Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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Esta alta prevalencia va ligada a la elevada tasa de tabaquismo de la población española, que se ha mantenido estable o ha descendido ligeramente en varones, pero ha aumentado de forma considerable en las mujeres3.Asimismo, son de gran trascendencia el coste económico y la importante utilización de recursos sanitarios que representa la EPOC. En España, se calcula que hay unas 280.000 personas diagnosticadas y tratadas por esta enfermedad1, y que el gasto anual promedio directo por enfermo diagnosticado oscila entre los 900 y 3.000 14,5. Si tenemos en cuenta la esperanza de vida de estos enfermos, el coste promedio a lo largo de la vida de cada enfermo diagnosticado y tratado sería de unos 27.000 16. Estos gastos se incrementarían mucho si añadiéramos todos los costes indirectos derivados de bajas laborales o invalidez6.Estos aspectos epidemiológicos y económicos, conocidos y divulgados recientemente, han situado a esta enfermedad en una situación de máximo interés para muchos profesionales de la medicina, especialmente los neumólogos y los médicos de atención primaria. Sin embargo, nos encontramos con que hay bastantes dificultades para una definición y clasificación precisas de la enfermedad, así como para distinguirla de otras afecciones respiratorias, sobre todo del asma o las bronquiectasias. Además, el diagnóstico suele ser demasiado tardío7, se desconoce en gran parte su etiopatogenia y apenas existían tratamientos específicos que mejorasen de forma clara la clínica y el pronóstico. Este relativo desconocimiento de muchos aspectos de una enfermedad tan prevalente ha sido un estímulo importante para los investigadores que están dedicando muchos esfuerzos para aumentar los conocimientos que poseemos y mejorar su tratamiento.Por razones de extensión, en la presente revisión se abordarán solamente los fármacos aparecidos recientemente para el tratamiento de la EPOC, junto con otros que están en fases avanzadas de investigación clínica y sobre los que hay resultados publicados. También se expondrán aspectos terapéuticos novedosos de fármacos antiguos que supongan un posible avance en el tratamiento.Es importante destacar que, a pesar de cierta corriente de opinión que intenta llamar la atención sobre factores causales de la EPOC diferentes del tabaco, el humo del tabaco es el único agente que en los países desarrollados puede catalogarse como factor etiológico de la EPOC. Otros factores, como, por ejemplo, las infecciones respiratorias de la infancia y la exposición profesional a humos y polvo, son factores de mayor riesgo de EPOC en fumadores, pero es absolutamente excepcional encontrar a pacientes con EPOC avanzada que no sean o hayan sido fumadores. Por este motivo, la principal medida terapéutica para la EPOC es la cesación tabáquica. El lector interesado puede encontrar excelentes revisiones al respecto8.Tradicionalmente, el tratamiento recomendado para los pacientes con EPOC se ha basado en los fármacos desarrollados inicialmente para tratar el asma bronquial. Esta situación anómala se debía a 2 causas; por un lado, la investigación en fisiopatología y farmacología de la EPOC era muy escasa y, por otro, se tenía la impresión errónea de que toda enfermedad bronquial obstructiva obedecía a los mismos mecanismos patogénicos. Afortunadamente, en los últimos tiempos se han desarrollado fármacos que tienen en cuenta los mecanismos patogénicos específicos de la EPOC.BroncodilatadoresLos objetivos del tratamiento de la EPOC son aliviar los síntomas, prevenir el número e intensidad de las agudizaciones, mejorar o conservar la función pulmonar y mejorar la tolerancia al esfuerzo y la calidad de vida de los enfermos9.La base del tratamiento farmacológico de la EPOC son los broncodilatadores. La elección de los fármacos debe hacerse teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad y la respuesta de cada paciente. La vía de elección es la inhalatoria, siempre que sea posible. Los broncodilatadores relajan la musculatura lisa bronquial y habitualmente mejoran los síntomas, a pesar de que en ocasiones no se produzcan cambios en los valores espirométricos o éstos sean pequeños. El problema que presentan los broncodilatadores tradicionales es su corta duración de acción, que obliga a administrarlos cada 6 u 8 h (el caso de los adrenérgicos ß2 como el salbutamol o la terbutalina y los anticolinérgicos como bromuro de ipratropio), y también su escasa eficacia y posibles efectos adversos (como las teofilinas, que además deben administarse por vía oral).Adrenérgicos ß2 de larga duraciónLos adrenérgicos ß2 de larga duración (salmeterol y formoterol) han supuesto un avance en el tratamiento de la EPOC al liberar a los pacientes de la necesidad de administrarse los broncodilatadores cada 6 h para conseguir un efecto sostenido sobre su función pulmonar y capacidad de ejercicio10. Ambos broncodilatadores deben administrase cada 12 h por vía inhalada y pueden producir un aumento del flujo espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) del orden del 10-15% en un tiempo que oscila entre 25 y 50 min. Estudios realizados con un número reducido de pacientes han mostrado que el inicio de acción del formoterol es algo más rápido que el del salmeterol y similar al del salbutamol, lo que ha llevado a plantear su posible utilización como medicación de rescate10. Ambos fármacos han demostrado asimismo mejorar el estado de salud percibido por el paciente, con cambios estadísticamente significativos y clínicamente relevantes en las puntuaciones de las escalas de calidad de vida. Es importante resaltar que el efecto sobre el estado de salud logrado con una inhalación de salmeterol (50 µg) cada 12 h fue superior al obtenido con 2 inhalaciones (100 µg) cada 12 h, posiblemente debido a la mayor incidencia de efectos adversos (en especial el temblor periférico) que se producen con dosis más elevadas11. La hiperinsuflación que se produce en los pacientes con EPOC durante el ejercicio y, en consecuencia, la restricción ventilatoria que se origina son en gran parte las causantes de la limitación que sufren en las actividades de la vida diaria. En pacientes con hiperinsuflación, pequeños incrementos de la función pulmonar en reposo o de la capacidad inspiratoria durante el ejercicio permiten aumentar el volumen corriente y mejorar la ventilación con menor sensación de disnea. Estos mecanismos contribuyen a mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC grave. Nuevos trabajos han demostrado que el salmeterol puede mejorar la capacidad inspiratoria, el ejercicio máximo, el consumo de oxígeno y la ventilación durante el ejercicio12. En suma, puede mejorar la actividad muscular respiratoria durante el ejercicio al disminuir la hiperinsuflación dinámica13.El formoterol consigue mejorar de forma significativa la función pulmonar a dosis de 4,5 µg/12 h, pero el efecto es aún mayor con dosis de 9 µg/12 h, y más aún a 18 µg/12 h, sin un aumento significativo de la incidencia de efectos adversos entre las dosis de 9 y 18 µg/12 h14. En cualquier caso, debido al escaso incremento del beneficio clínico entre las dosis de 9 y 18 µg/12 h, la más ampliamente recomendada es la de 9 µg/12 h. Esta dosis ha demostrado su eficacia a la hora de conseguir cambios relevantes en el estado de salud comparado con placebo y con 40 µg/6 h de ipratropio, cambios superiores a los encontrados con las dosis de 18 µg/12 h15.En muchos pacientes, el efecto broncodilatador de los adrenérgicos ß2 de larga duración se puede complementar con la adición de otro broncodilatador que tenga un mecanismo de acción diferente. En pacientes con EPOC moderada o grave se debe ensayar la asociación de broncodilatadores para lograr conseguir el máximo beneficio sin aumentar los efectos adversos. Diversos trabajos han demostrado que la administración conjunta de salmeterol con ipratropio16 o con teofilina17 consigue mejores resultados que la administración de salmeterol solo. Un trabajo único de 3 semanas de duración ha descrito resultados superiores en el pico de flujo matinal, en el área bajo la curva del FEV1 y en los síntomas respiratorios al sustituir salbutamol por un adrenérgico ß2 de larga duración (formoterol) en el tratamiento combinado con ipratropio18.Todos estos resultados, junto a los que se comentarán en el apartado de tratamiento combinado respecto del efecto en la prevención de agudizaciones, señalan que el tratamiento de base con broncodilatadores de corta duración ha quedado superado por la mayor eficacia y comodidad de administración de los broncodilatadores de larga duración. Los broncodilatadores de corta duración deberían quedar relegados a un uso a demanda o en las agudizaciones y dejar de ser considerados en el tratamiento de mantenimiento. En apoyo de esta propuesta, un ensayo clínico ha demostrado que el uso pautado de ß2 de corta duración dio lugar a un consumo doble de fármaco que el régimen a demanda, sin ningún beneficio fisiológico o clínico adicional, en pacientes con EPOC que recibían otros tratamientos19. Debemos considerar además que la posible eficacia clínica observada con los broncodilatadores de corta duración disminuye drásticamente, en términos de efectividad, en la vida real al ser prácticamente imposible el cumplimiento del tratamiento inhalado cada 6 h por un tiempo indefinido20. Los beneficios clínicos observados con los broncodilatadores de acción prolongada se resumen en la tabla 1. Para finalizar, cabe destacar que en la actualidad están en desarrollo moléculas de adrenérgicos ß2 de duración más larga que idealmente podrían utilizarse en una sola inhalación diaria.<img src="2v125n02-13076464tab01.gif"></img>Anticolinérgicos de larga duraciónLos anticolinérgicos se han considerado tradicionalmente el tratamiento broncodilatador de elección en la EPOC. Los avances en el estudio de los receptores muscarínicos de las vías aéreas han desembocado en la síntesis de sustancias con acción más específica y prolongada. El efecto broncoconstrictor de la acetilcolina se produce a través de los receptores M3; por este motivo, el fármaco ideal debería tener una gran afinidad por los receptores M3 y M1, para inhibir también la broncoconstricción refleja, pero escasa afinidad o rápida disociación de los receptores M2, ya que el bloqueo de estos últimos aumentaría la liberación de acetilcolina21. El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico de acción específica M3, que presenta una disociación muy rápida de los receptores M2. La semivida de la unión tiotropio-receptor M3 es de 35 h, lo que se traduce en una acción broncodilatadora prolongada que permite una única administración diaria22.En estudios controlados frente a placebo e ipratropio, el tiotropio ha demostrado su superioridad a la hora de mantener la broncodilatación durante 24 h; es lo que conocemos como el FEV1 valle, o el valor de FEV1 registrado justo antes de la siguiente dosis, es decir, entre 23 y 24 h después de la administración del fármaco23. El FEV1 valle se incrementa en 0,19 l (18% sobre el basal) tras 8 días de administración diaria de tiotropio, y la mayor parte de este incremento se observa ya al segundo día24. Este valor es muy importante ya que refleja la persistencia de la broncodilatación durante todo el día y la noche, sin las oscilaciones que se observan al administrar broncodilatadores de acción corta. También la capacidad vital forzada se incrementa en 0,67 l (27% sobre el valor basal) a la semana del tratamiento; este incremento es paralelo al observado en la capacidad inspiratoria, lo que indica una disminución de la hiperinsuflación y una mejoría en la mecánica respiratoria con importante alivio de la sensación de disnea25. También se ha demostrado que el tratamiento con tiotropio produce un incremento significativo de la capacidad de ejercicio al disminuir la hiperinsuflación dinámica causada por la obstrucción respiratoria en los pacientes con EPOC26. Por último, el tiotropio ha demostrado igualmente reducir de forma significativa el número de agudizaciones y hospitalizaciones respecto de placebo e ipratropio, y también, aunque de forma no significativa, frente a salmeterol27. Los datos sobre la eficacia clínica del tiotropio pueden verse en la tabla 1. Su perfil de seguridad es excelente y el efecto adverso más frecuente es la sequedad de boca, que aparece entre un 10 y un 16% de los pacientes, aunque suele ser leve y sólo en raras ocasiones obliga a retirar el fármaco21. Otro posible efecto anticolinérgico a tener en cuenta es el agravamiento de síntomas prostáticos, por lo que debe administrarse con precaución a pacientes con síndrome prostático sintomático.Por su eficacia clínica, facilidad de administración y excelente perfil de seguridad, el tiotropio constituye la primera línea de tratamiento sintomático de la EPOC en cualquier nivel de gravedad.AntiinflamatoriosAl igual que ocurrió años atrás con el asma bronquial, la reciente inclusión del concepto de inflamación en la definición de la EPOC ha despertado el interés por la utilización de fármacos que puedan contrarrestar los potenciales efectos nocivos de la inflamación desencadenada por el tabaco, que puede persistir incluso tras dejar el hábito. La teofilina es un fármaco con efecto broncodilatador que produce un aumento de la contractilidad del diafragma y mejora la capacidad de ejercicio de los pacientes con EPOC28. Estos efectos se logran en parte gracias a una acción antiinflamatoria sobre los neutrófilos, una de las principales células implicadas en la patogenia de la lesión pulmonar en la EPOC29. Sin embargo, la necesidad de monitorizar las concentraciones séricas de teofilinas y la elevada incidencia de efectos adversos e interacciones medicamentosas, junto a su modesta eficacia, hacen que no se considere un tratamiento de primera línea.Glucocorticoides inhaladosLa eficacia tan importante de los glucocorticoides inhalados (CI) en el asma ha inducido su utilización también en los pacientes con EPOC. Esta utilización se ha visto justificada por la demostración de la importancia de la inflamación en la etiopatogenia de la enfermedad y por el hecho de que hasta el momento no hay ningún antiinflamatorio específico para la EPOC aparte de la teofilina. No obstante, las características de la inflamación bronquial en la EPOC son diferentes de las encontradas en el asma, lo que puede explicar el menor efecto de los glucocorticoides en esta situación30. Una hipótesis intenta explicar el escaso efecto de los CI en la inflamación de la EPOC a causa de la elevada carga de oxidantes presentes en el humo del cigarrillo, que pueden inhibir la histona diacetilasa 2, que es la enzima mediadora del efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides. La ausencia de esta carga oxidante en el asma explicaría que la actividad antiinflamatoria de los CI estuviera intacta en esta enfermedad31.La utilización de glucocorticoides inhalados en la EPOC no ha demostrado influir en la progresión de la enfermedad en ninguno de los ensayos clínicos realizados con este objetivo en poblaciones de pacientes con EPOC con distinto grado de afectación del FEV1 y distinto hábito tabáquico32,33. Incluso un metaanálisis reciente no ha podido demostrar ningún efecto de los CI sobre la caída de la función pulmonar34. Otro metaanálisis existente ha descrito una diferencia significativa en la caída del FEV1 a favor de los pacientes que tomaban CI de tan sólo 7,7 ml/año35. La diferencia entre ambos trabajos es la inclusión en este último de otro metaanálisis anterior a partir de 3 estudios menores que incluían también a pacientes con asma36. Aunque los autores indican que excluyeron los datos de los pacientes asmáticos, no queda clara la exclusión de pacientes con reversibilidad bronquial en los estudios mencionados. Este aspecto es crucial al evaluar la eficacia del tratamiento con CI, ya que se conoce desde hace mucho tiempo que la mayor eficacia clínica del tratamiento con CI en la EPOC dependerá de la presencia o no de lo que se ha dado en llamar «rasgos asmáticos», tales como la hiperrespuesta bronquial, la positividad de la prueba broncodilatadora, los signos de atopia, la elevada concentración de eosinófilos en sangre o esputo, o las concentraciones séricas elevadas de inmunoglobuli na E37. Lo que no ofrece duda es el efecto de los CI para reducir el número y la gravedad de las agudizaciones38, especialmente en pacientes con una función pulmonar más alterada demostrada por un FEV1 inferior al 50% del teórico39. Por este motivo, junto a la demostración en el estudio ISOLDE de que el tratamiento con CI es capaz de frenar el deterioro del estado de salud en los pacientes32, las normativas de tratamiento de la EPOC recomiendan la utilización crónica de CI a dosis elevadas (800 µg/12 h de budesonida, 500 µg/12 h de fluticasona o equivalente) en pacientes con FEV1 inferior al 50% y agudizaciones frecuentes (más de 2 por año)40. Por el contrario, la utilización de CI en la EPOC no está justificada en pacientes con grados leves o con agudizaciones infrecuentes9,41.No se puede olvidar que la administración de CI a dosis altas de forma indefinida en pacientes con EPOC, en su mayoría de edad avanzada y con comorbilidad, no está exenta de riesgo de efectos adversos, tanto locales42 como sistémicos43.Tratamiento combinado: adrenérgico ß2 de larga duración y glucocorticoide inhaladoLa incorporación en un mismo inhalador de un broncodilatador adrenérgico ß2 de larga duración (salmeterol o formoterol) y un glucocorticoide (fluticasona o budesonida) ha supuesto un avance en el tratamiento del asma. Recientemente también se ha ensayado su eficacia en la EPOC. Los primeros resultados publicados demostraron que el tratamiento combinado con fluticasona/salmeterol era eficaz a la hora de lograr una broncodilatación importante en pacientes con EPOC, pero es importante señalar que la mitad de los pacientes estudiados tenían una reversibilidad importante de la obstrucción bronquial, demostrada por una prueba broncodilatadora positiva al inicio del estudio44. Cuando se analizaban por separado los resultados de los pacientes con reversibilidad positiva (similar al asma) y de aquellos con reversibilidad negativa («EPOC pura») se observaban importantes diferencias. Los pacientes reversibles lograban un efecto broncodilatador máximo de 319 ml de FEV1, mientras que los irreversibles se quedaban en 195 ml44. Estos resultados coinciden con la demostración del mayor efecto clínico de los CI en pacientes que presentan unas características similares al asma bronquial37. Para tener un punto de comparación, el efecto broncodilatador máximo (pico) de tiotropio se sitúa en los 222 ml en pacientes «poco reversibles»45. Estos resultados apuntan a que la combinación fluticasona/salmeterol es tanto o más eficaz que el tiotropio, en cuanto a potencia broncodilatadora máxima, en pacientes con EPOC reversible, es decir, aquéllos en que ésta se asemeja al asma; mientras que el tiotropio puede ser algo más eficaz que el tratamiento combinado en los casos de EPOC no reversible o «EPOC pura», y además ofrece la ventaja de ahorrar la utilización de CI a largo plazo (tabla 2). Los resultados del estudio TRISTAN confirman estos hallazgos, ya que demostraron un incremento del FEV1 valle de 133 ml de media sobre placebo en pacientes con EPOC con reversibilidad basal inferior al 10%46. Estos resultados son similares a los obtenidos con tiotropio, que consiguió un incremento promedio de 134 ml en el FEV1 valle45 (tabla 2).<img src="2v125n02-13076464tab02.gif"></img>El tratamiento con la combinación budesonida/formoterol ha ofrecido resultados similares. En un grupo de pacientes con EPOC moderada-grave (FEV1 inferior al 50% del teórico), que incluía una proporción no conocida de individuos con reversibilidad bronquial, el tratamiento combinado logró un incremento del FEV1 sobre placebo del 15%47, similar al 15,5% logrado por fluticasona/salmeterol en pacientes no reversibles y algo inferior al 20% obtenido con tiotropio y al 25% conseguido por fluticasona/salmeterol en la EPOC reversible (tabla 2). Otro estudio en pacientes con EPOC de gravedad similar utilizó un diseño distinto. Antes de la aleatorización, los pacientes recibieron tratamiento con formoterol y glucocorticoides orales para conseguir su máxima función pulmonar posible y luego se aleatorizaron en 4 grupos: budesonida, formoterol, budesonida/formoterol o placebo. Los pacientes con tratamiento combinado fueron los que abandonaron el estudio con menor frecuencia y mantuvieron más tiempo su función pulmonar máxima48. Es importante destacar que los pacientes tratados con budesonida/formoterol presentaron un tiempo medio hasta la primera agudización de 254 días, comparado con los 96 días del grupo placebo (p = 0,006); los pacientes tratados con alguno de los 2 fármacos por separado lograron resultados intermedios48. Al analizar los resultados obtenidos con budesonida/formoterol debemos tener en cuenta que en ninguno de los 2 estudios publicados se excluye específicamente a los pacientes con prueba broncodilatadora positiva ni se presentan por separado los resultados de los pacientes reversibles y no reversibles. En ambos estudios la reversibilidad media del FEV1 en situación basal fue del 6%, lo que indica que probablemente se incluyó a un número significativo de pacientes con prueba broncodilatadora positiva47,48. Debido a la deficiente definición de la EPOC49, es posible incluir a pacientes con fenotipos muy distintos en diferentes ensayos clínicos, lo que producirá una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento44. Este aspecto es fundamental si se pretende comparar los resultados obtenidos con diferentes fármacos.La prolongación del tiempo hasta la primera agudización, o lo que es lo mismo, la reducción de la frecuencia de las agudizaciones, es un aspecto clave en el tratamiento de la EPOC. A los resultados señalados en el estudio de Calverley et al48, se suman los conseguidos con fluticasona/salmeterol, combinación con la que se obtuvo una reducción del 25% en el número de agudizaciones durante un año de seguimiento46. Un resumen del efecto de los diversos tratamientos sobre la frecuencia de agudizaciones se presenta en la tabla 325,50. El lector interesado puede encontrar información muy completa sobre el tratamiento combinado en una revisión reciente51.<img src="2v125n02-13076464tab03.gif"></img>Un estudio que comparó el efecto a corto plazo sobre la función pulmonar de las combinaciones budesonida/formoterol y fluticasona/salmeterol demostró que ambas son equivalentes. Tan sólo se observaron diferencias significativas en el FEV1 a las 2 h a favor de budesonida/formoterol y a las 6 h a favor de fluticasona/salmeterol, problablemente derivadas de la diferente velocidad de acción broncodilatadora de formoterol y salmeterol52. En principio no existe ningún motivo para pensar que las combinaciones budesonida/salmeterol o fluticasona/formoterol no puedan ser igualmente eficaces, pero motivos comerciales hacen que no existan inhaladores que combinen estos productos y su administración sea más incómoda para el paciente.Las agudizaciones constituyen la primera causa de morbilidad y mortalidad de los pacientes con EPOC, y por tanto es lógico pensar que un tratamiento que reduce su frecuencia pueda influir también en la mortalidad global de la enfermedad53. Existen datos que apuntan a que el uso de fluticasona asociada o no a salmeterol puede reducir la mortalidad de los pacientes con EPOC54; sin embargo, estos datos no derivan de estudios experimentales diseñados para tal fin, sino de estudios observacionales que pueden estar sujetos a diversos sesgos55. Para obtener datos definitivos fiables sobre el impacto del tratamiento con CI o del tratamiento combinado sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC, debemos esperar los resultados del estudio TORCH, ensayo clínico diseñado específicamente para responder esta importante cuestión56.Inhibidores de las fosfodiesterasasLa inhibición de las fosfodiesterasas (PDE) produce un aumento de la concentración intracelular de adenosinmonofosfato cíclico, lo que origina una reducción de la liberación de los mediadores de inflamación interleucina 8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa y leucotrieno B4 por parte de las células implicadas en el proceso inflamatorio en la EPOC: linfocitos T CD8+, macrófagos alveolares, neutrófilos y células epiteliales bronquiales. Como consecuencia, disminuyen la quimiotaxis, la activación, la desgranulación y la adherencia de estas células proinflamatorias57.Existen diversas isoenzimas de la PDE, de las que la predominante en las células implicadas en la inflamación bronquial es la PDE4. La teofilina es un inhibidor débil y no selectivo de las PDE, que tiene efecto broncodilatador y antiinflamatorio en la EPOC29. La síntesis de nuevos inhibidores selectivos de la PDE4 con mayor potencia abre una nueva perspectiva para un tratamiento antiinflamatorio eficaz y específico dirigido a neutralizar la inflamación subyacente en la EPOC. Los inhibidores de la PDE4 de primera generación, como el rolipram y la aerofilina, mostraron una marcada actividad antiinflamatoria, pero a costa de una frecuencia de efectos adversos inaceptable57. A partir de ese momento, los esfuerzos se han dirigido a sintetizar inhibidores de la PDE4 de segunda generación con un mejor perfil de seguridad. Entre los diversos inhibidores de la PDE4 de segunda generación destaca el cilomilast, que ha demostrado ser eficaz en inhibir la liberación del factor de necrosis tumoral alfa en células del esputo y del epitelio bronquial, aunque no consiguió inhibir la liberación de IL-858. Asimismo ha demostrado ser eficaz en mejorar la función pulmonar en la EPOC en estudios de 6 seman 130 ml al final de las 6 semanas, comparado con un descenso de 30 ml en los que tomaron placebo (p = 0,001). La calidad de vida medida mediante el cuestionario de St. George mejoró de forma no significativa al final del período de tratamiento. Sin embargo, hasta un 13% de los pacientes abandonaron el fármaco por efectos adversos, lo que ocurrió en un 8% de los casos en el grupo placebo. La incidencia de náuseas fue del 11% con 15 mg de cilomilast, frente al 1% en el grupo placebo59.El roflumilast es un nuevo inhibidor selectivo de la PDE4 que ha demostrado in vitro una acción antiinflamatoria superior a la del cilomilast para prevenir la migración pulmonar de los neutrófilos y la liberación de factor de necrosis tumoral alfa y radicales oxidantes60. En resultados aún preliminares presentados en forma de resumen, una dosis de 500 µg una sola vez al día por vía oral durante 24 semanas ha demostrado un incremento de 97 ml del FEV1 con respecto al placebo (p < 0,0001), con una disminución significativa de la frecuencia de agudizaciones61,62. La incidencia de náu-seas con 500 µg de roflumilast fue del 4,9%, en comparación con un 0% del placebo; sin embargo, el 57,9% de los efectos adversos duraron menos de 4 semanas y se resolvieron durante el estudio, y la tasa de abandono por efectos adversos fue inferior al 3%63. Si se confirman estos resultados en grupos más amplios de pacientes con un seguimiento suficiente, el roflumilast puede ser una alternativa de tratamiento antiinflamatorio específico, con un fácil cumplimiento por parte del paciente gracias a la administración de una dosis única diaria por vía oral.Otros fármacos antiinflamatoriosLa evidencia de que existen múltiples mediadores de inflamación implicados en la patogenia de la EPOC ha impulsado la utilización experimental de una serie de fármacos con propiedades antiinflamatorias demostradas in vitro o en el contexto de otros procesos como el asma bronquial. Los inhibidores de los leucotrienos son otro ejemplo de fármacos desarrollados para el tratamiento del asma cuyo uso se ha ensayado en la EPOC. El montelukast ha demostrado tener un efecto protector sobre la hiperrespuesta bronquial en un grupo reducido de pacientes con EPOC, cuyo grado de reversibilidad64 no se comunicaba. Otro estudio con el inhibidor de los leucotrienos BAYx1005 mostró unos efectos modestos en la reducción de la inflamación bronquial, sin que se estudiaran sus posibles efectos sobre los síntomas o la función pulmonar65. Desde el punto de vista clínico son escasos los estudios publicados. Un estudio retrospectivo, con tan sólo 20 pacientes y una duración aproximada de 2 años observó una mejoría en los síntomas, sin cambios en la función pulmonar66. Otro trabajo, en este caso aleatorizado y doble ciego, para verificar el efecto agudo de la administración de zafirlukast solo o añadido a salmeterol, demostró que en pacientes tratados con salmeterol la administración de zafirlukast no producía ningún efecto adicional sobre la función pulmonar67. Con los resultados actuales no se puede recomendar la administración de inhibidores de los leucotrienos en pacientes con EPOC.Otra línea de investigación es la inhibición de la IL-8, una citocina implicada directamente en la patogenia de la EPOC. En un estudio aleatorizado y doble ciego, un anticuerpo monoclonal anti-IL-8 (ABX, IL-8, Abgenics Inc., EE.UU.), administrado por vía intravenosa a dosis mensuales durante 3 meses, ha producido una mejoría significativa en la disnea, pero sin cambios significativos en la función pulmonar, el estado de salud percibido o la tolerancia al esfuerzo68.Existen otros fármacos antiinflamatorios de posible aplicación en el tratamiento de la EPOC pero se encuentran en fases más precoces de desarrollo y por razones de espacio no serán comentados en esta revisión.Otros fármacosMucolíticos e inmunomoduladoresEn el tratamiento a largo plazo de la EPOC estable se ha preconizado también el uso de otros fármacos como los mucolíticos y los inmunomoduladores, con el objetivo prioritario de prevenir las agudizaciones. Estos medicamentos se han utilizado con gran frecuencia69-71, pero tradicionalmente se ha considerado que la evidencia científica que avala su uso era insuficiente.Dentro de los llamados mucolíticos, quizá el fármaco más utilizado sea la N-acetilcisteína (NAC). A pesar de sus efectos conocidos sobre el moco, recientemente se ha dado más importancia al valor terapéutico derivado de su acción antioxidante. En una revisión sistemática de 11 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de entre 12 y 24 semanas de duración, se ha podido observar un efecto significativo de la NAC a la hora de reducir el riesgo de agudización y mejorar los síntomas en pacientes con bronquitis crónica72. Sin embargo, muchos de estos estudios eran de corta duración, con un reducido número de pacientes y la selección de participantes era muy diversa. De hecho, en algunos de ellos no se aportan datos de función pulmonar, con lo que no sabemos si se trataba de pacientes con EPOC. No obstante, estos resultados indican la elevada probabilidad de un efecto beneficioso de la NAC en los pacientes con EPOC a largo plazo. Para comprobarlo, se ha desarrollado el estudio Broncus, de 3 años de duración, para verificar la eficacia de la NAC a la hora de enlentecer la caída del FEV1, disminuir la frecuencia de agudizaciones y mejorar la calidad de vida en pacientes con EPOC moderada-grave73. Sus resultados aportarán, sin duda, información muy valiosa para recomendar o no de forma generalizada la utilización de la NAC como tratamiento a largo plazo en la EPOC.La mejor evidencia de que se dispone en la actualidad procede de revisiones sistemáticas del efecto de los mucolíticos sobre las agudizaciones. En una de ellas se incluyeron 23 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con una duración mínima de 8 semanas. Los pacientes que tomaron mucolíticos experimentaron una reducción significativa del 29% en el número de agudizaciones. Además, el número de pacientes sin agudizaciones durante el estudio fue más del doble en los grupos que tomaron mucolíticos74. Debido a que su administración debe ser a largo plazo, probablemente sean más recomendables en pacientes que sufren agudizaciones frecuentes o graves. Como ejemplo, en un estudio reciente en 274 pacientes con EPOC leve tratados durante un año con ambroxol o placebo, no se observaron diferencias en la frecuencia de agudizaciones entre ambos grupos. Sin embargo, un análisis en el subgrupo de pacientes de mayor gravedad mostró que entre los tratados con ambroxol el número de individuos sin agudización era superior respecto de los tratados con placebo (el 63 frente al 38%; p = 0,038)75.En el terreno de los inmunomoduladores, se han comercializado desde hace años preparados de extractos liofilizados bacterianos para administración oral con el fin de mejorar los síntomas y prevenir las agudizaciones. En una revisión sistemática reciente se han analizado los resultados de 13 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo76. Los autores de la revisión reconocen que la mayoría de los ensayos son de baja calidad metodológica y no demuestran de forma concluyente un efecto en la prevención de agudizaciones. El único efecto significativo que se ha hallado es una reducción de la intensidad de los síntomas y una reducción media de 3 días en la duración de las agudizaciones, aunque la baja calidad de los estudios hace que estos resultados deban interpretarse con cautela76.Mejores resultados en la prevención de agudizaciones se han obtenido con otras sustancias como la hialuronidasa77 y la timestimulina78, aunque ambos fármacos son de administración parenteral, lo que ha dificultado su desarrollo y comercialización. Más interesante es la utilización de AM3 (inmunoferón), un inmunomodulador capaz de restablecer en parte la capacidad citotóxica de las células citolíticas e incrementar la capacidad fagocítica de los macrófagos y neutrófilos circulantes, que se encuentran ambas afectadas en la EPOC79. En un reciente ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, 253 pacientes con EPOC (FEV1 medio del 49%) recibieron AM3 o placebo durante 6 meses. Al final del estudio, comparados con el grupo placebo, los tratados con AM3 mostraron una mejoría significativa de su estado de salud, evaluado mediante el cuestionario de St. George's. El efecto del tratamiento fue superior en los pacientes que recibieron también CI durante el estudio80. La posología actual de AM3 en forma de 2 comprimidos 3 veces al día hace difícil su cumplimiento a largo plazo.En general, la carencia o el escaso número de ensayos clínicos de calidad con un número suficiente de pacientes hace difícil poder establecer una recomendación general sobre el tratamiento con mucolíticos o inmunomoduladores, aunque existen indicios que apoyan la reducción de agudizaciones con mucolíticos, especialmente en pacientes más graves o con agudizaciones frecuentes. Los resultados de estudios como Broncus y nuevos datos que puedan surgir con otros fármacos pueden confirmar su utilidad e indicar qué subtipos de pacientes se beneficiarán más con su uso.¿Es posible regenerar el pulmón del paciente con EPOC?Hasta aquí se han repasado fármacos existentes o en desarrollo destinados al tratamiento sintomático o antiinflamatorio, cuyo objetivo es mejorar en lo posible la calidad de vida del paciente. Una perspectiva mucho más audaz sería intentar revertir la lesión pulmonar causada por el tabaco y convertir a la EPOC en una enfermedad «curable». El trabajo de Masaro y Masaro81 ha abierto estas expectativas al demostrar en un modelo animal que la administración sistémica de ácido all-transretinoico (ATRA) era capaz de revertir las alteraciones anatómicas y fisiológicas del enfisema inducido por elastasa. La investigacion de este tratamiento en humanos está en curso y existen numerosos interrogantes respecto a las dosis óptimas, el período de tratamiento y la seguridad del fármaco administrado a largo plazo. En la actualidad existe un estudio piloto en 20 pacientes tratados solamente durante 3 meses que no encontró efectos sobre la función pulmonar o la extensión del enfisema medida mediante tomografía computarizada82. Debemos esperar más estudios que permitan conocer si el ATRA será una opción de futuro en el tratamiento de la EPOC.Esquema de tratamiento de la EPOC. Una visión personalMantener hoy día el tratamiento con broncodilatadores de corta duración como primera opción en pacientes sintomáticos, aunque sean leves, es de difícil justificación. Los broncodilatadores de larga duración, tanto el formoterol15 como el salmeterol83, y el tiotropio84, han demostrado su mayor eficacia para reducir las agudizaciones y mejorar la función pulmonar, y la calidad de vida en comparación con el ipratropio, que era el fármaco de referencia. La mayor eficacia clínica obtenida con los fármacos de larga duración se ha cuestionado argumentando que se debía a que los pacientes no recibían en los ensayos la dosis de ipratropio de la madrugada. Es posible, aunque no está probado, que la administración de la dosis de ipratropio de madrugada redujera o eliminara las diferencias entre ambos tratamientos; sin embargo, no podemos pretender (ni desear) que en la vida real los pacientes se despierten cada día a las 4 o 5 de la mañana para administrarse su dosis correspondiente de inhalador. De hecho, en las condiciones casi ideales de cumplimiento de un ensayo clínico es donde se han demostrado las diferencias entre ambas modalidades de tratamiento. Es razonable pensar que en la vida real la efectividad de los broncodilatadores de larga duración será aún mayor frente a los de corta duración, debido a que el cumplimiento de la medicación inhalada administrada 4 veces al día a largo plazo es prácticamente imposible de conseguir20. El único argumento válido para mantener el uso de broncodilatadores de corta duración como primer escalón en el tratamiento, a pesar de su menor eficacia y efectividad, es el de su menor coste. Sin embargo, estudios de coste-efectividad han demostrado que el mayor coste de los fármacos de larga duración queda compensado por su superior eficacia, sobre todo por la reducción del número de agudizaciones y hospitalizaciones85-87.De acuerdo con Tashkin y Cooper10, el uso de broncodilatadores de corta duración debería quedar reservado al tratamiento sintomático de pacientes muy leves, con síntomas intermitentes e infrecuentes, y los broncodilatadores de larga duración deberían ser de primera elección cuando se precisa tratamiento de mantenimiento. En este punto, el tratamiento con tiotropio es de primera elección por su eficacia clínica, seguridad y facilidad de administración en una sola dosis diaria. La alternativa sería la administración de salmeterol o formoterol 2 veces al día. En un segundo escalón, debido a que tanto la combinación de salmeterol o de formoterol con de ipratropio tiene efectos aditivos sobre la función pulmonar18, parece razonable que la combinación tiotropio con cualquiera de ellos pueda proporcionar beneficios aditivos de forma similar a como se observa con la combinación de broncodilatadores de corta duración. No existen estudios a largo plazo de la eficacia y seguridad de la combinación de tiotropio con un adrenérgico ß2 de larga duración, pero estudios a corto plazo han mostrado un efecto aditivo sobre la función pulmonar al asociar tiotropio con salmeterol88 o formoterol89. Ambos, salmeterol y formoterol, presentan un mayor efecto pico sobre el FEV1 que el tiotropio (muchos de los pacientes tenían una prueba broncodilatadora positiva), pero este último presenta una mayor duración del efecto broncodilatador88,89. En la actualidad, si se indica el tratamiento con tiotropio y un adrenérgico ß2 de larga duración, este último debería prescribirse en 2 dosis diarias. Este inconveniente puede solventarse en el futuro por el desarrollo de moléculas de adrenérgicos ß2 de más larga duración que permitan la administración también en una sola dosis diaria, lo que optimizaría el efecto broncodilatador sostenido y facilitaría enormemente el cumplimiento.La teofilina es el siguiente fármaco broncodilatador a añadir en el tratamiento escalonado de la EPOC. Su adición a un tratamiento con salmeterol ha demostrado tener un efecto aditivo17. No existen estudios que evalúen el efecto de añadir teofilina a la combinación de tiotropio más salmeterol o formoterol, pero es de esperar también un cierto efecto aditivo, fruto del distinto mecanismo de acción. Sin embargo, es importante resaltar que se desconoce la efectividad a largo plazo de esta combinación y, lo que puede ser aún más importante, su seguridad. Por este motivo, debe reservarse a pacientes más graves, que permanezcan con síntomas limitantes a pesar del tratamiento con broncodilatadores inhalados de larga duración, y es preciso un seguimiento cuidadoso del paciente.El siguiente paso depende del fenotipo del paciente. Normalmente, los pacientes que no experimentan una mejoría suficiente con la asociación de 2 broncodilatadores de acción prolongada serán enfermos graves, generalmente con un FEV1 inferior al 40% del teórico. En estos casos, si los pacientes sufren más de 2 episodios de agudización al año, estará justificada la adición de CI. Es importante señalar que los pacientes que sean candidatos a recibir CI deberán recibir siempre tratamiento broncodilatador asociado, pero no al revés. Es posible tratar a un número importante de pacientes con uno o varios broncodilatadores sin necesidad de añadir CI. Por este motivo, cuando se considera necesaria la introducción de CI, se debe hacer en forma de tratamiento combinado con un broncodilatador de larga duración; las combinaciones disponibles en un solo dispositivo de inhalación, budesonida/formoterol o fluticasona/salmeterol, son ideales para facilitar el cumplimiento. Otra opción sería añadir budesonida o fluticasona a un tratamiento de base con tiotropio; no obstante, no existe evidencia del efecto clínico de esta asociación y el efecto aditivo del CI con el adrenérgico ß2 de larga duración aún no se ha demostrado con tiotropio. En los pacientes más graves se puede ensayar el uso de tiotropio más la combinación de CI y un adrenérgico ß2 de larga duración.En cambio, en los pacientes que, a pesar de la gravedad de su función pulmonar (FEV1 inferior al 50% del teórico), no presentan agudizaciones frecuentes y tienen una prueba broncodilatadora negativa, puede ser suficiente el tratamiento con tiotropio más salmeterol o formoterol. En caso de precisar una intensificación del tratamiento, se puede ensayar la adición de teofilina como alternativa al CI. El último escalón del tratamiento será la combinación de todos los grupos terapéuticos. Estos casos exigen un seguimiento cuidadoso del paciente por la posibilidad de interacciones medicamentosas y efectos adversos que pueden afectar de forma importante su calidad de vida90.El grupo de pacientes con EPOC moderada-grave y agudizaciones frecuentes son los que se podrían beneficiar de un tratamiento con un mucolítico por vía oral74.Pueden existir casos especiales, por ejemplo, pacientes con EPOC leve o moderada (FEV1 superior al 50%) pero que presentan agudizaciones frecuentes o características que recuerdan al asma, como historia de asma en la juventud o la infancia, atopia, auscultación de sibilancias y/o prueba broncodilatadora positiva. En estos casos se puede indicar el tratamiento con CI de forma temprana37, combinados con un broncodilatador de larga duración. Un resumen de estas recomendaciones en forma de esquema se presenta en la figura 1.<img src="2v125n02-13076464tab04.gif"></img>Fig. 1. Por «signos de asma» se entiende historia de asma en la juventud o en la infancia, signos o síntomas de atopia, auscultación de sibilancias y/o prueba broncodilatadora positiva.FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada.ConclusionesLa tendencia futura en el tratamiento de la EPOC será, sin duda, utilizar fármacos de una sola administración diaria para asegurar el máximo cumplimiento. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los pacientes son de edad avanzada, polimedicados y el tratamiento es de duración indefinida. Los broncodilatadores de larga duración, solos o en diversas combinaciones, serán la base del tratamiento y los CI son útiles en un grupo de pacientes con características bien definidas. Sin embargo, si estudios futuros demuestran que el tratamiento antiinflamatorio con CI o con otros fármacos en investigación consigue cambiar el pronóstico de la enfermedad, deberemos introducirlos en fases tempranas del tratamiento. En la actualidad estamos en una fase apasionante en el tratamiento de la EPOC: la aparición de nuevos fármacos de distintos grupos terapéuticos con una mayor eficacia obliga a conocer más a fondo la patogenia de la enfermedad y a clasificar adecuadamente a los pacientes según su gravedad, la frecuencia de sus agudizaciones, su reversibilidad, comorbilidad y medicación concomitante, para escoger el mejor tratamiento posible. Ya no existe un tratamiento de la EPOC, sino que, igual que ocurre con otras enfermedades crónicas como la hipertensión o la diabetes, las diversas opciones terapéuticas deben individualizarse en función de las características de cada paciente. Se deben ensayar también estrategias destinadas a reducir la distancia, a veces considerable, que existe entre la evidencia recogida en las normativas y el tratamiento que reciben los pacientes con EPOC en la práctica asistencial habitual91.La aparición en un futuro cercano de nuevas opciones multiplicarán el número de preguntas sobre las posibilidades de tratamiento y nos obligarán a estudiar con mayor detalle a los pacientes con EPOC, unos pacientes que han vivido un período gris en el pasado, en el que parecía que importaba muy poco su gravedad o sus características clínicas, ya que poco era lo que se podía hacer por ellos. Hoy esta perspectiva ha cambiado radicalmente y ahora, más que nunca, los médicos que atendemos a estos pacientes debemos estar al día y tenemos la responsabilidad de ofrecerles, de forma individualizada, el mejor tratamiento posible.AgradecimientosA la Dra. Olga Rajas, del Servicio de Neumología del Hospital Universitario de La Princesa, de Madrid, por su colaboración en la elaboración y revisión crítica del esquema de tratamiento de la EPOC." "pdfFichero" => "2v125n02a13076464pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223535" "palabras" => array:5 [ 0 => "EPOC" 1 => "Tratamiento" 2 => "Tiotropio" 3 => "Glucocorticoides inhalados" 4 => "Broncodilatadores" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223536" "palabras" => array:5 [ 0 => "COPD" 1 => "Treatment" 2 => "Tiotrope" 3 => "Inhaled steroids" 4 => "Bronchodilators" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ha sufrido un avance muy importante en los últimos 5 años. 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New treatments for chronic obstructive pulmonary disease

Marc Miravitllesa

a Servicio de Neumología. Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Red Respira RTIC 03/11 ISCIII. Hospital Clínic. Barcelona. España.

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que se ha mantenido estable o ha descendido ligeramente en varones&#44; pero ha aumentado de forma considerable en las mujeres<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; son de gran trascendencia el coste econ&#243;mico y la importante utilizaci&#243;n de recursos sanitarios que representa la EPOC&#46; En Espa&#241;a&#44; se calcula que hay unas 280&#46;000 personas diagnosticadas y tratadas por esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; y que el gasto anual promedio directo por enfermo diagnosticado oscila entre los 900 y 3&#46;000 1<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Si tenemos en cuenta la esperanza de vida de estos enfermos&#44; el coste promedio a lo largo de la vida de cada enfermo diagnosticado y tratado ser&#237;a de unos 27&#46;000 1<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Estos gastos se incrementar&#237;an mucho si a&#241;adi&#233;ramos todos los costes indirectos derivados de bajas laborales o invalidez<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos aspectos epidemiol&#243;gicos y econ&#243;micos&#44; conocidos y divulgados recientemente&#44; han situado a esta enfermedad en una situaci&#243;n de m&#225;ximo inter&#233;s para muchos profesionales de la medicina&#44; especialmente los neum&#243;logos y los m&#233;dicos de atenci&#243;n primaria&#46; Sin embargo&#44; nos encontramos con que hay bastantes dificultades para una definici&#243;n y clasificaci&#243;n precisas de la enfermedad&#44; as&#237; como para distinguirla de otras afecciones respiratorias&#44; sobre todo del asma o las bronquiectasias&#46; Adem&#225;s&#44; el diagn&#243;stico suele ser demasiado tard&#237;o<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; se desconoce en gran parte su etiopatogenia y apenas exist&#237;an tratamientos espec&#237;ficos que mejorasen de forma clara la cl&#237;nica y el pron&#243;stico&#46; Este relativo desconocimiento de muchos aspectos de una enfermedad tan prevalente ha sido un est&#237;mulo importante para los investigadores que est&#225;n dedicando muchos esfuerzos para aumentar los conocimientos que poseemos y mejorar su tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por razones de extensi&#243;n&#44; en la presente revisi&#243;n se abordar&#225;n solamente los f&#225;rmacos aparecidos recientemente para el tratamiento de la EPOC&#44; junto con otros que est&#225;n en fases avanzadas de investigaci&#243;n cl&#237;nica y sobre los que hay resultados publicados&#46; Tambi&#233;n se expondr&#225;n aspectos terap&#233;uticos novedosos de f&#225;rmacos antiguos que supongan un posible avance en el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es importante destacar que&#44; a pesar de cierta corriente de opini&#243;n que intenta llamar la atenci&#243;n sobre factores causales de la EPOC diferentes del tabaco&#44; el humo del tabaco es el &#250;nico agente que en los pa&#237;ses desarrollados puede catalogarse como factor etiol&#243;gico de la EPOC&#46; Otros factores&#44; como&#44; por ejemplo&#44; las infecciones respiratorias de la infancia y la exposici&#243;n profesional a humos y polvo&#44; son factores de mayor riesgo de EPOC en fumadores&#44; pero es absolutamente excepcional encontrar a pacientes con EPOC avanzada que no sean o hayan sido fumadores&#46; Por este motivo&#44; la principal medida terap&#233;utica para la EPOC es la cesaci&#243;n tab&#225;quica&#46; El lector interesado puede encontrar excelentes revisiones al respecto<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente&#44; el tratamiento recomendado para los pacientes con EPOC se ha basado en los f&#225;rmacos desarrollados inicialmente para tratar el asma bronquial&#46; Esta situaci&#243;n an&#243;mala se deb&#237;a a 2 causas&#59; por un lado&#44; la investigaci&#243;n en fisiopatolog&#237;a y farmacolog&#237;a de la EPOC era muy escasa y&#44; por otro&#44; se ten&#237;a la impresi&#243;n err&#243;nea de que toda enfermedad bronquial obstructiva obedec&#237;a a los mismos mecanismos patog&#233;nicos&#46; Afortunadamente&#44; en los &#250;ltimos tiempos se han desarrollado f&#225;rmacos que tienen en cuenta los mecanismos patog&#233;nicos espec&#237;ficos de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Broncodilatadores</span></p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos del tratamiento de la EPOC son aliviar los s&#237;ntomas&#44; prevenir el n&#250;mero e intensidad de las agudizaciones&#44; mejorar o conservar la funci&#243;n pulmonar y mejorar la tolerancia al esfuerzo y la calidad de vida de los enfermos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La base del tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC son los broncodilatadores&#46; La elecci&#243;n de los f&#225;rmacos debe hacerse teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad y la respuesta de cada paciente&#46; La v&#237;a de elecci&#243;n es la inhalatoria&#44; siempre que sea posible&#46; Los broncodilatadores relajan la musculatura lisa bronquial y habitualmente mejoran los s&#237;ntomas&#44; a pesar de que en ocasiones no se produzcan cambios en los valores espirom&#233;tricos o &#233;stos sean peque&#241;os&#46; El problema que presentan los broncodilatadores tradicionales es su corta duraci&#243;n de acci&#243;n&#44; que obliga a administrarlos cada 6 u 8 h &#40;el caso de los adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> como el salbutamol o la terbutalina y los anticolin&#233;rgicos como bromuro de ipratropio&#41;&#44; y tambi&#233;n su escasa eficacia y posibles efectos adversos &#40;como las teofilinas&#44; que adem&#225;s deben administarse por v&#237;a oral&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Adren&#233;rgicos</span> &#223;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Los adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n &#40;salmeterol y formoterol&#41; han supuesto un avance en el tratamiento de la EPOC al liberar a los pacientes de la necesidad de administrarse los broncodilatadores cada 6 h para conseguir un efecto sostenido sobre su funci&#243;n pulmonar y capacidad de ejercicio<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Ambos broncodilatadores deben administrase cada 12 h por v&#237;a inhalada y pueden producir un aumento del flujo espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; del orden del 10-15&#37; en un tiempo que oscila entre 25 y 50 min&#46; Estudios realizados con un n&#250;mero reducido de pacientes han mostrado que el inicio de acci&#243;n del formoterol es algo m&#225;s r&#225;pido que el del salmeterol y similar al del salbutamol&#44; lo que ha llevado a plantear su posible utilizaci&#243;n como medicaci&#243;n de rescate<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Ambos f&#225;rmacos han demostrado asimismo mejorar el estado de salud percibido por el paciente&#44; con cambios estad&#237;sticamente significativos y cl&#237;nicamente relevantes en las puntuaciones de las escalas de calidad de vida&#46; Es importante resaltar que el efecto sobre el estado de salud logrado con una inhalaci&#243;n de salmeterol &#40;50 &#181;g&#41; cada 12 h fue superior al obtenido con 2 inhalaciones &#40;100 &#181;g&#41; cada 12 h&#44; posiblemente debido a la mayor incidencia de efectos adversos &#40;en especial el temblor perif&#233;rico&#41; que se producen con dosis m&#225;s elevadas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La hiperinsuflaci&#243;n que se produce en los pacientes con EPOC durante el ejercicio y&#44; en consecuencia&#44; la restricci&#243;n ventilatoria que se origina son en gran parte las causantes de la limitaci&#243;n que sufren en las actividades de la vida diaria&#46; En pacientes con hiperinsuflaci&#243;n&#44; peque&#241;os incrementos de la funci&#243;n pulmonar en reposo o de la capacidad inspiratoria durante el ejercicio permiten aumentar el volumen corriente y mejorar la ventilaci&#243;n con menor sensaci&#243;n de disnea&#46; Estos mecanismos contribuyen a mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC grave&#46; Nuevos trabajos han demostrado que el salmeterol puede mejorar la capacidad inspiratoria&#44; el ejercicio m&#225;ximo&#44; el consumo de ox&#237;geno y la ventilaci&#243;n durante el ejercicio<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En suma&#44; puede mejorar la actividad muscular respiratoria durante el ejercicio al disminuir la hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El formoterol consigue mejorar de forma significativa la funci&#243;n pulmonar a dosis de 4&#44;5 &#181;g&#47;12 h&#44; pero el efecto es a&#250;n mayor con dosis de 9 &#181;g&#47;12 h&#44; y m&#225;s a&#250;n a 18 &#181;g&#47;12 h&#44; sin un aumento significativo de la incidencia de efectos adversos entre las dosis de 9 y 18 &#181;g&#47;12 h<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En cualquier caso&#44; debido al escaso incremento del beneficio cl&#237;nico entre las dosis de 9 y 18 &#181;g&#47;12 h&#44; la m&#225;s ampliamente recomendada es la de 9 &#181;g&#47;12 h&#46; Esta dosis ha demostrado su eficacia a la hora de conseguir cambios relevantes en el estado de salud comparado con placebo y con 40 &#181;g&#47;6 h de ipratropio&#44; cambios superiores a los encontrados con las dosis de 18 &#181;g&#47;12 h<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En muchos pacientes&#44; el efecto broncodilatador de los adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n se puede complementar con la adici&#243;n de otro broncodilatador que tenga un mecanismo de acci&#243;n diferente&#46; En pacientes con EPOC moderada o grave se debe ensayar la asociaci&#243;n de broncodilatadores para lograr conseguir el m&#225;ximo beneficio sin aumentar los efectos adversos&#46; Diversos trabajos han demostrado que la administraci&#243;n conjunta de salmeterol con ipratropio<span class="elsevierStyleSup">16</span> o con teofilina<span class="elsevierStyleSup">17</span> consigue mejores resultados que la administraci&#243;n de salmeterol solo&#46; Un trabajo &#250;nico de 3 semanas de duraci&#243;n ha descrito resultados superiores en el pico de flujo matinal&#44; en el &#225;rea bajo la curva del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y en los s&#237;ntomas respiratorios al sustituir salbutamol por un adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n &#40;formoterol&#41; en el tratamiento combinado con ipratropio<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos estos resultados&#44; junto a los que se comentar&#225;n en el apartado de tratamiento combinado respecto del efecto en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#44; se&#241;alan que el tratamiento de base con broncodilatadores de corta duraci&#243;n ha quedado superado por la mayor eficacia y comodidad de administraci&#243;n de los broncodilatadores de larga duraci&#243;n&#46; Los broncodilatadores de corta duraci&#243;n deber&#237;an quedar relegados a un uso a demanda o en las agudizaciones y dejar de ser considerados en el tratamiento de mantenimiento&#46; En apoyo de esta propuesta&#44; un ensayo cl&#237;nico ha demostrado que el uso pautado de &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de corta duraci&#243;n dio lugar a un consumo doble de f&#225;rmaco que el r&#233;gimen a demanda&#44; sin ning&#250;n beneficio fisiol&#243;gico o cl&#237;nico adicional&#44; en pacientes con EPOC que recib&#237;an otros tratamientos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Debemos considerar adem&#225;s que la posible eficacia cl&#237;nica observada con los broncodilatadores de corta duraci&#243;n disminuye dr&#225;sticamente&#44; en t&#233;rminos de efectividad&#44; en la vida real al ser pr&#225;cticamente imposible el cumplimiento del tratamiento inhalado cada 6 h por un tiempo indefinido<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Los beneficios cl&#237;nicos observados con los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada se resumen en la tabla 1&#46; Para finalizar&#44; cabe destacar que en la actualidad est&#225;n en desarrollo mol&#233;culas de adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de duraci&#243;n m&#225;s larga que idealmente podr&#237;an utilizarse en una sola inhalaci&#243;n diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n02-13076464tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticolin&#233;rgicos de larga duraci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Los anticolin&#233;rgicos se han considerado tradicionalmente el tratamiento broncodilatador de elecci&#243;n en la EPOC&#46; Los avances en el estudio de los receptores muscar&#237;nicos de las v&#237;as a&#233;reas han desembocado en la s&#237;ntesis de sustancias con acci&#243;n m&#225;s espec&#237;fica y prolongada&#46; El efecto broncoconstrictor de la acetilcolina se produce a trav&#233;s de los receptores M3&#59; por este motivo&#44; el f&#225;rmaco ideal deber&#237;a tener una gran afinidad por los receptores M3 y M1&#44; para inhibir tambi&#233;n la broncoconstricci&#243;n refleja&#44; pero escasa afinidad o r&#225;pida disociaci&#243;n de los receptores M2&#44; ya que el bloqueo de estos &#250;ltimos aumentar&#237;a la liberaci&#243;n de acetilcolina<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; El bromuro de tiotropio es un anticolin&#233;rgico de acci&#243;n espec&#237;fica M3&#44; que presenta una disociaci&#243;n muy r&#225;pida de los receptores M2&#46; La semivida de la uni&#243;n tiotropio-receptor M3 es de 35 h&#44; lo que se traduce en una acci&#243;n broncodilatadora prolongada que permite una &#250;nica administraci&#243;n diaria<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios controlados frente a placebo e ipratropio&#44; el tiotropio ha demostrado su superioridad a la hora de mantener la broncodilataci&#243;n durante 24 h&#59; es lo que conocemos como el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle&#44; o el valor de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> registrado justo antes de la siguiente dosis&#44; es decir&#44; entre 23 y 24 h despu&#233;s de la administraci&#243;n del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle se incrementa en 0&#44;19 l &#40;18&#37; sobre el basal&#41; tras 8 d&#237;as de administraci&#243;n diaria de tiotropio&#44; y la mayor parte de este incremento se observa ya al segundo d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Este valor es muy importante ya que refleja la persistencia de la broncodilataci&#243;n durante todo el d&#237;a y la noche&#44; sin las oscilaciones que se observan al administrar broncodilatadores de acci&#243;n corta&#46; Tambi&#233;n la capacidad vital forzada se incrementa en 0&#44;67 l &#40;27&#37; sobre el valor basal&#41; a la semana del tratamiento&#59; este incremento es paralelo al observado en la capacidad inspiratoria&#44; lo que indica una disminuci&#243;n de la hiperinsuflaci&#243;n y una mejor&#237;a en la mec&#225;nica respiratoria con importante alivio de la sensaci&#243;n de disnea<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que el tratamiento con tiotropio produce un incremento significativo de la capacidad de ejercicio al disminuir la hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica causada por la obstrucci&#243;n respiratoria en los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el tiotropio ha demostrado igualmente reducir de forma significativa el n&#250;mero de agudizaciones y hospitalizaciones respecto de placebo e ipratropio&#44; y tambi&#233;n&#44; aunque de forma no significativa&#44; frente a salmeterol<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Los datos sobre la eficacia cl&#237;nica del tiotropio pueden verse en la tabla 1&#46; Su perfil de seguridad es excelente y el efecto adverso m&#225;s frecuente es la sequedad de boca&#44; que aparece entre un 10 y un 16&#37; de los pacientes&#44; aunque suele ser leve y s&#243;lo en raras ocasiones obliga a retirar el f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Otro posible efecto anticolin&#233;rgico a tener en cuenta es el agravamiento de s&#237;ntomas prost&#225;ticos&#44; por lo que debe administrarse con precauci&#243;n a pacientes con s&#237;ndrome prost&#225;tico sintom&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por su eficacia cl&#237;nica&#44; facilidad de administraci&#243;n y excelente perfil de seguridad&#44; el tiotropio constituye la primera l&#237;nea de tratamiento sintom&#225;tico de la EPOC en cualquier nivel de gravedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antiinflamatorios</span></p><p class="elsevierStylePara">Al igual que ocurri&#243; a&#241;os atr&#225;s con el asma bronquial&#44; la reciente inclusi&#243;n del concepto de inflamaci&#243;n en la definici&#243;n de la EPOC ha despertado el inter&#233;s por la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos que puedan contrarrestar los potenciales efectos nocivos de la inflamaci&#243;n desencadenada por el tabaco&#44; que puede persistir incluso tras dejar el h&#225;bito&#46; La teofilina es un f&#225;rmaco con efecto broncodilatador que produce un aumento de la contractilidad del diafragma y mejora la capacidad de ejercicio de los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Estos efectos se logran en parte gracias a una acci&#243;n antiinflamatoria sobre los neutr&#243;filos&#44; una de las principales c&#233;lulas implicadas en la patogenia de la lesi&#243;n pulmonar en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Sin embargo&#44; la necesidad de monitorizar las concentraciones s&#233;ricas de teofilinas y la elevada incidencia de efectos adversos e interacciones medicamentosas&#44; junto a su modesta eficacia&#44; hacen que no se considere un tratamiento de primera l&#237;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Glucocorticoides inhalados</span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia tan importante de los glucocorticoides inhalados &#40;CI&#41; en el asma ha inducido su utilizaci&#243;n tambi&#233;n en los pacientes con EPOC&#46; Esta utilizaci&#243;n se ha visto justificada por la demostraci&#243;n de la importancia de la inflamaci&#243;n en la etiopatogenia de la enfermedad y por el hecho de que hasta el momento no hay ning&#250;n antiinflamatorio espec&#237;fico para la EPOC aparte de la teofilina&#46; No obstante&#44; las caracter&#237;sticas de la inflamaci&#243;n bronquial en la EPOC son diferentes de las encontradas en el asma&#44; lo que puede explicar el menor efecto de los glucocorticoides en esta situaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Una hip&#243;tesis intenta explicar el escaso efecto de los CI en la inflamaci&#243;n de la EPOC a causa de la elevada carga de oxidantes presentes en el humo del cigarrillo&#44; que pueden inhibir la histona diacetilasa 2&#44; que es la enzima mediadora del efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides&#46; La ausencia de esta carga oxidante en el asma explicar&#237;a que la actividad antiinflamatoria de los CI estuviera intacta en esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de glucocorticoides inhalados en la EPOC no ha demostrado influir en la progresi&#243;n de la enfermedad en ninguno de los ensayos cl&#237;nicos realizados con este objetivo en poblaciones de pacientes con EPOC con distinto grado de afectaci&#243;n del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y distinto h&#225;bito tab&#225;quico<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Incluso un metaan&#225;lisis reciente no ha podido demostrar ning&#250;n efecto de los CI sobre la ca&#237;da de la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Otro metaan&#225;lisis existente ha descrito una diferencia significativa en la ca&#237;da del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a favor de los pacientes que tomaban CI de tan s&#243;lo 7&#44;7 ml&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; La diferencia entre ambos trabajos es la inclusi&#243;n en este &#250;ltimo de otro metaan&#225;lisis anterior a partir de 3 estudios menores que inclu&#237;an tambi&#233;n a pacientes con asma<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Aunque los autores indican que excluyeron los datos de los pacientes asm&#225;ticos&#44; no queda clara la exclusi&#243;n de pacientes con reversibilidad bronquial en los estudios mencionados&#46; Este aspecto es crucial al evaluar la eficacia del tratamiento con CI&#44; ya que se conoce desde hace mucho tiempo que la mayor eficacia cl&#237;nica del tratamiento con CI en la EPOC depender&#225; de la presencia o no de lo que se ha dado en llamar &#171;rasgos asm&#225;ticos&#187;&#44; tales como la hiperrespuesta bronquial&#44; la positividad de la prueba broncodilatadora&#44; los signos de atopia&#44; la elevada concentraci&#243;n de eosin&#243;filos en sangre o esputo&#44; o las concentraciones s&#233;ricas elevadas de inmunoglobuli na E<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Lo que no ofrece duda es el efecto de los CI para reducir el n&#250;mero y la gravedad de las agudizaciones<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; especialmente en pacientes con una funci&#243;n pulmonar m&#225;s alterada demostrada por un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50&#37; del te&#243;rico<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Por este motivo&#44; junto a la demostraci&#243;n en el estudio ISOLDE de que el tratamiento con CI es capaz de frenar el deterioro del estado de salud en los pacientes<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; las normativas de tratamiento de la EPOC recomiendan la utilizaci&#243;n cr&#243;nica de CI a dosis elevadas &#40;800 &#181;g&#47;12 h de budesonida&#44; 500 &#181;g&#47;12 h de fluticasona o equivalente&#41; en pacientes con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50&#37; y agudizaciones frecuentes &#40;m&#225;s de 2 por a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Por el contrario&#44; la utilizaci&#243;n de CI en la EPOC no est&#225; justificada en pacientes con grados leves o con agudizaciones infrecuentes<span class="elsevierStyleSup">9&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se puede olvidar que la administraci&#243;n de CI a dosis altas de forma indefinida en pacientes con EPOC&#44; en su mayor&#237;a de edad avanzada y con comorbilidad&#44; no est&#225; exenta de riesgo de efectos adversos&#44; tanto locales<span class="elsevierStyleSup">42</span> como sist&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento combinado&#58; adren&#233;rgico</span> &#223;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n y glucocorticoide inhalado</span></p><p class="elsevierStylePara">La incorporaci&#243;n en un mismo inhalador de un broncodilatador adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n &#40;salmeterol o formoterol&#41; y un glucocorticoide &#40;fluticasona o budesonida&#41; ha supuesto un avance en el tratamiento del asma&#46; Recientemente tambi&#233;n se ha ensayado su eficacia en la EPOC&#46; Los primeros resultados publicados demostraron que el tratamiento combinado con fluticasona&#47;salmeterol era eficaz a la hora de lograr una broncodilataci&#243;n importante en pacientes con EPOC&#44; pero es importante se&#241;alar que la mitad de los pacientes estudiados ten&#237;an una reversibilidad importante de la obstrucci&#243;n bronquial&#44; demostrada por una prueba broncodilatadora positiva al inicio del estudio<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Cuando se analizaban por separado los resultados de los pacientes con reversibilidad positiva &#40;similar al asma&#41; y de aquellos con reversibilidad negativa &#40;&#171;EPOC pura&#187;&#41; se observaban importantes diferencias&#46; Los pacientes reversibles lograban un efecto broncodilatador m&#225;ximo de 319 ml de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; mientras que los irreversibles se quedaban en 195 ml<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Estos resultados coinciden con la demostraci&#243;n del mayor efecto cl&#237;nico de los CI en pacientes que presentan unas caracter&#237;sticas similares al asma bronquial<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Para tener un punto de comparaci&#243;n&#44; el efecto broncodilatador m&#225;ximo &#40;pico&#41; de tiotropio se sit&#250;a en los 222 ml en pacientes &#171;poco reversibles&#187;<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Estos resultados apuntan a que la combinaci&#243;n fluticasona&#47;salmeterol es tanto o m&#225;s eficaz que el tiotropio&#44; en cuanto a potencia broncodilatadora m&#225;xima&#44; en pacientes con EPOC reversible&#44; es decir&#44; aqu&#233;llos en que &#233;sta se asemeja al asma&#59; mientras que el tiotropio puede ser algo m&#225;s eficaz que el tratamiento combinado en los casos de EPOC no reversible o &#171;EPOC pura&#187;&#44; y adem&#225;s ofrece la ventaja de ahorrar la utilizaci&#243;n de CI a largo plazo &#40;tabla 2&#41;&#46; Los resultados del estudio TRISTAN confirman estos hallazgos&#44; ya que demostraron un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle de 133 ml de media sobre placebo en pacientes con EPOC con reversibilidad basal inferior al 10&#37;<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Estos resultados son similares a los obtenidos con tiotropio&#44; que consigui&#243; un incremento promedio de 134 ml en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle<span class="elsevierStyleSup">45</span> &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n02-13076464tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con la combinaci&#243;n budesonida&#47;formoterol ha ofrecido resultados similares&#46; En un grupo de pacientes con EPOC moderada-grave &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50&#37; del te&#243;rico&#41;&#44; que inclu&#237;a una proporci&#243;n no conocida de individuos con reversibilidad bronquial&#44; el tratamiento combinado logr&#243; un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> sobre placebo del 15&#37;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; similar al 15&#44;5&#37; logrado por fluticasona&#47;salmeterol en pacientes no reversibles y algo inferior al 20&#37; obtenido con tiotropio y al 25&#37; conseguido por fluticasona&#47;salmeterol en la EPOC reversible &#40;tabla 2&#41;&#46; Otro estudio en pacientes con EPOC de gravedad similar utiliz&#243; un dise&#241;o distinto&#46; Antes de la aleatorizaci&#243;n&#44; los pacientes recibieron tratamiento con formoterol y glucocorticoides orales para conseguir su m&#225;xima funci&#243;n pulmonar posible y luego se aleatorizaron en 4 grupos&#58; budesonida&#44; formoterol&#44; budesonida&#47;formoterol o placebo&#46; Los pacientes con tratamiento combinado fueron los que abandonaron el estudio con menor frecuencia y mantuvieron m&#225;s tiempo su funci&#243;n pulmonar m&#225;xima<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Es importante destacar que los pacientes tratados con budesonida&#47;formoterol presentaron un tiempo medio hasta la primera agudizaci&#243;n de 254 d&#237;as&#44; comparado con los 96 d&#237;as del grupo placebo &#40;p &#61; 0&#44;006&#41;&#59; los pacientes tratados con alguno de los 2 f&#225;rmacos por separado lograron resultados intermedios<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Al analizar los resultados obtenidos con budesonida&#47;formoterol debemos tener en cuenta que en ninguno de los 2 estudios publicados se excluye espec&#237;ficamente a los pacientes con prueba broncodilatadora positiva ni se presentan por separado los resultados de los pacientes reversibles y no reversibles&#46; En ambos estudios la reversibilidad media del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en situaci&#243;n basal fue del 6&#37;&#44; lo que indica que probablemente se incluy&#243; a un n&#250;mero significativo de pacientes con prueba broncodilatadora positiva<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#46; Debido a la deficiente definici&#243;n de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; es posible incluir a pacientes con fenotipos muy distintos en diferentes ensayos cl&#237;nicos&#44; lo que producir&#225; una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Este aspecto es fundamental si se pretende comparar los resultados obtenidos con diferentes f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prolongaci&#243;n del tiempo hasta la primera agudizaci&#243;n&#44; o lo que es lo mismo&#44; la reducci&#243;n de la frecuencia de las agudizaciones&#44; es un aspecto clave en el tratamiento de la EPOC&#46; A los resultados se&#241;alados en el estudio de Calverley et al<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#44; se suman los conseguidos con fluticasona&#47;salmeterol&#44; combinaci&#243;n con la que se obtuvo una reducci&#243;n del 25&#37; en el n&#250;mero de agudizaciones durante un a&#241;o de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Un resumen del efecto de los diversos tratamientos sobre la frecuencia de agudizaciones se presenta en la tabla 3<span class="elsevierStyleSup">25&#44;50</span>&#46; El lector interesado puede encontrar informaci&#243;n muy completa sobre el tratamiento combinado en una revisi&#243;n reciente<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n02-13076464tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio que compar&#243; el efecto a corto plazo sobre la funci&#243;n pulmonar de las combinaciones budesonida&#47;formoterol y fluticasona&#47;salmeterol demostr&#243; que ambas son equivalentes&#46; Tan s&#243;lo se observaron diferencias significativas en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a las 2 h a favor de budesonida&#47;formoterol y a las 6 h a favor de fluticasona&#47;salmeterol&#44; problablemente derivadas de la diferente velocidad de acci&#243;n broncodilatadora de formoterol y salmeterol<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; En principio no existe ning&#250;n motivo para pensar que las combinaciones budesonida&#47;salmeterol o fluticasona&#47;formoterol no puedan ser igualmente eficaces&#44; pero motivos comerciales hacen que no existan inhaladores que combinen estos productos y su administraci&#243;n sea m&#225;s inc&#243;moda para el paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las agudizaciones constituyen la primera causa de morbilidad y mortalidad de los pacientes con EPOC&#44; y por tanto es l&#243;gico pensar que un tratamiento que reduce su frecuencia pueda influir tambi&#233;n en la mortalidad global de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Existen datos que apuntan a que el uso de fluticasona asociada o no a salmeterol puede reducir la mortalidad de los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#59; sin embargo&#44; estos datos no derivan de estudios experimentales dise&#241;ados para tal fin&#44; sino de estudios observacionales que pueden estar sujetos a diversos sesgos<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Para obtener datos definitivos fiables sobre el impacto del tratamiento con CI o del tratamiento combinado sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC&#44; debemos esperar los resultados del estudio TORCH&#44; ensayo cl&#237;nico dise&#241;ado espec&#237;ficamente para responder esta importante cuesti&#243;n<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de las fosfodiesterasas</span></p><p class="elsevierStylePara">La inhibici&#243;n de las fosfodiesterasas &#40;PDE&#41; produce un aumento de la concentraci&#243;n intracelular de adenosinmonofosfato c&#237;clico&#44; lo que origina una reducci&#243;n de la liberaci&#243;n de los mediadores de inflamaci&#243;n interleucina 8 &#40;IL-8&#41;&#44; factor de necrosis tumoral alfa y leucotrieno B<span class="elsevierStyleInf">4</span> por parte de las c&#233;lulas implicadas en el proceso inflamatorio en la EPOC&#58; linfocitos T CD8&#43;&#44; macr&#243;fagos alveolares&#44; neutr&#243;filos y c&#233;lulas epiteliales bronquiales&#46; Como consecuencia&#44; disminuyen la quimiotaxis&#44; la activaci&#243;n&#44; la desgranulaci&#243;n y la adherencia de estas c&#233;lulas proinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen diversas isoenzimas de la PDE&#44; de las que la predominante en las c&#233;lulas implicadas en la inflamaci&#243;n bronquial es la PDE<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; La teofilina es un inhibidor d&#233;bil y no selectivo de las PDE&#44; que tiene efecto broncodilatador y antiinflamatorio en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; La s&#237;ntesis de nuevos inhibidores selectivos de la PDE<span class="elsevierStyleInf">4</span> con mayor potencia abre una nueva perspectiva para un tratamiento antiinflamatorio eficaz y espec&#237;fico dirigido a neutralizar la inflamaci&#243;n subyacente en la EPOC&#46; Los inhibidores de la PDE<span class="elsevierStyleInf">4</span> de primera generaci&#243;n&#44; como el rolipram y la aerofilina&#44; mostraron una marcada actividad antiinflamatoria&#44; pero a costa de una frecuencia de efectos adversos inaceptable<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; A partir de ese momento&#44; los esfuerzos se han dirigido a sintetizar inhibidores de la PDE<span class="elsevierStyleInf">4</span> de segunda generaci&#243;n con un mejor perfil de seguridad&#46; Entre los diversos inhibidores de la PDE<span class="elsevierStyleInf">4</span> de segunda generaci&#243;n destaca el cilomilast&#44; que ha demostrado ser eficaz en inhibir la liberaci&#243;n del factor de necrosis tumoral alfa en c&#233;lulas del esputo y del epitelio bronquial&#44; aunque no consigui&#243; inhibir la liberaci&#243;n de IL-8<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Asimismo ha demostrado ser eficaz en mejorar la funci&#243;n pulmonar en la EPOC en estudios de 6 seman 130 ml al final de las 6 semanas&#44; comparado con un descenso de 30 ml en los que tomaron placebo &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; La calidad de vida medida mediante el cuestionario de St&#46; George mejor&#243; de forma no significativa al final del per&#237;odo de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; hasta un 13&#37; de los pacientes abandonaron el f&#225;rmaco por efectos adversos&#44; lo que ocurri&#243; en un 8&#37; de los casos en el grupo placebo&#46; La incidencia de n&#225;useas fue del 11&#37; con 15 mg de cilomilast&#44; frente al 1&#37; en el grupo placebo<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El roflumilast es un nuevo inhibidor selectivo de la PDE<span class="elsevierStyleInf">4</span> que ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> una acci&#243;n antiinflamatoria superior a la del cilomilast para prevenir la migraci&#243;n pulmonar de los neutr&#243;filos y la liberaci&#243;n de factor de necrosis tumoral alfa y radicales oxidantes<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; En resultados a&#250;n preliminares presentados en forma de resumen&#44; una dosis de 500 &#181;g una sola vez al d&#237;a por v&#237;a oral durante 24 semanas ha demostrado un incremento de 97 ml del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con respecto al placebo &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; con una disminuci&#243;n significativa de la frecuencia de agudizaciones<span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span>&#46; La incidencia de n&#225;u-seas con 500 &#181;g de roflumilast fue del 4&#44;9&#37;&#44; en comparaci&#243;n con un 0&#37; del placebo&#59; sin embargo&#44; el 57&#44;9&#37; de los efectos adversos duraron menos de 4 semanas y se resolvieron durante el estudio&#44; y la tasa de abandono por efectos adversos fue inferior al 3&#37;<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Si se confirman estos resultados en grupos m&#225;s amplios de pacientes con un seguimiento suficiente&#44; el roflumilast puede ser una alternativa de tratamiento antiinflamatorio espec&#237;fico&#44; con un f&#225;cil cumplimiento por parte del paciente gracias a la administraci&#243;n de una dosis &#250;nica diaria por v&#237;a oral&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Otros f&#225;rmacos antiinflamatorios</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia de que existen m&#250;ltiples mediadores de inflamaci&#243;n implicados en la patogenia de la EPOC ha impulsado la utilizaci&#243;n experimental de una serie de f&#225;rmacos con propiedades antiinflamatorias demostradas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o en el contexto de otros procesos como el asma bronquial&#46; Los inhibidores de los leucotrienos son otro ejemplo de f&#225;rmacos desarrollados para el tratamiento del asma cuyo uso se ha ensayado en la EPOC&#46; El montelukast ha demostrado tener un efecto protector sobre la hiperrespuesta bronquial en un grupo reducido de pacientes con EPOC&#44; cuyo grado de reversibilidad<span class="elsevierStyleSup">64</span> no se comunicaba&#46; Otro estudio con el inhibidor de los leucotrienos BAYx1005 mostr&#243; unos efectos modestos en la reducci&#243;n de la inflamaci&#243;n bronquial&#44; sin que se estudiaran sus posibles efectos sobre los s&#237;ntomas o la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico son escasos los estudios publicados&#46; Un estudio retrospectivo&#44; con tan s&#243;lo 20 pacientes y una duraci&#243;n aproximada de 2 a&#241;os observ&#243; una mejor&#237;a en los s&#237;ntomas&#44; sin cambios en la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Otro trabajo&#44; en este caso aleatorizado y doble ciego&#44; para verificar el efecto agudo de la administraci&#243;n de zafirlukast solo o a&#241;adido a salmeterol&#44; demostr&#243; que en pacientes tratados con salmeterol la administraci&#243;n de zafirlukast no produc&#237;a ning&#250;n efecto adicional sobre la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Con los resultados actuales no se puede recomendar la administraci&#243;n de inhibidores de los leucotrienos en pacientes con EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra l&#237;nea de investigaci&#243;n es la inhibici&#243;n de la IL-8&#44; una citocina implicada directamente en la patogenia de la EPOC&#46; En un estudio aleatorizado y doble ciego&#44; un anticuerpo monoclonal anti-IL-8 &#40;ABX&#44; IL-8&#44; Abgenics Inc&#46;&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#44; administrado por v&#237;a intravenosa a dosis mensuales durante 3 meses&#44; ha producido una mejor&#237;a significativa en la disnea&#44; pero sin cambios significativos en la funci&#243;n pulmonar&#44; el estado de salud percibido o la tolerancia al esfuerzo<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen otros f&#225;rmacos antiinflamatorios de posible aplicaci&#243;n en el tratamiento de la EPOC pero se encuentran en fases m&#225;s precoces de desarrollo y por razones de espacio no ser&#225;n comentados en esta revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros f&#225;rmacos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mucol&#237;ticos e inmunomoduladores</span></p><p class="elsevierStylePara">En el tratamiento a largo plazo de la EPOC estable se ha preconizado tambi&#233;n el uso de otros f&#225;rmacos como los mucol&#237;ticos y los inmunomoduladores&#44; con el objetivo prioritario de prevenir las agudizaciones&#46; Estos medicamentos se han utilizado con gran frecuencia<span class="elsevierStyleSup">69-71</span>&#44; pero tradicionalmente se ha considerado que la evidencia cient&#237;fica que avala su uso era insuficiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de los llamados mucol&#237;ticos&#44; quiz&#225; el f&#225;rmaco m&#225;s utilizado sea la N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41;&#46; A pesar de sus efectos conocidos sobre el moco&#44; recientemente se ha dado m&#225;s importancia al valor terap&#233;utico derivado de su acci&#243;n antioxidante&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de 11 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; doble ciego y controlados con placebo&#44; de entre 12 y 24 semanas de duraci&#243;n&#44; se ha podido observar un efecto significativo de la NAC a la hora de reducir el riesgo de agudizaci&#243;n y mejorar los s&#237;ntomas en pacientes con bronquitis cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Sin embargo&#44; muchos de estos estudios eran de corta duraci&#243;n&#44; con un reducido n&#250;mero de pacientes y la selecci&#243;n de participantes era muy diversa&#46; De hecho&#44; en algunos de ellos no se aportan datos de funci&#243;n pulmonar&#44; con lo que no sabemos si se trataba de pacientes con EPOC&#46; No obstante&#44; estos resultados indican la elevada probabilidad de un efecto beneficioso de la NAC en los pacientes con EPOC a largo plazo&#46; Para comprobarlo&#44; se ha desarrollado el estudio Broncus&#44; de 3 a&#241;os de duraci&#243;n&#44; para verificar la eficacia de la NAC a la hora de enlentecer la ca&#237;da del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; disminuir la frecuencia de agudizaciones y mejorar la calidad de vida en pacientes con EPOC moderada-grave<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Sus resultados aportar&#225;n&#44; sin duda&#44; informaci&#243;n muy valiosa para recomendar o no de forma generalizada la utilizaci&#243;n de la NAC como tratamiento a largo plazo en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mejor evidencia de que se dispone en la actualidad procede de revisiones sistem&#225;ticas del efecto de los mucol&#237;ticos sobre las agudizaciones&#46; En una de ellas se incluyeron 23 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y controlados con placebo con una duraci&#243;n m&#237;nima de 8 semanas&#46; Los pacientes que tomaron mucol&#237;ticos experimentaron una reducci&#243;n significativa del 29&#37; en el n&#250;mero de agudizaciones&#46; Adem&#225;s&#44; el n&#250;mero de pacientes sin agudizaciones durante el estudio fue m&#225;s del doble en los grupos que tomaron mucol&#237;ticos<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Debido a que su administraci&#243;n debe ser a largo plazo&#44; probablemente sean m&#225;s recomendables en pacientes que sufren agudizaciones frecuentes o graves&#46; Como ejemplo&#44; en un estudio reciente en 274 pacientes con EPOC leve tratados durante un a&#241;o con ambroxol o placebo&#44; no se observaron diferencias en la frecuencia de agudizaciones entre ambos grupos&#46; Sin embargo&#44; un an&#225;lisis en el subgrupo de pacientes de mayor gravedad mostr&#243; que entre los tratados con ambroxol el n&#250;mero de individuos sin agudizaci&#243;n era superior respecto de los tratados con placebo &#40;el 63 frente al 38&#37;&#59; p &#61; 0&#44;038&#41;<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el terreno de los inmunomoduladores&#44; se han comercializado desde hace a&#241;os preparados de extractos liofilizados bacterianos para administraci&#243;n oral con el fin de mejorar los s&#237;ntomas y prevenir las agudizaciones&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica reciente se han analizado los resultados de 13 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y controlados con placebo<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Los autores de la revisi&#243;n reconocen que la mayor&#237;a de los ensayos son de baja calidad metodol&#243;gica y no demuestran de forma concluyente un efecto en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#46; El &#250;nico efecto significativo que se ha hallado es una reducci&#243;n de la intensidad de los s&#237;ntomas y una reducci&#243;n media de 3 d&#237;as en la duraci&#243;n de las agudizaciones&#44; aunque la baja calidad de los estudios hace que estos resultados deban interpretarse con cautela<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mejores resultados en la prevenci&#243;n de agudizaciones se han obtenido con otras sustancias como la hialuronidasa<span class="elsevierStyleSup">77</span> y la timestimulina<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#44; aunque ambos f&#225;rmacos son de administraci&#243;n parenteral&#44; lo que ha dificultado su desarrollo y comercializaci&#243;n&#46; M&#225;s interesante es la utilizaci&#243;n de AM3 &#40;inmunofer&#243;n&#41;&#44; un inmunomodulador capaz de restablecer en parte la capacidad citot&#243;xica de las c&#233;lulas citol&#237;ticas e incrementar la capacidad fagoc&#237;tica de los macr&#243;fagos y neutr&#243;filos circulantes&#44; que se encuentran ambas afectadas en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; En un reciente ensayo cl&#237;nico aleatorizado y doble ciego&#44; 253 pacientes con EPOC &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 49&#37;&#41; recibieron AM3 o placebo durante 6 meses&#46; Al final del estudio&#44; comparados con el grupo placebo&#44; los tratados con AM3 mostraron una mejor&#237;a significativa de su estado de salud&#44; evaluado mediante el cuestionario de St&#46; George&#39;s&#46; El efecto del tratamiento fue superior en los pacientes que recibieron tambi&#233;n CI durante el estudio<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; La posolog&#237;a actual de AM3 en forma de 2 comprimidos 3 veces al d&#237;a hace dif&#237;cil su cumplimiento a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; la carencia o el escaso n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos de calidad con un n&#250;mero suficiente de pacientes hace dif&#237;cil poder establecer una recomendaci&#243;n general sobre el tratamiento con mucol&#237;ticos o inmunomoduladores&#44; aunque existen indicios que apoyan la reducci&#243;n de agudizaciones con mucol&#237;ticos&#44; especialmente en pacientes m&#225;s graves o con agudizaciones frecuentes&#46; Los resultados de estudios como Broncus y nuevos datos que puedan surgir con otros f&#225;rmacos pueden confirmar su utilidad e indicar qu&#233; subtipos de pacientes se beneficiar&#225;n m&#225;s con su uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Es posible regenerar el pulm&#243;n del paciente con EPOC&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta aqu&#237; se han repasado f&#225;rmacos existentes o en desarrollo destinados al tratamiento sintom&#225;tico o antiinflamatorio&#44; cuyo objetivo es mejorar en lo posible la calidad de vida del paciente&#46; Una perspectiva mucho m&#225;s audaz ser&#237;a intentar revertir la lesi&#243;n pulmonar causada por el tabaco y convertir a la EPOC en una enfermedad &#171;curable&#187;&#46; El trabajo de Masaro y Masaro<span class="elsevierStyleSup">81</span> ha abierto estas expectativas al demostrar en un modelo animal que la administraci&#243;n sist&#233;mica de &#225;cido all-transretinoico &#40;ATRA&#41; era capaz de revertir las alteraciones anat&#243;micas y fisiol&#243;gicas del enfisema inducido por elastasa&#46; La investigacion de este tratamiento en humanos est&#225; en curso y existen numerosos interrogantes respecto a las dosis &#243;ptimas&#44; el per&#237;odo de tratamiento y la seguridad del f&#225;rmaco administrado a largo plazo&#46; En la actualidad existe un estudio piloto en 20 pacientes tratados solamente durante 3 meses que no encontr&#243; efectos sobre la funci&#243;n pulmonar o la extensi&#243;n del enfisema medida mediante tomograf&#237;a computarizada<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; Debemos esperar m&#225;s estudios que permitan conocer si el ATRA ser&#225; una opci&#243;n de futuro en el tratamiento de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Esquema de tratamiento de la EPOC&#46; Una visi&#243;n personal</span></p><p class="elsevierStylePara">Mantener hoy d&#237;a el tratamiento con broncodilatadores de corta duraci&#243;n como primera opci&#243;n en pacientes sintom&#225;ticos&#44; aunque sean leves&#44; es de dif&#237;cil justificaci&#243;n&#46; Los broncodilatadores de larga duraci&#243;n&#44; tanto el formoterol<span class="elsevierStyleSup">15</span> como el salmeterol<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#44; y el tiotropio<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#44; han demostrado su mayor eficacia para reducir las agudizaciones y mejorar la funci&#243;n pulmonar&#44; y la calidad de vida en comparaci&#243;n con el ipratropio&#44; que era el f&#225;rmaco de referencia&#46; La mayor eficacia cl&#237;nica obtenida con los f&#225;rmacos de larga duraci&#243;n se ha cuestionado argumentando que se deb&#237;a a que los pacientes no recib&#237;an en los ensayos la dosis de ipratropio de la madrugada&#46; Es posible&#44; aunque no est&#225; probado&#44; que la administraci&#243;n de la dosis de ipratropio de madrugada redujera o eliminara las diferencias entre ambos tratamientos&#59; sin embargo&#44; no podemos pretender &#40;ni desear&#41; que en la vida real los pacientes se despierten cada d&#237;a a las 4 o 5 de la ma&#241;ana para administrarse su dosis correspondiente de inhalador&#46; De hecho&#44; en las condiciones casi ideales de cumplimiento de un ensayo cl&#237;nico es donde se han demostrado las diferencias entre ambas modalidades de tratamiento&#46; Es razonable pensar que en la vida real la efectividad de los broncodilatadores de larga duraci&#243;n ser&#225; a&#250;n mayor frente a los de corta duraci&#243;n&#44; debido a que el cumplimiento de la medicaci&#243;n inhalada administrada 4 veces al d&#237;a a largo plazo es pr&#225;cticamente imposible de conseguir<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El &#250;nico argumento v&#225;lido para mantener el uso de broncodilatadores de corta duraci&#243;n como primer escal&#243;n en el tratamiento&#44; a pesar de su menor eficacia y efectividad&#44; es el de su menor coste&#46; Sin embargo&#44; estudios de coste-efectividad han demostrado que el mayor coste de los f&#225;rmacos de larga duraci&#243;n queda compensado por su superior eficacia&#44; sobre todo por la reducci&#243;n del n&#250;mero de agudizaciones y hospitalizaciones<span class="elsevierStyleSup">85-87</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con Tashkin y Cooper<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; el uso de broncodilatadores de corta duraci&#243;n deber&#237;a quedar reservado al tratamiento sintom&#225;tico de pacientes muy leves&#44; con s&#237;ntomas intermitentes e infrecuentes&#44; y los broncodilatadores de larga duraci&#243;n deber&#237;an ser de primera elecci&#243;n cuando se precisa tratamiento de mantenimiento&#46; En este punto&#44; el tratamiento con tiotropio es de primera elecci&#243;n por su eficacia cl&#237;nica&#44; seguridad y facilidad de administraci&#243;n en una sola dosis diaria&#46; La alternativa ser&#237;a la administraci&#243;n de salmeterol o formoterol 2 veces al d&#237;a&#46; En un segundo escal&#243;n&#44; debido a que tanto la combinaci&#243;n de salmeterol o de formoterol con de ipratropio tiene efectos aditivos sobre la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; parece razonable que la combinaci&#243;n tiotropio con cualquiera de ellos pueda proporcionar beneficios aditivos de forma similar a como se observa con la combinaci&#243;n de broncodilatadores de corta duraci&#243;n&#46; No existen estudios a largo plazo de la eficacia y seguridad de la combinaci&#243;n de tiotropio con un adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n&#44; pero estudios a corto plazo han mostrado un efecto aditivo sobre la funci&#243;n pulmonar al asociar tiotropio con salmeterol<span class="elsevierStyleSup">88</span> o formoterol<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; Ambos&#44; salmeterol y formoterol&#44; presentan un mayor efecto pico sobre el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> que el tiotropio &#40;muchos de los pacientes ten&#237;an una prueba broncodilatadora positiva&#41;&#44; pero este &#250;ltimo presenta una mayor duraci&#243;n del efecto broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span>&#46; En la actualidad&#44; si se indica el tratamiento con tiotropio y un adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n&#44; este &#250;ltimo deber&#237;a prescribirse en 2 dosis diarias&#46; Este inconveniente puede solventarse en el futuro por el desarrollo de mol&#233;culas de adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de m&#225;s larga duraci&#243;n que permitan la administraci&#243;n tambi&#233;n en una sola dosis diaria&#44; lo que optimizar&#237;a el efecto broncodilatador sostenido y facilitar&#237;a enormemente el cumplimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La teofilina es el siguiente f&#225;rmaco broncodilatador a a&#241;adir en el tratamiento escalonado de la EPOC&#46; Su adici&#243;n a un tratamiento con salmeterol ha demostrado tener un efecto aditivo<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; No existen estudios que eval&#250;en el efecto de a&#241;adir teofilina a la combinaci&#243;n de tiotropio m&#225;s salmeterol o formoterol&#44; pero es de esperar tambi&#233;n un cierto efecto aditivo&#44; fruto del distinto mecanismo de acci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es importante resaltar que se desconoce la efectividad a largo plazo de esta combinaci&#243;n y&#44; lo que puede ser a&#250;n m&#225;s importante&#44; su seguridad&#46; Por este motivo&#44; debe reservarse a pacientes m&#225;s graves&#44; que permanezcan con s&#237;ntomas limitantes a pesar del tratamiento con broncodilatadores inhalados de larga duraci&#243;n&#44; y es preciso un seguimiento cuidadoso del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El siguiente paso depende del fenotipo del paciente&#46; Normalmente&#44; los pacientes que no experimentan una mejor&#237;a suficiente con la asociaci&#243;n de 2 broncodilatadores de acci&#243;n prolongada ser&#225;n enfermos graves&#44; generalmente con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 40&#37; del te&#243;rico&#46; En estos casos&#44; si los pacientes sufren m&#225;s de 2 episodios de agudizaci&#243;n al a&#241;o&#44; estar&#225; justificada la adici&#243;n de CI&#46; Es importante se&#241;alar que los pacientes que sean candidatos a recibir CI deber&#225;n recibir siempre tratamiento broncodilatador asociado&#44; pero no al rev&#233;s&#46; Es posible tratar a un n&#250;mero importante de pacientes con uno o varios broncodilatadores sin necesidad de a&#241;adir CI&#46; Por este motivo&#44; cuando se considera necesaria la introducci&#243;n de CI&#44; se debe hacer en forma de tratamiento combinado con un broncodilatador de larga duraci&#243;n&#59; las combinaciones disponibles en un solo dispositivo de inhalaci&#243;n&#44; budesonida&#47;formoterol o fluticasona&#47;salmeterol&#44; son ideales para facilitar el cumplimiento&#46; Otra opci&#243;n ser&#237;a a&#241;adir budesonida o fluticasona a un tratamiento de base con tiotropio&#59; no obstante&#44; no existe evidencia del efecto cl&#237;nico de esta asociaci&#243;n y el efecto aditivo del CI con el adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n a&#250;n no se ha demostrado con tiotropio&#46; En los pacientes m&#225;s graves se puede ensayar el uso de tiotropio m&#225;s la combinaci&#243;n de CI y un adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cambio&#44; en los pacientes que&#44; a pesar de la gravedad de su funci&#243;n pulmonar &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50&#37; del te&#243;rico&#41;&#44; no presentan agudizaciones frecuentes y tienen una prueba broncodilatadora negativa&#44; puede ser suficiente el tratamiento con tiotropio m&#225;s salmeterol o formoterol&#46; En caso de precisar una intensificaci&#243;n del tratamiento&#44; se puede ensayar la adici&#243;n de teofilina como alternativa al CI&#46; El &#250;ltimo escal&#243;n del tratamiento ser&#225; la combinaci&#243;n de todos los grupos terap&#233;uticos&#46; Estos casos exigen un seguimiento cuidadoso del paciente por la posibilidad de interacciones medicamentosas y efectos adversos que pueden afectar de forma importante su calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo de pacientes con EPOC moderada-grave y agudizaciones frecuentes son los que se podr&#237;an beneficiar de un tratamiento con un mucol&#237;tico por v&#237;a oral<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pueden existir casos especiales&#44; por ejemplo&#44; pacientes con EPOC leve o moderada &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> superior al 50&#37;&#41; pero que presentan agudizaciones frecuentes o caracter&#237;sticas que recuerdan al asma&#44; como historia de asma en la juventud o la infancia&#44; atopia&#44; auscultaci&#243;n de sibilancias y&#47;o prueba broncodilatadora positiva&#46; En estos casos se puede indicar el tratamiento con CI de forma temprana<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; combinados con un broncodilatador de larga duraci&#243;n&#46; Un resumen de estas recomendaciones en forma de esquema se presenta en la figura 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n02-13076464tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Por &#171;signos de asma&#187; se entiende historia de asma en la juventud o en la infancia&#44; signos o s&#237;ntomas de atopia&#44; auscultaci&#243;n de sibilancias y&#47;o prueba broncodilatadora positiva&#46;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; volumen espiratorio forzado en el primer segundo&#59; FVC&#58; capacidad vital forzada&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">La tendencia futura en el tratamiento de la EPOC ser&#225;&#44; sin duda&#44; utilizar f&#225;rmacos de una sola administraci&#243;n diaria para asegurar el m&#225;ximo cumplimiento&#46; Hay que tener en cuenta que la mayor&#237;a de los pacientes son de edad avanzada&#44; polimedicados y el tratamiento es de duraci&#243;n indefinida&#46; Los broncodilatadores de larga duraci&#243;n&#44; solos o en diversas combinaciones&#44; ser&#225;n la base del tratamiento y los CI son &#250;tiles en un grupo de pacientes con caracter&#237;sticas bien definidas&#46; Sin embargo&#44; si estudios futuros demuestran que el tratamiento antiinflamatorio con CI o con otros f&#225;rmacos en investigaci&#243;n consigue cambiar el pron&#243;stico de la enfermedad&#44; deberemos introducirlos en fases tempranas del tratamiento&#46; En la actualidad estamos en una fase apasionante en el tratamiento de la EPOC&#58; la aparici&#243;n de nuevos f&#225;rmacos de distintos grupos terap&#233;uticos con una mayor eficacia obliga a conocer m&#225;s a fondo la patogenia de la enfermedad y a clasificar adecuadamente a los pacientes seg&#250;n su gravedad&#44; la frecuencia de sus agudizaciones&#44; su reversibilidad&#44; comorbilidad y medicaci&#243;n concomitante&#44; para escoger el mejor tratamiento posible&#46; Ya no existe un tratamiento de la EPOC&#44; sino que&#44; igual que ocurre con otras enfermedades cr&#243;nicas como la hipertensi&#243;n o la diabetes&#44; las diversas opciones terap&#233;uticas deben individualizarse en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de cada paciente&#46; Se deben ensayar tambi&#233;n estrategias destinadas a reducir la distancia&#44; a veces considerable&#44; que existe entre la evidencia recogida en las normativas y el tratamiento que reciben los pacientes con EPOC en la pr&#225;ctica asistencial habitual<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n en un futuro cercano de nuevas opciones multiplicar&#225;n el n&#250;mero de preguntas sobre las posibilidades de tratamiento y nos obligar&#225;n a estudiar con mayor detalle a los pacientes con EPOC&#44; unos pacientes que han vivido un per&#237;odo gris en el pasado&#44; en el que parec&#237;a que importaba muy poco su gravedad o sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; ya que poco era lo que se pod&#237;a hacer por ellos&#46; Hoy esta perspectiva ha cambiado radicalmente y ahora&#44; m&#225;s que nunca&#44; los m&#233;dicos que atendemos a estos pacientes debemos estar al d&#237;a y tenemos la responsabilidad de ofrecerles&#44; de forma individualizada&#44; el mejor tratamiento posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">A la Dra&#46; Olga Rajas&#44; del Servicio de Neumolog&#237;a del Hospital Universitario de La Princesa&#44; de Madrid&#44; por su colaboraci&#243;n en la elaboraci&#243;n y revisi&#243;n cr&#237;tica del esquema de tratamiento de la EPOC&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13076464

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