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Recomendaciones metodológicas de las agencias reguladoras
Methodological recommendations of the Regulatory Agencies
Ferran Torresa, Gonzalo Calvob, Caridad Pontesc
a Laboratori de Bioestadística i Epidemiologia (LBE). Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Barcelona. España.
b Servei de Farmacologia Clínica. Unitat d'Avaluació Prevenció i Suport (UASP). Hospital Clínic. Barcelona. España.
c Departamento Médico. Vita Científica SL. Barcelona. España.
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sus decisiones deben tomarse de acuerdo con los principios de transparencia y justicia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una buena forma de aplicar el principio de transparencia consiste en hacer p&#250;blicos los requisitos que despu&#233;s se exigir&#225;n&#46; &#201;ste es el papel de los documentos gu&#237;a en los que se explicitan las recomendaciones y requisitos para que una investigaci&#243;n concreta sea apta como referencia en la toma de decisiones reguladoras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos documentos de gu&#237;a est&#225;n elaborados por las agencias reguladoras&#44; que para ello recaban la colaboraci&#243;n de expertos externos&#44; que han de declarar potenciales conflictos de intereses&#46; Todas las recomendaciones se someten a un per&#237;odo de consulta p&#250;blica durante el cual se reciben comentarios de cualquier actor interesado &#40;industria farmac&#233;utica&#44; sociedades cient&#237;ficas y particulares&#41;&#46; Aunque no son vinculantes ni tienen car&#225;cter legal&#44; son referencias reconocidas por todas las partes interesadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas directrices abordan aspectos de calidad&#44; investigaci&#243;n precl&#237;nica y desarrollo cl&#237;nico de medicamentos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si establecemos un nivel jer&#225;rquico en la generalizabilidad de las distintas gu&#237;as existentes&#44; el primer nivel corresponder&#237;a a las gu&#237;as derivadas de las conferencias tripartitas de armonizaci&#243;n &#40;International Conference on Harmonisation&#59; ICH&#41;&#46; El objetivo de la ICH es evitar que&#44; ante una misma evidencia cient&#237;fica&#44; los requisitos de las autoridades sanitarias de Europa&#44; Jap&#243;n y Estados Unidos sean distintos&#44; lo que motiva investigaci&#243;n redundante&#46; En la ICH participan autoridades reguladoras y representantes de las asociaciones de la industria farmac&#233;utica de las tres regiones&#46; Las gu&#237;as ICH establecen los requisitos m&#237;nimos para la toma de decisiones en materia de eficacia&#44; seguridad y calidad de los productos medicinales&#44; asegurando la homogeneidad en los criterios aplicados en las tres regiones que las suscriben&#46; Estas gu&#237;as&#44; junto con otras recomendaciones ICH&#44; est&#225;n disponibles en su web &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;ich&#46;org&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunas de las gu&#237;as m&#225;s referenciadas son la ICH E3 <span class="elsevierStyleItalic">Structure and Content of Clinical Study Reports</span><span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; publicada en 1995&#59; la gu&#237;a ICH E6 <span class="elsevierStyleItalic">Good Clinical Practice</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; en 1996&#59; la gu&#237;a ICH E9 <span class="elsevierStyleItalic">Statistical Principles for Clinical Trials</span><span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; en 1998&#44; y la gu&#237;a ICH E10 <span class="elsevierStyleItalic">Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials</span><span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; publicada en el a&#241;o 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por su naturaleza general y con motivo de la necesidad de consenso&#44; las gu&#237;as ICH no cubren con suficiente detalle algunos aspectos metodol&#243;gicos importantes&#46; En un segundo nivel&#44; las gu&#237;as del Comit&#233; de Medicamentos de Uso Humano &#40;CHMP&#41; de la agencia europea &#40;European Medicines Agency&#59; EMEA&#41; &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;emea&#46;eu&#46;int&#47;&#41;&#44; las de la Food and Drug Administration&#59; FDA &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;fda&#46;gov&#47;&#41; y las del Ministry of Health&#44; Labor and Welfare&#44; de Jap&#243;n&#59; MHLW &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;mhlw&#46;go&#46;jp&#47;english&#47;&#41;&#44; establecen recomendaciones destinadas a sus respectivas &#225;reas geogr&#225;ficas de influencia&#46; Estas gu&#237;as abordan temas m&#225;s concretos y con un mayor nivel de detalle que las directrices ICH&#44; y consideran en cada caso las caracter&#237;sticas sanitarias&#44; legales y culturales de su entorno&#44; si bien siempre dentro del &#225;mbito definido por las gu&#237;as armonizadas de la ICH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el apartado cl&#237;nico&#44; las directrices del CHMP se centran en el desarrollo de medicamentos para indicaciones concretas&#46; Sin embargo&#44; con objeto de disponer de referencias metodol&#243;gicas transversales&#44; el CHMP ha elaborado gu&#237;as espec&#237;ficas que cubren aspectos metodol&#243;gicos esenciales&#44; aplicables independientemente de la naturaleza del medicamento y de su indicaci&#243;n terap&#233;utica&#46; Estas gu&#237;as metodol&#243;gicas hacen referencia a&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> estudios de superioridad&#44; no inferioridad y equivalencia<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> papel regulador del metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> gesti&#243;n de los valores faltantes o <span class="elsevierStyleItalic">missing</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> multiplicidad<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> comparabilidad basal y ajuste por covariables<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> la selecci&#243;n del l&#237;mite de no inferioridad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">g&#41;</span> ensayos cl&#237;nicos en poblaciones peque&#241;as<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic"> h&#41;</span> an&#225;lisis intermedios y otros dise&#241;os flexibles<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En la actualidad adem&#225;s se encuentran en fase de redacci&#243;n y discusi&#243;n documentos sobre comit&#233;s de seguimiento y monitorizaci&#243;n de datos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y medidas de calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Al igual que la EMEA&#44; otras administraciones han elaborado algunas recomendaciones&#44; como la FDA de Estados Unidos&#44; la TGA &#40;Therapeutic Goods Administration&#44; de Australia&#59; http&#58;&#47;&#47;www&#46;tga&#46;gov&#46;au&#47;&#41; y Health Canada &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;hc-sc&#46;gc&#46;ca&#47;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal diferencia de las directrices reguladoras con otras referencias metodol&#243;gicas es el especial &#233;nfasis que &#233;stas hacen en los aspectos pr&#225;cticos de la conducci&#243;n de los estudios&#44; los principios metodol&#243;gicos aceptables y los sistemas de control de calidad de la investigaci&#243;n&#46; En estos aspectos puede considerarse que tienen el m&#225;ximo nivel de exigencia&#44; tratando eso s&#237;&#44; de que sea compatible con un grado razonable de viabilidad en el desarrollo cl&#237;nico de nuevos medicamentos&#46; No obstante&#44; cabe se&#241;alar que estas exigencias pueden no ser de aplicaci&#243;n estricta a algunos tipos de investigaci&#243;n de finalidad exploratoria o sin inter&#233;s comercial&#46; Aun as&#237;&#44; las gu&#237;as est&#225;n f&#225;cilmente disponibles y son una buena referencia a considerar para la autor&#237;a&#44; revisi&#243;n y edici&#243;n de estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este art&#237;culo es revisar algunas gu&#237;as que pueden ser de especial utilidad&#44; incluidas las recomendaciones de ICH y las aportaciones posteriores de las gu&#237;as metodol&#243;gicas de la EMEA acerca del dise&#241;o&#44; desarrollo&#44; formato y contenido en el contexto de los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Principios generales</span></p><p class="elsevierStylePara">Las gu&#237;as ICH E3<span class="elsevierStyleSup">1</span> y E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> detallan los aspectos generales de la elaboraci&#243;n del informe final de un ensayo cl&#237;nico y las generalidades en los aspectos metodol&#243;gicos&#44; respectivamente&#46; Ambas son referencias de la m&#225;xima utilidad&#59; la gu&#237;a ICH E3<span class="elsevierStyleSup">1</span> puede servir incluso como lista de comprobaci&#243;n de aquello que es necesario documentar para la correcta evaluaci&#243;n de un estudio&#46; La gu&#237;a ICH E10<span class="elsevierStyleSup">4</span> aborda la selecci&#243;n de un grupo de control y otros aspectos del dise&#241;o de un ensayo cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; las recomendaciones de la ICH E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> se centran m&#225;s en principios estad&#237;sticos que en m&#233;todos concretos&#44; y lo hacen casi exclusivamente en los ensayos cl&#237;nicos comparativos&#46; Aunque se habla m&#225;s de m&#233;todos frecuentistas&#44; se considera igualmente v&#225;lidos otros m&#233;todos como los bayesianos&#46; En ella se describen las caracter&#237;sticas que deben tener los ensayos cl&#237;nicos confirmatorios &#173;aquellos que proporcionan una informaci&#243;n firme de eficacia y&#47;o seguridad mediante la evaluaci&#243;n de una hip&#243;tesis formulada <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#173;</span> para evitar sesgos&#44; en relaci&#243;n con la aleatorizaci&#243;n&#44; el enmascaramiento y la selecci&#243;n del grupo de control&#46; Tambi&#233;n se describen las caracter&#237;sticas de otros tipos de ensayos cl&#237;nicos cuyos objetivos son m&#225;s abiertos&#44; como los estudios exploratorios&#46; La mayor&#237;a de las recomendaciones de las gu&#237;as y tambi&#233;n del presente documento est&#225;n enfocadas a los t&#237;picos ensayos cl&#237;nicos confirmatorios&#44; aunque pueden aplicarse a otros tipos de estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la ICH E3<span class="elsevierStyleSup">1</span> como la E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> establecen una serie de recomendaciones metodol&#243;gicas que es constante en todas las gu&#237;as en general&#44; y que pueden resumirse en&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> metodolog&#237;a adecuada al objetivo y especificada en detalle <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> trazabilidad&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> comprobaci&#243;n de la adecuaci&#243;n de los m&#233;todos usados&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> justificaci&#243;n de cualquier desviaci&#243;n del plan inicial&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> an&#225;lisis de sensibilidad evaluando la robustez de los resultados en distintos escenarios&#46; Estos principios conducen cualquier recomendaci&#243;n en situaciones espec&#237;ficas recogida en los restantes documentos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista regulatorio&#44; la utilidad de un estudio se determina por su variable principal&#44; sobre la que posteriormente se tomar&#225;n decisiones&#46; Por ello se confiere un papel clave a la variable principal&#44; su predefinici&#243;n y su utilizaci&#243;n en el c&#225;lculo del tama&#241;o muestral&#44; y s&#243;lo un papel de refuerzo o soporte a las variables secundarias y los an&#225;lisis complementarios&#46; Respecto a la variable principal&#44; resumimos algunos puntos de la ICH E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> que pueden tener utilidad en relaci&#243;n con los manuscritos m&#233;dicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los temas abordados es el de las condiciones que pueden permitir la utilizaci&#243;n de variables intermedias o <span class="elsevierStyleItalic"> sub-rogadas</span> &#40;plausibilidad biol&#243;gica&#44; evidencias epidemiol&#243;gicas o procedentes de otros ensayos cl&#237;nicos&#41;&#44; as&#237; como los riesgos metodol&#243;gicos que pueden derivarse de su utilizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro tema es el de las variables compuestas por m&#225;s de una medida&#46; A este respecto&#44; se advierte sobre variables que combinan eficacia y seguridad&#59; &#233;stas tienen sentido cuando sirven de apoyo a otras variables&#44; o cuando se analizan conjuntamente al mismo nivel que la eficacia y seguridad por separado&#44; pero pueden derivarse conclusiones err&#243;neas al basarse en ellas si se miden medicamentos poco eficaces pero muy seguros&#46; De forma similar&#44; desde un punto de vista regulatorio&#44; las variables basadas en medidas de calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">14</span> tienen un papel secundario y limitado&#44; de soporte a la demostraci&#243;n de eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se comenta la pr&#225;ctica de categorizar variables continuas y ordinales&#44; habitualmente en forma de variables binarias&#44; con el fin de facilitar su interpretaci&#243;n cl&#237;nica &#40;por ejemplo mediante an&#225;lisis de respondedores&#41;&#46; Al respecto&#44; si el an&#225;lisis de la variable original demuestra un resultado estad&#237;sticamente significativo&#44; es aceptable centrar el inter&#233;s en la magnitud del efecto y evaluar el an&#225;lisis de respondedores para facilitar la interpretaci&#243;n cl&#237;nica&#44; pero no es correcto un an&#225;lisis de respondedores aislado del de la variable original&#46; Se advierte de que esta pr&#225;ctica conlleva una disminuci&#243;n en la potencia estad&#237;stica y que es necesario prever y especificar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el dise&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos procesos descritos en las gu&#237;as y quiz&#225; menos conocidos fuera de los &#225;mbitos regulatorios son la elaboraci&#243;n de un plan de an&#225;lisis estad&#237;stico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">statistical analysis plan</span> &#173;SAP&#173;&#41; y el proceso de revisi&#243;n enmascarada de los datos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;data review&#41;</span>&#46; El SAP es un documento complementario al protocolo que detalla <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> el m&#233;todo y el an&#225;lisis estad&#237;stico previstos para todas las variables del estudio&#59; este documento debe cerrarse antes de desvelar los c&#243;digos de aleatorizaci&#243;n&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">data review</span> se realiza antes de la apertura del c&#243;digo para identificar desviaciones del protocolo&#44; asegurar una selecci&#243;n no sesgada de las poblaciones de an&#225;lisis&#44; explorar la calidad de los datos y comprobar las presunciones metodol&#243;gicas del dise&#241;o&#46; La documentaci&#243;n de ambos es una forma de valorar la calidad y trazabilidad de la metodolog&#237;a aplicada en un estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De cara a la selecci&#243;n de las variables para un estudio concreto&#44; es de utilidad consultar las gu&#237;as cl&#237;nicas espec&#237;ficas por enfermedades disponibles en la web de la EMEA &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;emea&#46;eu&#46;int&#47;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comparabilidad basal y ajustes por covariables</span></p><p class="elsevierStylePara">Respecto a las medidas basales&#44; las gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">3&#44;9</span> enfatizan la necesidad de definir <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> en el protocolo cu&#225;l es el momento en el que se toman y de qu&#233; forma&#44; as&#237; como que los datos basales se analicen para describir las caracter&#237;sticas y homogeneidad de los pacientes a los que se realizar&#225; la inferencia estad&#237;stica y para disponer de una medida del estado inicial de la enfermedad como referencia para la eficacia y la seguridad del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante la aparici&#243;n de desigualdades basales&#44; no est&#225; justificada la realizaci&#243;n de an&#225;lisis ajustados que no estuviesen previstos <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#46; Es importante recalcar que la asignaci&#243;n aleatoria garantiza asint&#243;ticamente la ausencia de sesgo para la evaluaci&#243;n del efecto del tratamiento&#44; tanto para los factores conocidos como para los desconocidos y los no medidos&#46; Los an&#225;lisis no ajustados son t&#233;cnicamente m&#225;s f&#225;ciles e interpretables&#44; mientras que los ajustados suelen ser m&#225;s complejos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista regulatorio se prefiere una aleatorizaci&#243;n estratificada si se conoce <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> que algunas covariables tienen un impacto relevante en los resultados cl&#237;nicos&#44; covariables que&#44; como norma general&#44; se incluir&#225;n en el an&#225;lisis&#46; Por otro lado&#44; no se considera aceptable la inclusi&#243;n de variables despu&#233;s de la aleatorizaci&#243;n en el ajuste de un an&#225;lisis principal&#44; ya que pueden estar influidas por el tratamiento&#46; No se consideran v&#225;lidas estrategias que predefinan ajustes por una serie de covariables que presenten una valor de significaci&#243;n predeterminado &#40;p&#46; ej&#46;&#44; p &#60; 0&#44;05&#41; para un an&#225;lisis principal confirmatorio&#46; En cualquier caso&#44; se recomienda limitar el uso de covariables&#44; y presentar resultados por los diferentes subgrupos para facilitar la evaluaci&#243;n de la validez de las asunciones de los modelos ajustados&#46; Finalmente&#44; se desaconseja la inclusi&#243;n de la interacci&#243;n del tratamiento con covariables en el modelo&#59; en caso de que se sospeche una interacci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#44; se debe proveer al estudio suficiente potencia estad&#237;stica para estimar el efecto del tratamiento en los subgrupos espec&#237;ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;os multic&#233;ntricos</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los ensayos multic&#233;ntricos est&#225;n estratificados por centro &#40;o investigador&#41; por razones administrativas o porque se cree que el centro &#40;o investigador&#41; puede estar confundiendo con otros factores conocidos o desconocidos&#46; Algunos puntos a considerar en estudios multic&#233;ntricos son la estratificaci&#243;n por centros o pa&#237;ses&#44; y el an&#225;lisis estad&#237;stico posterior&#59; &#233;stos se reflejan principalmente en la gu&#237;a E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> y en la de ajuste por covariables<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando el n&#250;mero de pacientes por centro se espera que sea peque&#241;o&#44; se recomienda mejor estratificar por otras variables como&#44; por ejemplo&#44; pa&#237;s o regi&#243;n&#44; con lo que se concretar&#225;n las similitudes en otras variables&#44; como otras medicaciones o cuidados paliativos&#44; que har&#225;n la estratificaci&#243;n m&#225;s adecuada&#46; Se recomienda predefinir una estrategia para agrupar en el caso que se prevean pocos efectivos en alg&#250;n estrato&#46; Cuando estas variables se han utilizado para estratificar&#44; se las debe incluir en el an&#225;lisis para ajustar el an&#225;lisis principal&#44; sea cual sea su valor pron&#243;stico&#46; En estudios con muy pocos efectivos por centro y sin otros estratos previstos&#44; se considera v&#225;lido predefinir el an&#225;lisis principal sin ajustar&#46; Finalmente&#44; aunque se recomienda explorar las diferencias entre centros&#44; est&#225; consensuado que el modelo principal no debe incluir la interacci&#243;n centro con tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Multiplicidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un tema cr&#237;tico desde el punto de vista regulatorio es el de la multiplicidad&#44; abordado en una gu&#237;a espec&#237;fica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En un estudio es frecuente la necesidad de contestar a m&#225;s de una pregunta de eficacia &#40;o seguridad&#41; de uno o m&#225;s tratamientos&#44; dado que el &#233;xito del desarrollo de un medicamento puede depender m&#225;s de respuestas positivas a varias preguntas que a una sola&#46; Desafortunadamente&#44; la posibilidad de hallar un resultado positivo espurio se incrementa con el n&#250;mero de preguntas formuladas&#44; a menos que se establezcan acciones para evitar la aparici&#243;n de resultados falsos positivos secundarios a la multiplicidad&#46; Los problemas de multiplicidad m&#225;s habituales proceden de an&#225;lisis intermedios repetidos&#44; comparaciones m&#250;ltiples&#44; m&#250;ltiples variables y an&#225;lisis de subgrupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen m&#250;ltiples m&#233;todos documentados para controlar el incremento de este error&#44; pero no todos son igualmente efectivos para proporcionar una interpretaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Puesto que &#233;ste se considera un aspecto clave&#44; se recomienda utilizar m&#233;todos que permitan el c&#225;lculo de intervalos de confianza siempre que sea posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las gu&#237;as regulatorias son tajantes en cuanto a concluir resultados positivos a partir de significaciones estad&#237;sticas o hallazgos cl&#237;nicamente relevantes en variables secundarias o an&#225;lisis de subgrupos&#58; carecen de valor para la toma de decisiones en ausencia de un efecto demostrado a partir de la variable principal del estudio&#44; y s&#243;lo se les confiere valor en el caso de que su an&#225;lisis haya sido previsto <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#46; Asimismo&#44; se recomienda que se eval&#250;e la interacci&#243;n de los subgrupos predefinidos con el tratamiento como paso previo a la descripci&#243;n de los resultados de &#233;stos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis intermedios y otros dise&#241;os flexibles</span></p><p class="elsevierStylePara">Los dise&#241;os flexibles aprovechan el hecho de que la informaci&#243;n de los pacientes incluidos se obtiene de manera gradual&#46; De esta manera&#44; en funci&#243;n de los resultados obtenidos se puede tomar decisiones que afectan a la finalizaci&#243;n prematura&#44; seguimiento del estudio o incluso su extensi&#243;n&#46; Estos dise&#241;os son s&#243;lo v&#225;lidos cuando est&#225;n predefinidos y son sensibles a sesgos derivados del conocimiento de los resultados y a los problemas generales derivados de la multiplicidad de an&#225;lisis&#46; Por ello&#44; las agencias reguladoras los aceptan dentro de las condiciones generales de predefinici&#243;n&#44; trazabilidad y correcci&#243;n metodol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la gu&#237;a EMEA que trata este tema est&#225; actualmente en fase de redacci&#243;n y discusi&#243;n interna<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; los principios b&#225;sicos est&#225;n descritos en la gu&#237;a E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> y recogen los problemas antes mencionados&#46; En estos y tambi&#233;n en otros casos es clave el papel de comit&#233;s independientes de seguimiento del estudio &#173;Data Monitoring Committee &#40;DMC&#41; u otros como Data Monitoring Board o Data Safety Monitoring Committee &#40;Board&#41;&#173; como grupo de expertos independientes a la conducci&#243;n del estudio para la revisi&#243;n de los datos de eficacia y&#47;o seguridad&#59; existen recomendaciones espec&#237;ficas<span class="elsevierStyleSup">13</span> de la EMEA sobre las funciones y procedimientos de estos comit&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Poblaciones del ensayo cl&#237;nico</span></p><p class="elsevierStylePara">Tanto en la ICH E3<span class="elsevierStyleSup">1</span> como en la E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> se describe la selecci&#243;n de poblaciones de an&#225;lisis&#44; que incluyen criterios para su definici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puede tener sentido intentar analizar a todos los pacientes aleatorizados independientemente de su adhesi&#243;n al protocolo&#44; si deseamos averiguar el resultado de nuestra decisi&#243;n inicial de tratar con una u otra estrategia con la intenci&#243;n de reproducir las condiciones de la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; Por el contrario&#44; puede tener sentido restringir la poblaci&#243;n analizada a pacientes con caracter&#237;sticas y seguimiento m&#225;s homog&#233;neos de acuerdo a las condiciones especificadas en el protocolo para maximizar la capacidad de discriminar entre tratamientos&#46; Es necesario el an&#225;lisis de todos los pacientes que han recibido al menos una dosis del tratamiento en estudio para una correcta evaluaci&#243;n de seguridad&#46; La definici&#243;n de estas tres poblaciones&#44; poblaci&#243;n de intenci&#243;n de tratar o <span class="elsevierStyleItalic">intention to treat</span> &#40;ITT&#41;&#44; poblaci&#243;n por protocolo o <span class="elsevierStyleItalic">per protocol</span> &#40;PP&#41; y poblaci&#243;n de seguridad&#44; es clave desde el punto de vista regulatorio&#44; especialmente teniendo en cuenta el objetivo principal del estudio&#44; sus conclusiones y sus potenciales repercusiones sanitarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ejemplo&#44; en estudios de no inferioridad&#44; cuyo objetivo es demostrar similitud&#44; la aproximaci&#243;n ITT dificulta demostrar diferencias y es inadecuada&#46; En estudios de b&#250;squeda de dosis&#44; la aproximaci&#243;n PP facilita la discriminaci&#243;n entre tratamientos y es aceptable&#44; siempre que posteriormente se siga de estudios de tipo confirmatorio en poblaciones m&#225;s amplias y con aproximaci&#243;n por ITT&#46; En los estudios confirmatorios con objetivo de superioridad y que sustentan la demostraci&#243;n de la eficacia de un producto&#44; la aproximaci&#243;n por ITT es la m&#225;s conservadora y garantiza unas conclusiones m&#225;s s&#243;lidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto todo manuscrito debe describir con detalle el n&#250;mero de pacientes identificados&#44; incluidos&#44; aleatorizados y analizados para seguridad y para eficacia&#44; as&#237; como los criterios aplicados en la definici&#243;n de cada poblaci&#243;n de an&#225;lisis&#44; y cabe preguntarse cu&#225;l es la hip&#243;tesis de trabajo para valorar la idoneidad de la aproximaci&#243;n elegida por los autores&#46; La obtenci&#243;n de conclusiones id&#233;nticas para todas las aproximaciones es un criterio de robustez y fiabilidad del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#233;rdidas y valores faltantes</span></p><p class="elsevierStylePara">La forma de gestionar los datos cl&#237;nicos incompletos es motivo de uno de los documentos gu&#237;a<span class="elsevierStyleSup">7</span> de la EMEA&#46; Ya que entre los datos faltantes pueden estar la propia evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; la &#40;in&#41;eficacia y&#47;o la &#40;in&#41;tolerancia al tratamiento&#44; el rechazo del paciente a continuar en el estudio u otras situaciones que pueden estar relacionadas con el objeto de la investigaci&#243;n&#44; hay que considerar si pueden introducir sesgos en las conclusiones del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos m&#233;todos estad&#237;sticos son menos sensibles a las p&#233;rdidas u obtienen informaci&#243;n de ellas&#44; y se puede aplicarlos en determinadas situaciones&#46; En otras situaciones pueden estimarse los valores que faltan mediante imputaci&#243;n&#46; Pero evitar o minimizar la informaci&#243;n faltante es siempre la opci&#243;n preferible&#46; As&#237;&#44; la primera recomendaci&#243;n de las gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">7</span> es establecer medidas en el protocolo para que las p&#233;rdidas de informaci&#243;n sean m&#237;nimas&#46; La forma en que &#233;stas se gestionar&#225;n debe quedar predefinida y debe describirse junto a los resultados&#44; indicando el momento en que se decidi&#243; una u otra estrategia en relaci&#243;n con la apertura del c&#243;digo&#46; Asimismo&#44; en la descripci&#243;n de resultados debe incluirse claramente el n&#250;mero&#44; el momento y la distribuci&#243;n de las p&#233;rdidas de informaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los casos&#44; desde el punto de vista regulatorio&#44; se recomienda aplicar la opci&#243;n m&#225;s conservadora&#44; aquella que penaliza al m&#225;ximo la confirmaci&#243;n de la hip&#243;tesis principal del estudio&#46; Los ejercicios de sensibilidad que muestran conclusiones similares para el an&#225;lisis de los datos crudos y de los datos con imputaciones proporcionan consistencia y credibilidad a los resultados&#46; En cualquier caso&#44; en todo trabajo a publicar debe mencionarse el grado de compleci&#243;n de los datos obtenidos&#44; y c&#243;mo se han tratado estad&#237;sticamente los datos faltantes y los potenciales sesgos asociados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;os de superioridad&#44; no inferioridad y equivalencia</span></p><p class="elsevierStylePara">Generalmente&#44; la finalidad de los estudios con objetivo de no inferioridad es proporcionar una conclusi&#243;n de eficacia basada en la similitud a un est&#225;ndar de referencia&#46; Esto se considera aceptable desde el punto de vista regulatorio en determinadas situaciones&#46; Pero&#44; en cualquier caso&#44; se requiere una correcci&#243;n metodol&#243;gica de estos estudios muy estricta&#44; ya que la evidencia de eficacia es indirecta y la toma de decisiones no es tan evidente como en los estudios de superioridad&#46; En la gu&#237;a ICH E9<span class="elsevierStyleSup">3</span> se abordan los aspectos metodol&#243;gicos de estos estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios con objetivo de no inferioridad requieren establecer unos l&#237;mites de eficacia que precisan de la definici&#243;n de una diferencia cl&#237;nicamente irrelevante &#40;margen de no inferioridad o delta&#41;&#46; Los criterios para una selecci&#243;n v&#225;lida de esta delta y la capacidad de los estudios para discriminar respecto al efecto de un placebo se discuten en una gu&#237;a espec&#237;fica<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En otras gu&#237;as se abordan otros aspectos cr&#237;ticos del dise&#241;o de estos estudios&#46; La gu&#237;a ICH E10<span class="elsevierStyleSup">4</span> describe criterios para seleccionar un est&#225;ndar de referencia con suficientes pruebas de eficacia frente a placebo &#173;bien conocida y medible&#173;&#44; para seleccionar variables y pacientes similares a los de los estudios de referencia&#44; y la inclusi&#243;n de un grupo de control interno con placebo para validar el experimento si es &#233;ticamente aceptable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra gu&#237;a<span class="elsevierStyleSup">5</span> aborda la aceptabilidad del cambio de un objetivo de no inferioridad a uno de superioridad en estudios ya terminados&#44; generalmente aceptable&#46; Tambi&#233;n la previsi&#243;n de la situaci&#243;n inversa para estudios con objetivo de superioridad&#44; mediante la predefinici&#243;n en el protocolo de un valor de delta de forma prospectiva&#59; en ausencia de una definici&#243;n prospectiva el cambio es generalmente inaceptable&#46; La gu&#237;a tambi&#233;n discute otros problemas que dificultan este cambio de objetivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Existe una serie de documentos generados por las propias autoridades que resumen la traducci&#243;n pr&#225;ctica de estos principios en forma de recomendaciones y requisitos para que una investigaci&#243;n concreta sea apta como referencia en la toma de decisiones reguladoras&#46; Estos documentos de gu&#237;a son p&#250;blicos&#44; est&#225;n elaborados de forma consensuada por expertos sin intereses comerciales y&#44; aunque no son vinculantes ni tienen car&#225;cter legal&#44; son referencias reconocidas por todas las autoridades sanitarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas directrices abordan tanto aspectos metodol&#243;gicos como de seguridad o eficacia&#44; en t&#233;rminos generales o referidos a poblaciones especiales o enfermedades concretas&#46; Todas estas gu&#237;as incorporan&#44; de uno u otro modo&#44; unas recomendaciones b&#225;sicas que pueden resumirse en&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> metodolog&#237;a adecuada al objetivo y especificada en detalle <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> trazabilidad&#44; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> comprobaci&#243;n de la adecuaci&#243;n de los m&#233;todos usados&#44; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> justificaci&#243;n de cualquier desviaci&#243;n al plan inicial y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> an&#225;lisis de sensibilidad que eval&#250;e la robustez de los resultados en distintos escenarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cabe se&#241;alar que estas recomendaciones pueden no ser de aplicaci&#243;n estricta a algunos tipos de investigaci&#243;n de finalidad no comparativa o no confirmatoria&#46; Aun as&#237;&#44; las gu&#237;as est&#225;n f&#225;cilmente disponibles y son una buena referencia a considerar para el dise&#241;o y la realizaci&#243;n de ensayos&#44; as&#237; como para la redacci&#243;n&#44; revisi&#243;n y edici&#243;n de manuscritos m&#233;dicos&#46;</p>"
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        "resumen" => "Las autoridades sanitarias&#44; mediante las agencias de medicamentos&#44; determinan la idoneidad de los nuevos tratamientos para su uso en la poblaci&#243;n general en t&#233;rminos de beneficio y riesgo&#44; y regulan su comercializaci&#243;n y condiciones de utilizaci&#243;n seg&#250;n criterios estrictos de calidad&#44; seguridad y eficacia&#46; Para aplicar el principio de transparencia&#44; las agencias hacen p&#250;blicos los requisitos que despu&#233;s se exigir&#225;n&#44; en forma de documentos gu&#237;a&#44; f&#225;cilmente disponibles en internet&#46; Todas estas gu&#237;as incorporan de uno u otro modo unas recomendaciones b&#225;sicas&#58; a&#41; metodolog&#237;a adecuada al objetivo y especificada en detalle a priori&#59; b&#41; trazabilidad&#59; c&#41; comprobaci&#243;n de la adecuaci&#243;n de los m&#233;todos usados&#59; d&#41; justificaci&#243;n de cualquier desviaci&#243;n del plan inicial&#44; y e&#41; demostraci&#243;n de la robustez de los resultados en distintos escenarios&#46; Las directrices reguladoras difieren de otras referencias metodol&#243;gicas en un &#233;nfasis sobre los aspectos pr&#225;cticos del dise&#241;o y la conducci&#243;n de los estudios&#44; los principios metodol&#243;gicos aceptables y los sistemas de control de calidad de la investigaci&#243;n&#46; Si bien estas exigencias pueden no ser de aplicaci&#243;n estricta a algunos tipos de investigaci&#243;n&#44; las gu&#237;as est&#225;n f&#225;cilmente disponibles y son una buena referencia a considerar para la autor&#237;a&#44; revisi&#243;n y edici&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#46; El objetivo de este art&#237;culo es revisar algunas de estas directrices que pueden ser de especial utilidad&#46;"
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        "resumen" => "The suitability of new drugs for use in the general population in terms of risk and benefit is assessed by the health authorities through their drug agencies&#46; These agencies regulate the entry of drugs on the market and their conditions for use according to strict criteria of quality&#44; safety and efficacy&#46; To preserve the principle of transparency&#44; the requirements are previously published as guidelines&#44; which are freely available on the Internet&#46; All these guidelines have the following basic recommendations in common&#58; &#40;a&#41; appropriate methodology for the objective&#44; defined in detail a priori&#44; &#40;b&#41; traceability&#44; &#40;c&#41; verification of the appropriateness of the methodology applied&#44; &#40;d&#41; justification of any deviation from the initial plan and &#40;e&#41; demonstration of the robustness of the results in distinct scenarios&#46; Regulatory guidelines differ from other methodological references in their emphasis on the practical issues of the design and performance of studies&#44; accepted methodological principles&#44; and systems to ensure quality assurance in research&#46; Although these requirements might not be universally applied to all types of research&#44; the guidelines are freely available and are a good reference for the authorship&#44; review and publication of clinical trials&#46; The present article aims to review some of the guidelines that could be especially useful&#46;"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 2 0 2
2024 Octubre 29 7 36
2024 Septiembre 45 29 74
2024 Agosto 27 24 51
2024 Julio 34 16 50
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2005 Diciembre 23036 0 23036
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