estudio mencionado<span class="elsevierStyleSup">6</span> se considera como único criterio de inclusión que se diagnosticara el CM con anterioridad a los 41 años.</p>" "pdfFichero" => "2v124n01a13070435pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223769" "palabras" => array:5 [ 0 => "Cáncer de mama familiar" 1 => "BRCA1" 2 => "BRCA2" 3 => "Mutaciones" 4 => "Polimorfismos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223770" "palabras" => array:5 [ 0 => "Familial breast cancer" 1 => "BRCA1" 2 => "BRCA2" 3 => "Mutations" 4 => "Polymorphisms" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El cáncer de mama y el de ovario familiares se ha encontrado asociado con las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. El espectro de las mutaciones depende de la población estudiada y de los criterios de selección de los pacientes. En el presente estudio se presentan las mutaciones detectadas en familias de la Comunidad Valenciana procedentes del Hospital Universitario La Fe de Valencia. Pacientes y método: Se han analizado las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en 48 familias (55 pacientes) con historia familiar de cáncer de mama y de ovario. Se efectuó la extracción del ADN, seguida de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), análisis de heterodúplex mediante electroforesis en geles sensibles al cambio conformacional y secuenciación. Resultados: Se han encontrado 8 mutaciones patogénicas diferentes (4 en BRCA1 y 4 en BRCA2) y 4 variantes de efecto desconocido. Se describe por vez primera en población española la mutación 3889_3890delAG de BRCA1. En el gen BRCA2 se han identificado 2 mutaciones no descritas en el Breast Cancer Information Core, la 5025delT, que es completamente nueva, y la 9206_9219del14, que ya se había descrito en la población española. También se describe por primera vez en este gen la variante missense de efecto desconocido 8048C>T (T2607I). Conclusiones: Las mutaciones detectadas y la presencia de nuevas mutaciones en el limitado número de pacientes indican la influencia de la población estudiada en el espectro mutacional." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: Familial breast (BC) and ovarian cancer (OC) has been associated with germ-line mutations in the cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. The mutational spectra vary depending on the study populations and the criteria applied for patient selection. The present study reports the mutations found in 48 families of the Valencian Community studied in the University Hospital La Fe of Valencia (Spain). Patients and method: We analysed the BRCA1 and BRCA2 genes of 48 families (55 patients) with a family history of BC an/or OC. The method consists of DNA extraction, followed by a polymerase chain reaction, mutational analysis by heteroduplex formation in conformation-sensitive-gel electrophoresis and sequencing of the heteroduplex detected. Results: We report eight different deleterious mutations, four in BRCA1 and four in BRCA2 and four unclassified variants (UV). We also identified the presence of the BRCA1 3889_3890delG mutation for the first time in the Spanish population. In BRCA2, we report two mutations not described in the brest cancer information care, the 5025delT which is completely new and the 9206_9219del14, which has already been described in Spanish population. We also describe for the first time the presence of UV 8038C>T in this gene. Conclusions: The mutational spectra and the presence of new mutations in the limited number of patients give support to the relevance of the study population in the mutational spectra." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n01-13070435tab01.gif" "imagenAlto" => 173 "imagenAncho" => 433 "imagenTamanyo" => 7652 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n01-13070435tab02.gif" "imagenAlto" => 199 "imagenAncho" => 644 "imagenTamanyo" => 15711 ] ] ] ] ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Grupo de Cáncer Hereditario. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13070435
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2023 Marzo | 1 | 0 | 1 |
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