Tratamiento médico de la hepatopatía grasa no alcohólica primaria

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Parece bien establecido7 que la HGNA primaria es la manifestación hepática del llamado síndrome X o metabólico, que engloba, al menos, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la hipertrigliceridemia y la hipertensión arterial. Se trata de una hepatopatía de evidente potencial evolutivo8,9, con alta prevalencia (16-24% de la población adulta de países desarrollados)10 y de tendencia creciente5 de forma paralela al incesante aumento de la obesidad11; hoy día ya se considera la enfermedad hepática más frecuente en países industrializados5,10. Por ello, la necesidad de un tratamiento eficaz es clara y urgente.El tratamiento de cualquier enfermedad requiere la consideración de su etiopatogenia, su historia natural, la eficacia y seguridad de las opciones terapéuticas y los costes. La indefinición actual del tratamiento de la HGNA está sustentada, al menos, en los siguientes motivos: La escasa expresividad clínica2 y la ausencia de una metodología de cribado establecida y aceptada que conducen a su infradiagnóstico. La patogenia se conoce sólo parcialmente, aunque parece multifactorial12. Su origen y evolución son el resultado de diversos acontecimientos epigenéticos, en especial dietéticos y de estilo de vida, que inciden en un contexto genético adecuado para producir múltiples alteraciones metabólicas e inmunológicas13. La teoría patogénica más extendida es la del doble impacto14, en la que el primero sería una resistencia a la insulina (RI) periférica con resultado de acumulación grasa en el hígado, y el segundo un estrés oxidativo crónico que deriva en apoptosis y/o necrosis hepatocelular, inflamación y fibrosis. El conocimiento limitado de su historia natural6 debido a la ausencia de estudios de seguimiento prospectivo, clínico e histológico, a largo plazo. La progresividad lesional es muy variable y no hay marcadores inequívocos que reflejen su evolución, lo que dificulta la elección del momento adecuado para iniciar el tratamiento y su grado de intensidad. Hay cierto consenso4,5 en que los principales factores predictores de hepatopatía avanzada son la edad superior a 40 años y la coexistencia de obesidad y/o diabetes tipo 2; además, el estadio histológico al diagnóstico también es determinante. Así, se podría ofrecer terapias poco agresivas o conservadoras a pacientes sin factores clínicos de riesgo y con formas histológicas tipos 1 o 2 de Matteoni (esteatosis con/sin inflamación inespecífica)9; mientras que los pacientes con factores clínicos de riesgo y con tipos 3 o 4 (esteatosis con degeneración balonizante y/o fibrosis o esteatohepatitis no alcohólica [EHNA]) requerirán tratamientos más agresivos. Los ensayos terapéuticos efectuados hasta la actualidad aportan poca información relevante. La mayoría son de diseño abierto, limitados por el escaso número de pacientes, por las variaciones en la definición de la enfermedad, en especial en el concepto de EHNA, y por sus objetivos finales habitualmente bioquímicos y no histológicos.Por todo ello, las estrategias terapéuticas utilizadas hoy en día son, en su mayor parte, empíricas y se basan en el control de las entidades asociadas (en especial, la obesidad, la diabetes y la hipertrigliceridemia) y la utilización de ciertos fármacos específicos que intentan contrarrestar elementos conocidos de la patogenia y cuya justificación analizaremos a continuación.<img src="2v125n03-13076737tab01.gif"></img>Control de los procesos clínicos asociados (tabla 1)La HGNA se asocia con frecuencia a diversas comorbilidades relacionadas, en su mayor parte, con la RI, como obesidad, diabetes tipo 2 o hipertrigliceridemia. Parece lógico dirigir primero los esfuerzos terapéuticos sobre ellas15, si bien los beneficios de tal estrategia son aún inconsistentes.Tratamiento de la obesidadDietaLa reducción de peso ha sido y es, hasta el momento, la piedra angular en el manejo clínico de la HGNA en el paciente obeso. Sin embargo, ello no se fundamenta en estudios prospectivos que muestren evidencias de mejoría histológica; la reducción de peso es difícil mantenerla a largo plazo y es una opción terapéutica no aplicable a individuos de peso normal16. Desde hace 3 décadas se conoce que la reducción de peso en los pacientes obesos mejora la sensibilidad a la insulina, aun en los no diabéticos17; en los obesos adultos con HGNA se sigue de una mejoría de los parámetros analíticos hepáticos y de la esteatosis18-21, si bien el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio de fibrosis pueden empeorar8,18,20-22. Esas diferencias podrían deberse a la cantidad de peso perdida y a la velocidad a la que éste se reduce23. Los efectos beneficiosos pueden obtenerse con una pérdida de peso tan discreta como del 10% del basal (que conlleva una disminución del 30% de la grasa visceral)24; mientras que cuando la reducción es notable, como consecuencia de dietas muy hipocalóricas, ayuno o cirugía bariátrica, la hepatopatía puede empeorar20 e incluso desencadenar un fallo hepático22. En efecto, una pérdida rápida de peso puede incrementar el flujo de ácidos grasos libres (AGL) al hígado, con el resultado de un mayor estrés oxidativo y peroxidación lipídica al mismo tiempo que la esteatosis disminuye.Hay cuatro ensayos clínicos, de diseño abierto, sobre el tratamiento dietético exclusivo en la HGNA18,20,25,26. Todos ellos muestran una mejoría bioquímica, pero los efectos histológicos comunicados son variables. En el estudio de Andersen et al20 se observó un empeoramiento de la inflamación y/o la fibrosis en el 24% de los pacientes, en especial en los que experimentaron una reducción rápida y notable de peso, mientras que los que lo redujeron a un ritmo inferior a 1,6 kg/semana no desarrollaron fibrosis.A pesar de la escasa evidencia, parece haber consenso respecto de que todo paciente con HGNA y sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] > 25) debe seguir un programa de reducción de peso según un protocolo validado4. En ese sentido, diversas instituciones y organizaciones, como el National Heart, el Lung and Blood Institute (NHLBI) y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)27, la American Gastroenterological Association (AGA) y la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)4, la American Heart Association (AHA)28, la American Diabetes Association (ADA)29 y, en nuestro país, la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO)11, recomiendan una reducción progresiva y equilibrada, mediante una dieta hipocalórica convencional, con un objetivo inicial del 10% del peso basal en los primeros 6 meses y a un ritmo máximo de 0,5-1 kg/semana en los adultos. Sin embargo, estas guías clínicas no hacen ninguna recomendación específica sobre la monitorización de la bioquímica hepática aunque parece razonable una periodicidad trimestral e, incluso, mensual si la velocidad de reducción de peso es superior a 1 kg/semana30.Poco se sabe sobre los hábitos dietéticos de los pacientes con HGNA, aunque se ha comunicado que ingieren en exceso grasas saturadas y colesterol y de manera insuficiente ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) y vitaminas antioxidantes C y E31. Tampoco se reconoce la importancia de los cambios en la composición de la dieta, en oposición a la simple restricción calórica, en el tratamiento de la HGNA. Las dietas con alto contenido en grasa, en especial saturada, son más inductoras de RI y esteatosis hepática que las equicalóricas ricas en glucosa y/o proteínas32,33; mientras que la fibra dietética34 y los AGPI35 parecen mejorar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, otras investigaciones han indicado que los AGPI podrían promover un aumento de la peroxidación lipídica36.Ejercicio físicoEl efecto del ejercicio físico en la consecución y el mantenimiento de la pérdida de peso está bien establecido37-40, al incrementar la capacidad oxidativa y el catabolismo graso en las células musculares y, por tanto, mejorar la sensibilidad a la insulina21,41. No obstante, los individuos obesos pueden ser resistentes a esos cambios42. Sólo alrededor de un tercio de ellos alcanza los valores adecuados y óptimos de intensidad en el ejercicio43 y, si no se acompaña de dieta, es insuficiente para alcanzar y mantener la pérdida de peso en muchos individuos44.Los estudios en la HGNA son escasos y, además, todos ellos se han llevado a cabo con una dieta hipocalórica asociada19,21,45-47. Normalmente revelan una mejoría de los parámetros bioquímicos hepáticos pero unos efectos histológicos marginales, caracterizados por una reducción de la esteatosis siempre que haya reducción de peso.FármacosEl tratamiento farmacológico de la obesidad es paliativo y su eficacia se prolonga sólo durante su uso11. La efectividad de la fentermina, la sibutramina y el orlistat en la reducción de peso parece bien establecida48, pero no en el manejo de la HGNA. Las guías clínicas de la NHLBI y de la NIDDK27 indican estos fármacos en pacientes con un IMC superior a 30 y sin otros factores de riesgo o enfermedades relacionadas con la obesidad. La AGA30 y la SEEDO11 extienden su indicación a los pacientes con un IMC superior a 27 y ciertos factores de riesgo o enfermedades, como hipertensión arterial, dislipemia, enfermedad coronaria, diabetes tipo 2 y/o apnea del sueño.El único de estos fármacos que ha sido ensayado en la HGNA es el orlistat (tetrahidrolipstatina), un inhibidor reversible de las lipasas gástrica y pancreática, que actúa como condicionador por adversidad al producir flatulencia y esteatorrea tras una comida grasa. A la dosis habitual de 120 mg/8 h durante las comidas tiene un máximo del 30% de inhibición de la absorción de grasa11 y ha conseguido reducciones del 5-10% del peso basal tras terapias de 6-12 meses49. Sólo 21 pacientes han entrado en ensayos con orlistat y siempre de manera abierta y no controlada50-52. Sin embargo, los resultados son esperanzadores, con una mejoría bioquímica e histológica tanto de la esteatosis como de la inflamación y la fibrosis. El uso clínico de este fármaco tiene en contra la posibilidad de provocar efectos secundarios, en concreto la inhibición de la absorción de vitaminas liposolubles y antioxidantes, como la vitamina E53. Su eficacia y relación riesgo-beneficio en la HGNA aún no se han establecido y no puede recomendarse, por el momento, en la práctica clínica diaria.Tratamiento de la diabetes mellitusLa reducción de peso es la primera medida efectiva para prevenir y/o mejorar la diabetes mellitus tipo 254,55. En cuanto a su tratamiento farmacológico, en la HGNA los agentes con un efecto potencialmente más beneficioso56 serían los antidiabéticos orales, como las biguanidas (en particular la metformina) y las tiazolidindionas que mejoran la sensibilidad a la insulina.La metformina57 parece conseguir ese efecto por un aumento tanto de la actividad tirosina cinasa del receptor insulínico58 como por la activación de la señalización mediada por la proteincinasa59. En el tejido adiposo promueve la reesterificación de AGL e inhibe la lipólisis58. En modelos de ratón ob/ob reduce de manera significativa la esteatosis hepática60, lo que podría deberse a una desviación de los ácidos grasos de la síntesis de triglicéridos a la betaoxidación mitocondrial59. Además, podría inhibir el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*) y varias de las respuestas moleculares que esta citocina induce61, así como la proteína desacoplante (uncoupling protein [UCP])-2, con una mejoría en la eficiencia de la fosforilación oxidativa62.La metformina ha mostrado resultados limitados, aunque prometedores, en un total de 75 pacientes con HGNA en diversos estudios63-67. El de más rigor es el de Uygun et al67, un ensayo aleatorizado sobre 36 pacientes no diabéticos, de los que 34 concluyen la terapia de 6 meses. Estos autores comparan la dieta sola (17 pacientes) con la dieta más metformina a dosis de 850 mg/12 h (17 pacientes). Al final del tratamiento el grupo que incluía metformina redujo de forma significativa el nivel de aminotransferasas, el IMC, la insulinemia y el índice de RI, mientras que el grupo tratado sólo con dieta no modificó los índices insulínicos. En el grupo de metformina se comprobó, asimismo, una disminución de la esteatosis ecográfica pero, aunque hubo una leve mejoría del componente necroinflamatorio (6 de 13 pacientes), el estadio de fibrosis no sufrió cambios significativos. Es interesante resaltar que, a los 6 meses de suspender el tratamiento, las aminotransferasas no habían aumentado de nuevo. Por tanto, parece que este fármaco mejora la RI y la bioquímica hepática en los pacientes con HGNA, aunque no tenemos constancia suficiente sobre sus efectos histológicos; además, la posible inducción de acidosis láctica, en particular tras la ingesta de alcohol, es motivo para contraindicar este fármaco en los pacientes con hepatopatía avanzada68.Las tiazolidindionas son fármacos que actúan como ligandos del receptor activado de proliferación de peroxisomas (peroxisomal proliferator activated receptor [PPAR]) tipo *, en especial en tejido adiposo69. Los PPAR han sido reconocidos como moléculas principales en la transducción de la señal insulínica posreceptor, y su inducción aumenta la sensibilidad hística a la insulina, principalmente en los tejidos con clara dependencia de la hormona, esto es, el muscular esquelético y el adiposo, pero también en el hepatocito70. Aunque estos agentes no incrementan de manera directa la actividad de los PPAR tipo *, sí aumentan la producción de adiponectina y disminuyen la de resistina por los adipocitos, lo cual puede mejorar la sensibilidad a la insulina en el músculo y el hígado71,72. Se han mostrado eficaces en la prevención del desarrollo de diabetes mellitus en pacientes con RI e intolerancia oral a la glucosa73. Además, parecen tener un efecto primario sobre el metabolismo lipídico74 con una disminución de los triglicéridos y AGL circulantes75. Por otro lado, se ha observado que podrían tener capacidad antifibrogénica hepática al inhibir la activación y la proliferación de las células estrelladas76, tal vez al disminuir la expresión de la leptina y el TNF-*77. Además, poseen cierta actividad antiinflamatoria, quizá al oponerse en su acción al TNF-*70.Los efectos de las tiazolidindionas sobre la HGNA están aún por dilucidar, aunque los primeros estudios llevados a cabo han resultado esperanzadores78-82. Tres miembros de esa familia de fármacos han sido investigados en la HGNA: la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglitazona.La troglitazona, ensayada por el grupo de Caldwell et al78, fue retirada del mercado en el año 2000 al comunicarse varios casos de hepatotoxicidad idiosincrásica grave83. Con rosiglitazona, sólo el grupo de Neuschwander-Tetri et al79,84,85 han notificado resultados, aunque «a plazos». En la última de esas publicaciones, en revisión por pares79, los autores comunican el tratamiento de 30 pacientes obesos con EHNA comprobada histológicamente (la mitad de ellos diabéticos o con intolerancia oral a la glucosa) a dosis de 4 mg/12 h durante 48 semanas. Al final del tratamiento observaron una reducción significativa del valor de aminotransferasas, una mejoría de los índices de sensibilidad a la insulina y de los parámetros histológicos de esteatosis, necroinflamación y fibrosis a pesar de un aumento de peso medio del 7% en relación al basal. Por el contrario, un 10% de los pacientes se retiró del ensayo por presentar efectos secundarios, y en todos los que acabaron el tratamiento las aminotransferasas retornaron a sus valores basales a los 6 meses tras la suspensión de éste. A ello, hay que sumar diferentes comunicaciones de hepatotoxicidad por este fármaco86,87, por lo que es posible que también sea retirado del mercado.Con pioglitazona se han llevado a cabo tres ensayos con un total de 33 pacientes80-82. El más representativo es el del grupo de Promrat et al, en publicación revisión por pares82, comunicada previamente en forma de resumen con resultados preliminares88. Se describe a 18 pacientes no diabéticos y con EHNA comprobada histológicamente que reciben el fármaco a dosis de 30 mg/día durante 48 semanas. A pesar de un aumento del peso corporal, del 4% de media, se comprueba normalización de aminotransferasas en el 72%, una mejoría de los índices de sensibilidad a la insulina y de la esteatosis radiológica. La histología mejoró de manera significativa en dos tercios de los pacientes, tanto en lo referente a la esteatosis como a la necroinflamación y la fibrosis.A pesar de los satisfactorios resultados de estos estudios y, en cualquier caso, las alteraciones mitocondriales observadas en el ensayo de Caldwell et al78 con troglitazona y la hepatotoxicidad referida implican que se debe extremar la prudencia y restringir su uso, por el momento, sólo a ensayos clínicos controlados. En ese sentido, la Red de Esteatohepatitis, recientemente creada en España (RTIC G03/015), ha diseñado un ensayo con pioglitazona en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, cuyo objetivo primario es la evaluación histológica tras 12 meses de tratamiento.Tratamiento de la dislipemiaLa hipertrigliceridemia es la alteración lipídica asociada con más frecuencia a esta hepatopatía2. Ello ha motivado el ensayo de fármacos hipolipemiantes, como los derivados del ácido fíbrico89 y el gemfibrozilo90. En función de los conocimientos patogénicos actuales no hay evidencia científica para el uso de las llamadas estatinas30, inhibidoras de la enzima hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa, limitante en la síntesis del colesterol, a pesar de los estudios realizados al respecto91,92. En cualquier caso, el uso de sustancias hipolipemiantes en la HGNA viene cuestionado por las recientes observaciones sobre los defectos del metabolismo de las apolipoproteínas, tanto en la esteatosis simple como en la EHNA93.Los derivados del ácido fíbrico aumentan el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, en particular de las de muy baja densidad, aparentemente por un incremento en la actividad lipoproteína lipasa. Un ensayo realizado con clofibrato89 y otro con gemfibrozilo90 no han mostrado beneficios en la HGNA; por ello, de momento no puede recomendarse su uso en la clínica diaria30. La relación riesgo-beneficio de las estatinas en el tratamiento de la HGNA no está definida. Han sido publicados dos ensayos con un total de 34 pacientes91,92 que demuestran resultados marginales, cuando no nulos. Por otro lado, las comunicaciones recientes sobre la toxicidad subclínica de las estatinas sobre el músculo esquelético, mediado por lesión mitocondrial94, no hacen recomendable su uso sistematico en pacientes con HGNA y dislipemia.La hipertransaminasemia es un efecto adverso observado con relativa frecuencia en pacientes tratados con estatinas. Para valorar este hecho y su eventual repercusión en la HGNA, Nair et al95 estudiaron de forma retrospectiva a 13 pacientes tratados con estatinas durante más de 6 meses por una hiperlipemia asociada con HGNA y los compararon con otros 22 controles pareados por edad, sexo, IMC, porcentaje de diabetes e hipertensión arterial y valores de aminotransferasas. No se observaron diferencias en cuanto al grado de esteatosis o actividad necroinflamatoria ni en el estadio de fibrosis.Terapia específica (tabla 2)<img src="2v125n03-13076737tab02.gif"></img>Según el conocimiento actual de la patogenia de la HGNA, se han ensayado diversos fármacos que supuestamente pueden influir en ella, como los sensibilizantes a la acción de la insulina, los llamados citoprotectores, los antioxidantes y las anticitocinas.Sensibilizantes a la insulinaLa metformina y las tiazolidindionas son agentes que pueden revertir el estado de resistencia a la hormona característico de la HGNA. Los ensayos realizados con estas sustancias han sido ya discutidos en el tratamiento de la diabetes mellitus.Citoprotectores: ácido ursodesoxicólicoLos citoprotectores combinan un buen perfil de seguridad junto a escasas interacciones farmacológicas y un posible mecanismo de acción tanto celular como subcelular. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es un ácido biliar hidrofílico, epímero 7ß del ácido quenodesoxicólico, con propiedades inmunomoduladoras, antioxidantes y citoprotectoras, que estabiliza y reduce el daño de la membrana plasmática y mitocondrial, al desplazar las sales biliares hidrofóbicas tóxicas del conjunto de ácidos biliares, y disminuye la apoptosis celular durante el estrés oxidativo crónico96,97; además, ha resultado eficaz en un modelo animal de HGNA98. Todo ello ha llevado a que este agente haya sido el más ensayado como tratamiento de la HGNA en humanos.Desde el ensayo piloto de Abdelmalek et al en 199599, otros 8 estudios han analizado el efecto del AUDC en adultos con HGNA89,92,100-105 y uno en población pediátrica106. Llama la atención que este fármaco sea el más utilizado en la actualidad en la clínica diaria como tratamiento específico de la HGNA cuando estos ensayos muestran sólo cierta respuesta bioquímica, y no de manera constante, y efectos histológicos irrelevantes. En cualquier caso, todas las investigaciones citadas han quedado eclipsadas por el amplio ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado llevado a cabo recientemente por el UDCA/NASH Study Group, del que disponemos su comunicación preliminar en forma de resumen107 y definitiva en revisión por pares108. En él han sido tratados 166 pacientes (de los que 126 concluyen el tratamiento) con EHNA probada histológicamente y que fueron aleatorizados a AUDC a dosis de 13-15 mg/kg/día (80 casos) o placebo (86 casos) durante 2 años. Al final del ensayo no se observaron diferencias significativas, ni bioquímicas ni histológicas, entre los 2 grupos. Por ello, no parece justificado el uso de este agente en la HGNA.AntioxidantesVitamina E (*-tocoferol)La vitamina E109 es un potente antioxidante endógeno liposoluble, en células de mamíferos y en sangre. En modelos animales ha mostrado un efecto protector de las estructuras celulares frente a la agresión oxidativa de los radicales libres-especies reactivas del oxígeno y de los aldehídos reactivos derivados de la peroxidación lipídica110,111. Un estudio ex vivo en el que se utilizó leucocitos humanos indicó que podría mejorar la EHNA mediante la inhibición de la producción leucocitaria de citocinas, en particular TNF-* e interleucinas 1 y 8, y anión superóxido112. Además, en el modelo animal, se ha demostrado que inhibe la expresión intrahepática del factor transformante del crecimiento (transforming growth factor [TGF])-ß, implicado en la apoptosis y en la fibrogénesis113.Desde el ensayo pionero de Lavine114 en el año 2000 y en población pediátrica, un total de 130 pacientes adultos han recibido esta vitamina, en estudios, en general, entre 6 y 12 meses103,115-120. La comunicación de mejoría bioquímica ha sido una constante con exclusión del ensayo de Harrison et al117,121 que, curiosamente, es el más amplio y en el que se asocia vitamina C, otro antioxidante. Los resultados histológicos han resultado desconcertantes por contradictorios, de tal manera que no es posible extraer ninguna conclusión de su análisis conjunto. Por ello, y aunque esta vitamina es barata, fácilmente disponible y segura, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso en la práctica clínica diaria.Otros antioxidantesLa S-adenosilmetionina (SAMe), la N-acetilcisteína y la betaína potencian las vías de transmetilación y aumentan la síntesis del glutatión, un potente antioxidante hepático, y han sido motivo de cierta atención por parte de los investigadores. La SAMe122 se sintetiza en el hepatocito a partir de trifosfato de adenosina y L-metionina e interviene en muchas reacciones hepatocelulares, sobre todo de transmetilación y transulfuración, así como en la síntesis proteica y en la homeostasis lipídica. En la práctica clínica ha demostrado tener un efecto beneficioso, tanto bioquímico como histológico, sobre la esteatosis hepática asociada con el abuso de alcohol53. Sin embargo, según nuestros conocimientos, este agente no ha sido estudiado en la HGNA.La N-acetilcisteína es precursora del glutatión y, por ello, su administración aumenta las concentraciones de ese antioxidante en el hígado, protegiéndolo, al menos en teoría, frente al estrés oxidativo. Ha sido utilizada en un pequeño ensayo de 11 pacientes con EHNA123 con una reducción significativa de aminotransferasas en todos ellos.La betaína (trimetilglicina) es una sustancia natural que se origina en el metabolismo de la colina y es donante de grupo metilo en una vía alternativa para la remetilación de la homocisteína a metionina y, por ello, precursor de la SAMe y del glutatión122. Ha sido evaluada en 2 estudios. Uno de ellos es un pequeño ensayo piloto124, aunque con exceletratamiento recibió un «cóctel» terapéutico (glucuronato de betaína, glucuronato de dietanolamina y ascorbato de nicotinamida) que hace difícil catalogar los buenos resultados obtenidos. Además, los pacientes experimentaron efectos secundarios gastrointestinales y/o un desagradable olor corporal a las dosis usadas, lo que podría ser determinante en su uso clínico.La leche de cardo (milk thistle), cuyo principal componente es la silimarina, es el producto de herbolario más consumido por los pacientes hepatópatas norteamericanos126. En España se le conoce como cardo mariano (Silybum marianum). La silimarina es antioxidante, estimulante de la ARN polimerasa y quelante del hierro126. No hay ensayos clínicos con esta sustancia en la HGNA. Velussi et al127 han analizado su eficacia en pacientes diabéticos con cirrosis alcohólica. Tras 12 meses de tratamiento, estos autores observaron una disminución de la glucemia basal, de la insulinemia y de los valores de malondialdehído, por lo que sugieren que este agente reduce la RI y la peroxidación lipídica. Algunos autores consideran que estos resultados podrían, al menos en parte, trasladarse a la EHNA126.El probucol es un agente hipolipemiante con propiedades antioxidantes, quizá al promover antioxidantes endógenos128. Dado que se acumula en lugares de depósito graso, es probable que pueda ejercer su efecto sobre un hígado esteatósico. En el único estudio terapéutico con este agente, un grupo iraní129 trató a 17 pacientes con EHNA comprobada histológicamente, a dosis de 500 mg/día durante 6 meses. Se objetivó un descenso significativo de las aminotransferasas y un aumento de los valores de las lipoproteínas de alta densidad, sin cambios en el peso corporal ni en la concentración de triglicéridos.AnticitocinasEl ratón ob/ob, genéticamente deficiente en leptina, desarrolla HGNA, sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sobreexpresa el TNF-*. En este modelo animal se ha demostrado130 que los anticuerpos monoclonales frente a TNF-*, junto con un compuesto probiótico (VSL#3), administrados durante 4 semanas reducen el contenido graso hepático y disminuyen la concentración de aminotransferasas. Ello parece deberse a una merma de la actividad de la cinasa Jun N-terminal y del factor nuclear *ß, lo que reduce la expresión del TNF-* y, por tanto, produce una mejoría de la sensibilidad hepática a la insulina, de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos y de la expresión de la proteína desacoplante UCP-2. En función de estos resultados, un ensayo con infliximab en la HGNA podría estar justificado, aunque su alto coste y sus efectos adversos limitan su posible uso clínico en un proceso tan prevalente.La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina, con propiedades antiTNF-* y antifibrogénicas al inhibir la proliferación de las células estrelladas hepáticas y la síntesis de colágeno in vitro131. Ha resultado de utilidad en la hepatitis alcohólica aguda grave132, si bien en el modelo animal de EHNA no ha demostrado ninguna influencia sobre la lesión necroinflamatoria hepática o la actividad fibrogénica131. En humanos está siendo ensayada por el grupo de Satapathy et al133, quienes han comunicado sus resultados preliminares en forma de resumen. A los 3 meses (el estudio está diseñado a 12 meses), estos autores obtienen una normalización, o casi normalización, de las aminotransferasas en 10 de 14 pacientes, sin notificar, por el momento, resultados histológicos.Otras medidas terapéuticasEl papel que el hierro podría desempeñar en la promoción del estrés oxidativo y de la fibrogénesis en la EHNA es, cuanto menos, dudoso; pero en función de esa hipótesis se han realizado 2 ensayos terapéuticos sobre la depleción férrica134,135 (tabla 2). En ambos se demuestra una reducción significativa de las aminotransferasas, pero sólo el de Nitecki et al135 realizó una biopsia de control y en un solo paciente que se evidenció «una significativa reducción de la reacción inflamatoria aguda», sin aportar más detalles en su comunicación en forma de resumen.Por otra parte, se han llevado a cabo investigaciones sobre el efecto de la depleción férrica en situaciones de RI, en especial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2136,137, con buenos resultados. Para algunos autores, ello probaría la implicación del hierro como cofactor patogénico en la RI y, quizá, en la HGNA126. Sin embargo, en esas investigaciones no se han demostrado efectos sobre la necroinflamación ni la fibrosis (simplemente por ausencia de biopsia) y el tratamiento con flebotomías no tiene todavía ninguna relevancia en el tratamiento de la diabetes, el trastorno metabólico paradigmático del síndrome de RI. Por tanto, no podemos considerar las flebotomías como posibilidad terapéutica de esta hepatopatía en la práctica clínica138, si bien sus posibles efectos sobre la RI merecen futuros estudios.ConclusionesEn esta revisión hemos analizado las diferentes opciones terapéuticas disponibles para la HGNA primaria. A pesar de que la gran mayoría de los ensayos realizados son de escasa calidad metodológica, pueden extraerse las siguientes conclusiones para la práctica clínica diaria:1. En un paciente con sobrepeso (IMC > 25) debe instaurarse un programa de reducción de peso mediante una dieta hipocalórica convencional y un ejercicio físico adecuado a sus posibilidades, con el objetivo de lograr un descenso del 10% en los primeros seis meses y a un ritmo máximo de 0,5-1 kg por semana.2. Para el control glucémico de un paciente con diabetes mellitus tipo 2 es recomendable, al menos, el uso de sensibilizantes a la acción de la insulina, como metformina o, mejor, pioglitazona, si bien, su efecto sobre la HGNA no está aún establecido.3. En un paciente con dislipemia se realizará la terapia convencional que se estime adecuada, la cual no tendrá ningún efecto beneficioso sobre la historia natural de la hepatopatía.4. Ninguna terapia específica (citoprotectores, antioxidantes o anticitocinas) ha mostrado suficiente eficacia para poder recomendar su uso clínico y, en particular, no hay justificación para el empleo de AUDC. Tampoco hay evidencia para la utilización de sensibilizantes a la acción de la insulina en individuos no diabéticos.En los próximos años deberá definirse con precisión el mejor tratamiento posible así como el momento idóneo para su inicio. En ese sentido, sería razonable que un buen número de los pacientes con HGNA o, al menos, EHNA, fueran incluidos en ensayos clínicos que cumplieran los siguientes requisitos: a) multicéntricos, prospectivos, doble ciego y controlados; b) aleatorizados en función de las diversas comorbilidades; c) con un número elevado de pacientes reclutados, todos ellos con diagnóstico y clasificación histológica estandarizada, y d) con objetivo final histológico y análisis con intención de tratar. Afortunadamente, una institución de reconocida solvencia, como son los National Institutes of Health norteamericanos, han recogido ese testigo; así, en la actualidad se llevan a cabo diversos ensayos de las características citadas y con diferentes fármacos, en especial los agentes sensibilizantes a la insulina y la vitamina E, lo que se conoce como la NASH Network139." 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Medical management of primary nonalcoholic fatty liver disease

Diego Moreno Sáncheza

a Sección de Aparato Digestivo. Hospital General de Móstoles. Móstoles. Madrid. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">La hepatopat&#237;a grasa no alcoh&#243;lica &#40;HGNA&#41; es un espectro clinicopatol&#243;gico que comprende desde la esteatosis hep&#225;tica simple hasta la cirrosis grasa establecida y que se desarrolla en individuos sin h&#225;bito alcoh&#243;lico<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>&#46; Aunque no es una diferenciaci&#243;n de aceptaci&#243;n un&#225;nime&#44; conviene separar la HGNA primaria&#44; esto es&#44; en la que no hay factores etiol&#243;gicos aparentes&#44; de la HGNA secundaria&#44; en la que s&#237; es posible individualizar un factor causante<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; como ciertos cuadros metab&#243;licos cong&#233;nitos y adquiridos&#44; la cirug&#237;a bari&#225;trica o diversos f&#225;rmacos y t&#243;xicos&#46; Parece bien establecido<span class="elsevierStyleSup">7</span> que la HGNA primaria es la manifestaci&#243;n hep&#225;tica del llamado s&#237;ndrome X o metab&#243;lico&#44; que engloba&#44; al menos&#44; la obesidad&#44; la diabetes mellitus tipo 2&#44; la hipertrigliceridemia y la hipertensi&#243;n arterial&#46; Se trata de una hepatopat&#237;a de evidente potencial evolutivo<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#44; con alta prevalencia &#40;16-24&#37; de la poblaci&#243;n adulta de pa&#237;ses desarrollados&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span> y de tendencia creciente<span class="elsevierStyleSup">5</span> de forma paralela al incesante aumento de la obesidad<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#59; hoy d&#237;a ya se considera la enfermedad hep&#225;tica m&#225;s frecuente en pa&#237;ses industrializados<span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span>&#46; Por ello&#44; la necesidad de un tratamiento eficaz es clara y urgente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de cualquier enfermedad requiere la consideraci&#243;n de su etiopatogenia&#44; su historia natural&#44; la eficacia y seguridad de las opciones terap&#233;uticas y los costes&#46; La indefinici&#243;n actual del tratamiento de la HGNA est&#225; sustentada&#44; al menos&#44; en los siguientes motivos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">&#173; La escasa expresividad cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">2</span> y la ausencia de una metodolog&#237;a de cribado establecida y aceptada que conducen a su infradiagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La patogenia se conoce s&#243;lo parcialmente&#44; aunque parece multifactorial<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Su origen y evoluci&#243;n son el resultado de diversos acontecimientos epigen&#233;ticos&#44; en especial diet&#233;ticos y de estilo de vida&#44; que inciden en un contexto gen&#233;tico adecuado para producir m&#250;ltiples alteraciones metab&#243;licas e inmunol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La teor&#237;a patog&#233;nica m&#225;s extendida es la del doble impacto<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; en la que el primero ser&#237;a una resistencia a la insulina &#40;RI&#41; perif&#233;rica con resultado de acumulaci&#243;n grasa en el h&#237;gado&#44; y el segundo un estr&#233;s oxidativo cr&#243;nico que deriva en apoptosis y&#47;o necrosis hepatocelular&#44; inflamaci&#243;n y fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El conocimiento limitado de su historia natural<span class="elsevierStyleSup">6</span> debido a la ausencia de estudios de seguimiento prospectivo&#44; cl&#237;nico e histol&#243;gico&#44; a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La progresividad lesional es muy variable y no hay marcadores inequ&#237;vocos que reflejen su evoluci&#243;n&#44; lo que dificulta la elecci&#243;n del momento adecuado para iniciar el tratamiento y su grado de intensidad&#46; Hay cierto consenso<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span> en que los principales factores predictores de hepatopat&#237;a avanzada son la edad superior a 40 a&#241;os y la coexistencia de obesidad y&#47;o diabetes tipo 2&#59; adem&#225;s&#44; el estadio histol&#243;gico al diagn&#243;stico tambi&#233;n es determinante&#46; As&#237;&#44; se podr&#237;a ofrecer terapias poco agresivas o conservadoras a pacientes sin factores cl&#237;nicos de riesgo y con formas histol&#243;gicas tipos 1 o 2 de Matteoni &#40;esteatosis con&#47;sin inflamaci&#243;n inespec&#237;fica&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#59; mientras que los pacientes con factores cl&#237;nicos de riesgo y con tipos 3 o 4 &#40;esteatosis con degeneraci&#243;n balonizante y&#47;o fibrosis o esteatohepatitis no alcoh&#243;lica &#91;EHNA&#93;&#41; requerir&#225;n tratamientos m&#225;s agresivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Los ensayos terap&#233;uticos efectuados hasta la actualidad aportan poca informaci&#243;n relevante&#46; La mayor&#237;a son de dise&#241;o abierto&#44; limitados por el escaso n&#250;mero de pacientes&#44; por las variaciones en la definici&#243;n de la enfermedad&#44; en especial en el concepto de EHNA&#44; y por sus objetivos finales habitualmente bioqu&#237;micos y no histol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello&#44; las estrategias terap&#233;uticas utilizadas hoy en d&#237;a son&#44; en su mayor parte&#44; emp&#237;ricas y se basan en el control de las entidades asociadas &#40;en especial&#44; la obesidad&#44; la diabetes y la hipertrigliceridemia&#41; y la utilizaci&#243;n de ciertos f&#225;rmacos espec&#237;ficos que intentan contrarrestar elementos conocidos de la patogenia y cuya justificaci&#243;n analizaremos a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n03-13076737tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Control de los procesos cl&#237;nicos asociados &#40;tabla 1&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La HGNA se asocia con frecuencia a diversas comorbilidades relacionadas&#44; en su mayor parte&#44; con la RI&#44; como obesidad&#44; diabetes tipo 2 o hipertrigliceridemia&#46; Parece l&#243;gico dirigir primero los esfuerzos terap&#233;uticos sobre ellas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; si bien los beneficios de tal estrategia son a&#250;n inconsistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de la obesidad</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dieta</span></p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n de peso ha sido y es&#44; hasta el momento&#44; la piedra angular en el manejo cl&#237;nico de la HGNA en el paciente obeso&#46; Sin embargo&#44; ello no se fundamenta en estudios prospectivos que muestren evidencias de mejor&#237;a histol&#243;gica&#59; la reducci&#243;n de peso es dif&#237;cil mantenerla a largo plazo y es una opci&#243;n terap&#233;utica no aplicable a individuos de peso normal<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Desde hace 3 d&#233;cadas se conoce que la reducci&#243;n de peso en los pacientes obesos mejora la sensibilidad a la insulina&#44; aun en los no diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#59; en los obesos adultos con HGNA se sigue de una mejor&#237;a de los par&#225;metros anal&#237;ticos hep&#225;ticos y de la esteatosis<span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#44; si bien el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio de fibrosis pueden empeorar<span class="elsevierStyleSup">8&#44;18&#44;20-22</span>&#46; Esas diferencias podr&#237;an deberse a la cantidad de peso perdida y a la velocidad a la que &#233;ste se reduce<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los efectos beneficiosos pueden obtenerse con una p&#233;rdida de peso tan discreta como del 10&#37; del basal &#40;que conlleva una disminuci&#243;n del 30&#37; de la grasa visceral&#41;<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#59; mientras que cuando la reducci&#243;n es notable&#44; como consecuencia de dietas muy hipocal&#243;ricas&#44; ayuno o cirug&#237;a bari&#225;trica&#44; la hepatopat&#237;a puede empeorar<span class="elsevierStyleSup">20</span> e incluso desencadenar un fallo hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En efecto&#44; una p&#233;rdida r&#225;pida de peso puede incrementar el flujo de &#225;cidos grasos libres &#40;AGL&#41; al h&#237;gado&#44; con el resultado de un mayor estr&#233;s oxidativo y peroxidaci&#243;n lip&#237;dica al mismo tiempo que la esteatosis disminuye&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay cuatro ensayos cl&#237;nicos&#44; de dise&#241;o abierto&#44; sobre el tratamiento diet&#233;tico exclusivo en la HGNA<span class="elsevierStyleSup">18&#44;20&#44;25&#44;26</span>&#46; Todos ellos muestran una mejor&#237;a bioqu&#237;mica&#44; pero los efectos histol&#243;gicos comunicados son variables&#46; En el estudio de Andersen et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> se observ&#243; un empeoramiento de la inflamaci&#243;n y&#47;o la fibrosis en el 24&#37; de los pacientes&#44; en especial en los que experimentaron una reducci&#243;n r&#225;pida y notable de peso&#44; mientras que los que lo redujeron a un ritmo inferior a 1&#44;6 kg&#47;semana no desarrollaron fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la escasa evidencia&#44; parece haber consenso respecto de que todo paciente con HGNA y sobrepeso &#40;&#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93; &#62; 25&#41; debe seguir un programa de reducci&#243;n de peso seg&#250;n un protocolo validado<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En ese sentido&#44; diversas instituciones y organizaciones&#44; como el National Heart&#44; el Lung and Blood Institute &#40;NHLBI&#41; y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases &#40;NIDDK&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; la American Gastroenterological Association &#40;AGA&#41; y la American Association for the Study of Liver Diseases &#40;AASLD&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; la American Heart Association &#40;AHA&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; la American Diabetes Association &#40;ADA&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span> y&#44; en nuestro pa&#237;s&#44; la Sociedad Espa&#241;ola para el Estudio de la Obesidad &#40;SEEDO&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; recomiendan una reducci&#243;n progresiva y equilibrada&#44; mediante una dieta hipocal&#243;rica convencional&#44; con un objetivo inicial del 10&#37; del peso basal en los primeros 6 meses y a un ritmo m&#225;ximo de 0&#44;5-1 kg&#47;semana en los adultos&#46; Sin embargo&#44; estas gu&#237;as cl&#237;nicas no hacen ninguna recomendaci&#243;n espec&#237;fica sobre la monitorizaci&#243;n de la bioqu&#237;mica hep&#225;tica aunque parece razonable una periodicidad trimestral e&#44; incluso&#44; mensual si la velocidad de reducci&#243;n de peso es superior a 1 kg&#47;semana<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Poco se sabe sobre los h&#225;bitos diet&#233;ticos de los pacientes con HGNA&#44; aunque se ha comunicado que ingieren en exceso grasas saturadas y colesterol y de manera insuficiente &#225;cidos grasos poliinsaturados &#40;AGPI&#41; y vitaminas antioxidantes C y E<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Tampoco se reconoce la importancia de los cambios en la composici&#243;n de la dieta&#44; en oposici&#243;n a la simple restricci&#243;n cal&#243;rica&#44; en el tratamiento de la HGNA&#46; Las dietas con alto contenido en grasa&#44; en especial saturada&#44; son m&#225;s inductoras de RI y esteatosis hep&#225;tica que las equical&#243;ricas ricas en glucosa y&#47;o prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#59; mientras que la fibra diet&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">34</span> y los AGPI<span class="elsevierStyleSup">35</span> parecen mejorar la sensibilidad a la insulina&#46; Sin embargo&#44; otras investigaciones han indicado que los AGPI podr&#237;an promover un aumento de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ejercicio f&#237;sico</span></p><p class="elsevierStylePara">El efecto del ejercicio f&#237;sico en la consecuci&#243;n y el mantenimiento de la p&#233;rdida de peso est&#225; bien establecido<span class="elsevierStyleSup">37-40</span>&#44; al incrementar la capacidad oxidativa y el catabolismo graso en las c&#233;lulas musculares y&#44; por tanto&#44; mejorar la sensibilidad a la insulina<span class="elsevierStyleSup">21&#44;41</span>&#46; No obstante&#44; los individuos obesos pueden ser resistentes a esos cambios<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; S&#243;lo alrededor de un tercio de ellos alcanza los valores adecuados y &#243;ptimos de intensidad en el ejercicio<span class="elsevierStyleSup">43</span> y&#44; si no se acompa&#241;a de dieta&#44; es insuficiente para alcanzar y mantener la p&#233;rdida de peso en muchos individuos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios en la HGNA son escasos y&#44; adem&#225;s&#44; todos ellos se han llevado a cabo con una dieta hipocal&#243;rica asociada<span class="elsevierStyleSup">19&#44;21&#44;45-47</span>&#46; Normalmente revelan una mejor&#237;a de los par&#225;metros bioqu&#237;micos hep&#225;ticos pero unos efectos histol&#243;gicos marginales&#44; caracterizados por una reducci&#243;n de la esteatosis siempre que haya reducci&#243;n de peso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmacos</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento farmacol&#243;gico de la obesidad es paliativo y su eficacia se prolonga s&#243;lo durante su uso<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La efectividad de la fentermina&#44; la sibutramina y el orlistat en la reducci&#243;n de peso parece bien establecida<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#44; pero no en el manejo de la HGNA&#46; Las gu&#237;as cl&#237;nicas de la NHLBI y de la NIDDK<span class="elsevierStyleSup">27</span> indican estos f&#225;rmacos en pacientes con un IMC superior a 30 y sin otros factores de riesgo o enfermedades relacionadas con la obesidad&#46; La AGA<span class="elsevierStyleSup">30</span> y la SEEDO<span class="elsevierStyleSup">11</span> extienden su indicaci&#243;n a los pacientes con un IMC superior a 27 y ciertos factores de riesgo o enfermedades&#44; como hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipemia&#44; enfermedad coronaria&#44; diabetes tipo 2 y&#47;o apnea del sue&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#250;nico de estos f&#225;rmacos que ha sido ensayado en la HGNA es el orlistat &#40;tetrahidrolipstatina&#41;&#44; un inhibidor reversible de las lipasas g&#225;strica y pancre&#225;tica&#44; que act&#250;a como condicionador por adversidad al producir flatulencia y esteatorrea tras una comida grasa&#46; A la dosis habitual de 120 mg&#47;8 h durante las comidas tiene un m&#225;ximo del 30&#37; de inhibici&#243;n de la absorci&#243;n de grasa<span class="elsevierStyleSup">11</span> y ha conseguido reducciones del 5-10&#37; del peso basal tras terapias de 6-12 meses<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; S&#243;lo 21 pacientes han entrado en ensayos con orlistat y siempre de manera abierta y no controlada<span class="elsevierStyleSup">50-52</span>&#46; Sin embargo&#44; los resultados son esperanzadores&#44; con una mejor&#237;a bioqu&#237;mica e histol&#243;gica tanto de la esteatosis como de la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#46; El uso cl&#237;nico de este f&#225;rmaco tiene en contra la posibilidad de provocar efectos secundarios&#44; en concreto la inhibici&#243;n de la absorci&#243;n de vitaminas liposolubles y antioxidantes&#44; como la vitamina E<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Su eficacia y relaci&#243;n riesgo-beneficio en la HGNA a&#250;n no se han establecido y no puede recomendarse&#44; por el momento&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de la diabetes mellitus</span></p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n de peso es la primera medida efectiva para prevenir y&#47;o mejorar la diabetes mellitus tipo 2<span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span>&#46; En cuanto a su tratamiento farmacol&#243;gico&#44; en la HGNA los agentes con un efecto potencialmente m&#225;s beneficioso<span class="elsevierStyleSup">56</span> ser&#237;an los antidiab&#233;ticos orales&#44; como las biguanidas &#40;en particular la metformina&#41; y las tiazolidindionas que mejoran la sensibilidad a la insulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La metformina<span class="elsevierStyleSup">57</span> parece conseguir ese efecto por un aumento tanto de la actividad tirosina cinasa del receptor insul&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">58</span> como por la activaci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n mediada por la proteincinasa<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; En el tejido adiposo promueve la reesterificaci&#243;n de AGL e inhibe la lip&#243;lisis<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; En modelos de rat&#243;n ob&#47;ob reduce de manera significativa la esteatosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; lo que podr&#237;a deberse a una desviaci&#243;n de los &#225;cidos grasos de la s&#237;ntesis de triglic&#233;ridos a la betaoxidaci&#243;n mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Adem&#225;s&#44; podr&#237;a inhibir el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#42;&#41; y varias de las respuestas moleculares que esta citocina induce<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; as&#237; como la prote&#237;na desacoplante &#40;<span class="elsevierStyleItalic">uncoupling protein</span> &#91;UCP&#93;&#41;-2&#44; con una mejor&#237;a en la eficiencia de la fosforilaci&#243;n oxidativa<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La metformina ha mostrado resultados limitados&#44; aunque prometedores&#44; en un total de 75 pacientes con HGNA en diversos estudios<span class="elsevierStyleSup">63-67</span>&#46; El de m&#225;s rigor es el de Uygun et al<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#44; un ensayo aleatorizado sobre 36 pacientes no diab&#233;ticos&#44; de los que 34 concluyen la terapia de 6 meses&#46; Estos autores comparan la dieta sola &#40;17 pacientes&#41; con la dieta m&#225;s metformina a dosis de 850 mg&#47;12 h &#40;17 pacientes&#41;&#46; Al final del tratamiento el grupo que inclu&#237;a metformina redujo de forma significativa el nivel de aminotransferasas&#44; el IMC&#44; la insulinemia y el &#237;ndice de RI&#44; mientras que el grupo tratado s&#243;lo con dieta no modific&#243; los &#237;ndices insul&#237;nicos&#46; En el grupo de metformina se comprob&#243;&#44; asimismo&#44; una disminuci&#243;n de la esteatosis ecogr&#225;fica pero&#44; aunque hubo una leve mejor&#237;a del componente necroinflamatorio &#40;6 de 13 pacientes&#41;&#44; el estadio de fibrosis no sufri&#243; cambios significativos&#46; Es interesante resaltar que&#44; a los 6 meses de suspender el tratamiento&#44; las aminotransferasas no hab&#237;an aumentado de nuevo&#46; Por tanto&#44; parece que este f&#225;rmaco mejora la RI y la bioqu&#237;mica hep&#225;tica en los pacientes con HGNA&#44; aunque no tenemos constancia suficiente sobre sus efectos histol&#243;gicos&#59; adem&#225;s&#44; la posible inducci&#243;n de acidosis l&#225;ctica&#44; en particular tras la ingesta de alcohol&#44; es motivo para contraindicar este f&#225;rmaco en los pacientes con hepatopat&#237;a avanzada<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las tiazolidindionas son f&#225;rmacos que act&#250;an como ligandos del receptor activado de proliferaci&#243;n de peroxisomas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">peroxisomal proliferator activated receptor</span> &#91;PPAR&#93;&#41; tipo &#42;&#44; en especial en tejido adiposo<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Los PPAR han sido reconocidos como mol&#233;culas principales en la transducci&#243;n de la se&#241;al insul&#237;nica posreceptor&#44; y su inducci&#243;n aumenta la sensibilidad h&#237;stica a la insulina&#44; principalmente en los tejidos con clara dependencia de la hormona&#44; esto es&#44; el muscular esquel&#233;tico y el adiposo&#44; pero tambi&#233;n en el hepatocito<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Aunque estos agentes no incrementan de manera directa la actividad de los PPAR tipo  &#42;&#44; s&#237; aumentan la producci&#243;n de adiponectina y disminuyen la de resistina por los adipocitos&#44; lo cual puede mejorar la sensibilidad a la insulina en el m&#250;sculo y el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46; Se han mostrado eficaces en la prevenci&#243;n del desarrollo de diabetes mellitus en pacientes con RI e intolerancia oral a la glucosa<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Adem&#225;s&#44; parecen tener un efecto primario sobre el metabolismo lip&#237;dico<span class="elsevierStyleSup">74</span> con una disminuci&#243;n de los triglic&#233;ridos y AGL circulantes<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Por otro lado&#44; se ha observado que podr&#237;an tener capacidad antifibrog&#233;nica hep&#225;tica al inhibir la activaci&#243;n y la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas estrelladas<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#44; tal vez al disminuir la expresi&#243;n de la leptina y el TNF-&#42;<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46; Adem&#225;s&#44; poseen cierta actividad antiinflamatoria&#44; quiz&#225; al oponerse en su acci&#243;n al TNF-&#42;<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos de las tiazolidindionas sobre la HGNA est&#225;n a&#250;n por dilucidar&#44; aunque los primeros estudios llevados a cabo han resultado esperanzadores<span class="elsevierStyleSup">78-82</span>&#46; Tres miembros de esa familia de f&#225;rmacos han sido investigados en la HGNA&#58; la troglitazona&#44; la rosiglitazona y la pioglitazona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La troglitazona&#44; ensayada por el grupo de Caldwell et al<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#44; fue retirada del mercado en el a&#241;o 2000 al comunicarse varios casos de hepatotoxicidad idiosincr&#225;sica grave<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Con rosiglitazona&#44; s&#243;lo el grupo de Neuschwander-Tetri et al<span class="elsevierStyleSup">79&#44;84&#44;85</span> han notificado resultados&#44; aunque &#171;a plazos&#187;&#46; En la &#250;ltima de esas publicaciones&#44; en revisi&#243;n por pares<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#44; los autores comunican el tratamiento de 30 pacientes obesos con EHNA comprobada histol&#243;gicamente &#40;la mitad de ellos diab&#233;ticos o con intolerancia oral a la glucosa&#41; a dosis de 4 mg&#47;12 h durante 48 semanas&#46; Al final del tratamiento observaron una reducci&#243;n significativa del valor de aminotransferasas&#44; una mejor&#237;a de los &#237;ndices de sensibilidad a la insulina y de los par&#225;metros histol&#243;gicos de esteatosis&#44; necroinflamaci&#243;n y fibrosis a pesar de un aumento de peso medio del 7&#37; en relaci&#243;n al basal&#46; Por el contrario&#44; un 10&#37; de los pacientes se retir&#243; del ensayo por presentar efectos secundarios&#44; y en todos los que acabaron el tratamiento las aminotransferasas retornaron a sus valores basales a los 6 meses tras la suspensi&#243;n de &#233;ste&#46; A ello&#44; hay que sumar diferentes comunicaciones de hepatotoxicidad por este f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span>&#44; por lo que es posible que tambi&#233;n sea retirado del mercado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con pioglitazona se han llevado a cabo tres ensayos con un total de 33 pacientes<span class="elsevierStyleSup">80-82</span>&#46; El m&#225;s representativo es el del grupo de Promrat et al&#44; en publicaci&#243;n revisi&#243;n por pares<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#44; comunicada previamente en forma de resumen con resultados preliminares<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Se describe a 18 pacientes no diab&#233;ticos y con EHNA comprobada histol&#243;gicamente que reciben el f&#225;rmaco a dosis de 30 mg&#47;d&#237;a durante 48 semanas&#46; A pesar de un aumento del peso corporal&#44; del 4&#37; de media&#44; se comprueba normalizaci&#243;n de aminotransferasas en el 72&#37;&#44; una mejor&#237;a de los &#237;ndices de sensibilidad a la insulina y de la esteatosis radiol&#243;gica&#46; La histolog&#237;a mejor&#243; de manera significativa en dos tercios de los pacientes&#44; tanto en lo referente a la esteatosis como a la necroinflamaci&#243;n y la fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los satisfactorios resultados de estos estudios y&#44; en cualquier caso&#44; las alteraciones mitocondriales observadas en el ensayo de Caldwell et al<span class="elsevierStyleSup">78</span> con troglitazona y la hepatotoxicidad referida implican que se debe extremar la prudencia y restringir su uso&#44; por el momento&#44; s&#243;lo a ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; En ese sentido&#44; la Red de Esteatohepatitis&#44; recientemente creada en Espa&#241;a &#40;RTIC G03&#47;015&#41;&#44; ha dise&#241;ado un ensayo con pioglitazona en fase III&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; cuyo objetivo primario es la evaluaci&#243;n histol&#243;gica tras 12 meses de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de la dislipemia</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipertrigliceridemia es la alteraci&#243;n lip&#237;dica asociada con m&#225;s frecuencia a esta hepatopat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Ello ha motivado el ensayo de f&#225;rmacos hipolipemiantes&#44; como los derivados del &#225;cido f&#237;brico<span class="elsevierStyleSup">89</span> y el gemfibrozilo<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; En funci&#243;n de los conocimientos patog&#233;nicos actuales no hay evidencia cient&#237;fica para el uso de las llamadas estatinas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; inhibidoras de la enzima hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa&#44; limitante en la s&#237;ntesis del colesterol&#44; a pesar de los estudios realizados al respecto<span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span>&#46; En cualquier caso&#44; el uso de sustancias hipolipemiantes en la HGNA viene cuestionado por las recientes observaciones sobre los defectos del metabolismo de las apolipoprote&#237;nas&#44; tanto en la esteatosis simple como en la EHNA<span class="elsevierStyleSup">93</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los derivados del &#225;cido f&#237;brico aumentan el catabolismo de las lipoprote&#237;nas ricas en triglic&#233;ridos&#44; en particular de las de muy baja densidad&#44; aparentemente por un incremento en la actividad lipoprote&#237;na lipasa&#46; Un ensayo realizado con clofibrato<span class="elsevierStyleSup">89</span> y otro con gemfibrozilo<span class="elsevierStyleSup">90</span> no han mostrado beneficios en la HGNA&#59; por ello&#44; de momento no puede recomendarse su uso en la cl&#237;nica diaria<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; La relaci&#243;n riesgo-beneficio de las estatinas en el tratamiento de la HGNA no est&#225; definida&#46; Han sido publicados dos ensayos con un total de 34 pacientes<span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span> que demuestran resultados marginales&#44; cuando no nulos&#46; Por otro lado&#44; las comunicaciones recientes sobre la toxicidad subcl&#237;nica de las estatinas sobre el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; mediado por lesi&#243;n mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">94</span>&#44; no hacen recomendable su uso sistematico en pacientes con HGNA y dislipemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hipertransaminasemia es un efecto adverso observado con relativa frecuencia en pacientes tratados con estatinas&#46; Para valorar este hecho y su eventual repercusi&#243;n en la HGNA&#44; Nair et al<span class="elsevierStyleSup">95</span> estudiaron de forma retrospectiva a 13 pacientes tratados con estatinas durante m&#225;s de 6 meses por una hiperlipemia asociada con HGNA y los compararon con otros 22 controles pareados por edad&#44; sexo&#44; IMC&#44; porcentaje de diabetes e hipertensi&#243;n arterial y valores de aminotransferasas&#46; No se observaron diferencias en cuanto al grado de esteatosis o actividad necroinflamatoria ni en el estadio de fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Terapia espec&#237;fica &#40;tabla 2&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n03-13076737tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n el conocimiento actual de la patogenia de la HGNA&#44; se han ensayado diversos f&#225;rmacos que supuestamente pueden influir en ella&#44; como los sensibilizantes a la acci&#243;n de la insulina&#44; los llamados citoprotectores&#44; los antioxidantes y las anticitocinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sensibilizantes a la insulina</span></p><p class="elsevierStylePara">La metformina y las tiazolidindionas son agentes que pueden revertir el estado de resistencia a la hormona caracter&#237;stico de la HGNA&#46; Los ensayos realizados con estas sustancias han sido ya discutidos en el tratamiento de la diabetes mellitus&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Citoprotectores&#58; &#225;cido ursodesoxic&#243;lico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los citoprotectores combinan un buen perfil de seguridad junto a escasas interacciones farmacol&#243;gicas y un posible mecanismo de acci&#243;n tanto celular como subcelular&#46; El &#225;cido ursodesoxic&#243;lico &#40;AUDC&#41; es un &#225;cido biliar hidrof&#237;lico&#44; ep&#237;mero 7&#223; del &#225;cido quenodesoxic&#243;lico&#44; con propiedades inmunomoduladoras&#44; antioxidantes y citoprotectoras&#44; que estabiliza y reduce el da&#241;o de la membrana plasm&#225;tica y mitocondrial&#44; al desplazar las sales biliares hidrof&#243;bicas t&#243;xicas del conjunto de &#225;cidos biliares&#44; y disminuye la apoptosis celular durante el estr&#233;s oxidativo cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span>&#59; adem&#225;s&#44; ha resultado eficaz en un modelo animal de HGNA<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46; Todo ello ha llevado a que este agente haya sido el m&#225;s ensayado como tratamiento de la HGNA en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el ensayo piloto de Abdelmalek et al en 1995<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#44; otros 8 estudios han analizado el efecto del AUDC en adultos con HGNA<span class="elsevierStyleSup">89&#44;92&#44;100-105</span> y uno en poblaci&#243;n pedi&#225;trica<span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46; Llama la atenci&#243;n que este f&#225;rmaco sea el m&#225;s utilizado en la actualidad en la cl&#237;nica diaria como tratamiento espec&#237;fico de la HGNA cuando estos ensayos muestran s&#243;lo cierta respuesta bioqu&#237;mica&#44; y no de manera constante&#44; y efectos histol&#243;gicos irrelevantes&#46; En cualquier caso&#44; todas las investigaciones citadas han quedado eclipsadas por el amplio ensayo multic&#233;ntrico&#44; prospectivo&#44; aleatorizado y controlado llevado a cabo recientemente por el UDCA&#47;NASH Study Group&#44; del que disponemos su comunicaci&#243;n preliminar en forma de resumen<span class="elsevierStyleSup">107</span> y definitiva en revisi&#243;n por pares<span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; En &#233;l han sido tratados 166 pacientes &#40;de los que 126 concluyen el tratamiento&#41; con EHNA probada histol&#243;gicamente y que fueron aleatorizados a AUDC a dosis de 13-15 mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;80 casos&#41; o placebo &#40;86 casos&#41; durante 2 a&#241;os&#46; Al final del ensayo no se observaron diferencias significativas&#44; ni bioqu&#237;micas ni histol&#243;gicas&#44; entre los 2 grupos&#46; Por ello&#44; no parece justificado el uso de este agente en la HGNA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vitamina E &#40;&#42;-tocoferol&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La vitamina E<span class="elsevierStyleSup">109</span> es un potente antioxidante end&#243;geno liposoluble&#44; en c&#233;lulas de mam&#237;feros y en sangre&#46; En modelos animales ha mostrado un efecto protector de las estructuras celulares frente a la agresi&#243;n oxidativa de los radicales libres-especies reactivas del ox&#237;geno y de los aldeh&#237;dos reactivos derivados de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span>&#46; Un estudio <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> en el que se utiliz&#243; leucocitos humanos indic&#243; que podr&#237;a mejorar la EHNA mediante la inhibici&#243;n de la producci&#243;n leucocitaria de citocinas&#44; en particular TNF-&#42; e interleucinas 1 y 8&#44; y ani&#243;n super&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">112</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en el modelo animal&#44; se ha demostrado que inhibe la expresi&#243;n intrahep&#225;tica del factor transformante del crecimiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transforming growth factor</span> &#91;TGF&#93;&#41;-&#223;&#44; implicado en la apoptosis y en la fibrog&#233;nesis<span class="elsevierStyleSup">113</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el ensayo pionero de Lavine<span class="elsevierStyleSup">114</span> en el a&#241;o 2000 y en poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#44; un total de 130 pacientes adultos han recibido esta vitamina&#44; en estudios&#44; en general&#44; entre 6 y 12 meses<span class="elsevierStyleSup">103&#44;115-120</span>&#46; La comunicaci&#243;n de mejor&#237;a bioqu&#237;mica ha sido una constante con exclusi&#243;n del ensayo de Harrison et al<span class="elsevierStyleSup">117&#44;121</span> que&#44; curiosamente&#44; es el m&#225;s amplio y en el que se asocia vitamina C&#44; otro antioxidante&#46; Los resultados histol&#243;gicos han resultado desconcertantes por contradictorios&#44; de tal manera que no es posible extraer ninguna conclusi&#243;n de su an&#225;lisis conjunto&#46; Por ello&#44; y aunque esta vitamina es barata&#44; f&#225;cilmente disponible y segura&#44; no hay suficiente evidencia para recomendar su uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara">La S-adenosilmetionina &#40;SAMe&#41;&#44; la N-acetilciste&#237;na y la beta&#237;na potencian las v&#237;as de transmetilaci&#243;n y aumentan la s&#237;ntesis del glutati&#243;n&#44; un potente antioxidante hep&#225;tico&#44; y han sido motivo de cierta atenci&#243;n por parte de los investigadores&#46; La SAMe<span class="elsevierStyleSup">122</span> se sintetiza en el hepatocito a partir de trifosfato de adenosina y L-metionina e interviene en muchas reacciones hepatocelulares&#44; sobre todo de transmetilaci&#243;n y transulfuraci&#243;n&#44; as&#237; como en la s&#237;ntesis proteica y en la homeostasis lip&#237;dica&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica ha demostrado tener un efecto beneficioso&#44; tanto bioqu&#237;mico como histol&#243;gico&#44; sobre la esteatosis hep&#225;tica asociada con el abuso de alcohol<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Sin embargo&#44; seg&#250;n nuestros conocimientos&#44; este agente no ha sido estudiado en la HGNA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La N-acetilciste&#237;na es precursora del glutati&#243;n y&#44; por ello&#44; su administraci&#243;n aumenta las concentraciones de ese antioxidante en el h&#237;gado&#44; protegi&#233;ndolo&#44; al menos en teor&#237;a&#44; frente al estr&#233;s oxidativo&#46; Ha sido utilizada en un peque&#241;o ensayo de 11 pacientes con EHNA<span class="elsevierStyleSup">123</span> con una reducci&#243;n significativa de aminotransferasas en todos ellos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La beta&#237;na &#40;trimetilglicina&#41; es una sustancia natural que se origina en el metabolismo de la colina y es donante de grupo metilo en una v&#237;a alternativa para la remetilaci&#243;n de la homociste&#237;na a metionina y&#44; por ello&#44; precursor de la SAMe y del glutati&#243;n<span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; Ha sido evaluada en 2 estudios&#46; Uno de ellos es un peque&#241;o ensayo piloto<span class="elsevierStyleSup">124</span>&#44; aunque con exceletratamiento recibi&#243; un &#171;c&#243;ctel&#187; terap&#233;utico &#40;glucuronato de beta&#237;na&#44; glucuronato de dietanolamina y ascorbato de nicotinamida&#41; que hace dif&#237;cil catalogar los buenos resultados obtenidos&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes experimentaron efectos secundarios gastrointestinales y&#47;o un desagradable olor corporal a las dosis usadas&#44; lo que podr&#237;a ser determinante en su uso cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La leche de cardo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;milk thistle&#41;</span>&#44; cuyo principal componente es la silimarina&#44; es el producto de herbolario m&#225;s consumido por los pacientes hepat&#243;patas norteamericanos<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; En Espa&#241;a se le conoce como cardo mariano <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Silybum marianum&#41;</span>&#46; La silimarina es antioxidante&#44; estimulante de la ARN polimerasa y quelante del hierro<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; No hay ensayos cl&#237;nicos con esta sustancia en la HGNA&#46; Velussi et al<span class="elsevierStyleSup">127</span> han analizado su eficacia en pacientes diab&#233;ticos con cirrosis alcoh&#243;lica&#46; Tras 12 meses de tratamiento&#44; estos autores observaron una disminuci&#243;n de la glucemia basal&#44; de la insulinemia y de los valores de malondialdeh&#237;do&#44; por lo que sugieren que este agente reduce la RI y la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#46; Algunos autores consideran que estos resultados podr&#237;an&#44; al menos en parte&#44; trasladarse a la EHNA<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El probucol es un agente hipolipemiante con propiedades antioxidantes&#44; quiz&#225; al promover antioxidantes end&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; Dado que se acumula en lugares de dep&#243;sito graso&#44; es probable que pueda ejercer su efecto sobre un h&#237;gado esteat&#243;sico&#46; En el &#250;nico estudio terap&#233;utico con este agente&#44; un grupo iran&#237;<span class="elsevierStyleSup">129</span> trat&#243; a 17 pacientes con EHNA comprobada histol&#243;gicamente&#44; a dosis de 500 mg&#47;d&#237;a durante 6 meses&#46; Se objetiv&#243; un descenso significativo de las aminotransferasas y un aumento de los valores de las lipoprote&#237;nas de alta densidad&#44; sin cambios en el peso corporal ni en la concentraci&#243;n de triglic&#233;ridos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticitocinas</span></p><p class="elsevierStylePara">El rat&#243;n ob&#47;ob&#44; gen&#233;ticamente deficiente en leptina&#44; desarrolla HGNA&#44; sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sobreexpresa el TNF-&#42;&#46; En este modelo animal se ha demostrado<span class="elsevierStyleSup">130</span> que los anticuerpos monoclonales frente a TNF-&#42;&#44; junto con un compuesto probi&#243;tico &#40;VSL&#35;3&#41;&#44; administrados durante 4 semanas reducen el contenido graso hep&#225;tico y disminuyen la concentraci&#243;n de aminotransferasas&#46; Ello parece deberse a una merma de la actividad de la cinasa Jun N-terminal y del factor nuclear &#42;&#223;&#44; lo que reduce la expresi&#243;n del TNF-&#42; y&#44; por tanto&#44; produce una mejor&#237;a de la sensibilidad hep&#225;tica a la insulina&#44; de la betaoxidaci&#243;n mitocondrial de &#225;cidos grasos y de la expresi&#243;n de la prote&#237;na desacoplante UCP-2&#46; En funci&#243;n de estos resultados&#44; un ensayo con infliximab en la HGNA podr&#237;a estar justificado&#44; aunque su alto coste y sus efectos adversos limitan su posible uso cl&#237;nico en un proceso tan prevalente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina&#44; con propiedades antiTNF-&#42; y antifibrog&#233;nicas al inhibir la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas y la s&#237;ntesis de col&#225;geno <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; Ha resultado de utilidad en la hepatitis alcoh&#243;lica aguda grave<span class="elsevierStyleSup">132</span>&#44; si bien en el modelo animal de EHNA no ha demostrado ninguna influencia sobre la lesi&#243;n necroinflamatoria hep&#225;tica o la actividad fibrog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; En humanos est&#225; siendo ensayada por el grupo de Satapathy et al<span class="elsevierStyleSup">133</span>&#44; quienes han comunicado sus resultados preliminares en forma de resumen&#46; A los 3 meses &#40;el estudio est&#225; dise&#241;ado a 12 meses&#41;&#44; estos autores obtienen una normalizaci&#243;n&#44; o casi normalizaci&#243;n&#44; de las aminotransferasas en 10 de 14 pacientes&#44; sin notificar&#44; por el momento&#44; resultados histol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otras medidas terap&#233;uticas</span></p><p class="elsevierStylePara">El papel que el hierro podr&#237;a desempe&#241;ar en la promoci&#243;n del estr&#233;s oxidativo y de la fibrog&#233;nesis en la EHNA es&#44; cuanto menos&#44; dudoso&#59; pero en funci&#243;n de esa hip&#243;tesis se han realizado 2 ensayos terap&#233;uticos sobre la depleci&#243;n f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">134&#44;135</span> &#40;tabla 2&#41;&#46; En ambos se demuestra una reducci&#243;n significativa de las aminotransferasas&#44; pero s&#243;lo el de Nitecki et al<span class="elsevierStyleSup">135</span> realiz&#243; una biopsia de control y en un solo paciente que se evidenci&#243; &#171;una significativa reducci&#243;n de la reacci&#243;n inflamatoria aguda&#187;&#44; sin aportar m&#225;s detalles en su comunicaci&#243;n en forma de resumen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; se han llevado a cabo investigaciones sobre el efecto de la depleci&#243;n f&#233;rrica en situaciones de RI&#44; en especial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2<span class="elsevierStyleSup">136&#44;137</span>&#44; con buenos resultados&#46; Para algunos autores&#44; ello probar&#237;a la implicaci&#243;n del hierro como cofactor patog&#233;nico en la RI y&#44; quiz&#225;&#44; en la HGNA<span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; Sin embargo&#44; en esas investigaciones no se han demostrado efectos sobre la necroinflamaci&#243;n ni la fibrosis &#40;simplemente por ausencia de biopsia&#41; y el tratamiento con flebotom&#237;as no tiene todav&#237;a ninguna relevancia en el tratamiento de la diabetes&#44; el trastorno metab&#243;lico paradigm&#225;tico del s&#237;ndrome de RI&#46; Por tanto&#44; no podemos considerar las flebotom&#237;as como posibilidad terap&#233;utica de esta hepatopat&#237;a en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">138</span>&#44; si bien sus posibles efectos sobre la RI merecen futuros estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">En esta revisi&#243;n hemos analizado las diferentes opciones terap&#233;uticas disponibles para la HGNA primaria&#46; A pesar de que la gran mayor&#237;a de los ensayos realizados son de escasa calidad metodol&#243;gica&#44; pueden extraerse las siguientes conclusiones para la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#58;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> En un paciente con sobrepeso &#40;IMC &#62; 25&#41; debe instaurarse un programa de reducci&#243;n de peso mediante una dieta hipocal&#243;rica convencional y un ejercicio f&#237;sico adecuado a sus posibilidades&#44; con el objetivo de lograr un descenso del 10&#37; en los primeros seis meses y a un ritmo m&#225;ximo de 0&#44;5-1 kg por semana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> Para el control gluc&#233;mico de un paciente con diabetes mellitus tipo 2 es recomendable&#44; al menos&#44; el uso de sensibilizantes a la acci&#243;n de la insulina&#44; como metformina o&#44; mejor&#44; pioglitazona&#44; si bien&#44; su efecto sobre la HGNA no est&#225; a&#250;n establecido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> En un paciente con dislipemia se realizar&#225; la terapia convencional que se estime adecuada&#44; la cual no tendr&#225; ning&#250;n efecto beneficioso sobre la historia natural de la hepatopat&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span> Ninguna terapia espec&#237;fica &#40;citoprotectores&#44; antioxidantes o anticitocinas&#41; ha mostrado suficiente eficacia para poder recomendar su uso cl&#237;nico y&#44; en particular&#44; no hay justificaci&#243;n para el empleo de AUDC&#46; Tampoco hay evidencia para la utilizaci&#243;n de sensibilizantes a la acci&#243;n de la insulina en individuos no diab&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">En los pr&#243;ximos a&#241;os deber&#225; definirse con precisi&#243;n el mejor tratamiento posible as&#237; como el momento id&#243;neo para su inicio&#46; En ese sentido&#44; ser&#237;a razonable que un buen n&#250;mero de los pacientes con HGNA o&#44; al menos&#44; EHNA&#44; fueran incluidos en ensayos cl&#237;nicos que cumplieran los siguientes requisitos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> multic&#233;ntricos&#44; prospectivos&#44; doble ciego y controlados&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> aleatorizados en funci&#243;n de las diversas comorbilidades&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> con un n&#250;mero elevado de pacientes reclutados&#44; todos ellos con diagn&#243;stico y clasificaci&#243;n histol&#243;gica estandarizada&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> con objetivo final histol&#243;gico y an&#225;lisis con intenci&#243;n de tratar&#46; Afortunadamente&#44; una instituci&#243;n de reconocida solvencia&#44; como son los National Institutes of Health norteamericanos&#44; han recogido ese testigo&#59; as&#237;&#44; en la actualidad se llevan a cabo diversos ensayos de las caracter&#237;sticas citadas y con diferentes f&#225;rmacos&#44; en especial los agentes sensibilizantes a la insulina y la vitamina E&#44; lo que se conoce como la NASH Network<span class="elsevierStyleSup">139</span>&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13076737

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2024 Noviembre	44	0	44
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2024 Septiembre	385	10	395
2024 Agosto	311	3	314
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2014 Junio	97	2	99
2014 Mayo	71	4	75
2014 Abril	50	1	51
2014 Marzo	63	2	65
2014 Febrero	55	4	59
2014 Enero	63	2	65
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2013 Octubre	39	3	42
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