Deleciones en el ADN mitocondrial asociadas a oftalmoplejía crónica extrínseca progresiva con fibras rojas rasgadas en 2 pacientes brasileños
Deletions of the mitochondrial DNA associated to chronic progressive external ophthalmoplegia with ragged-red fibers in 2 Brazilian patients
Leído
5665
Vecesse ha leído el artículo
366
Total PDF
5299
Total HTML
Compartir estadísticas
array:20 [ "pii" => "13086331" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/S0025-7753(06)71972-8" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2006-04-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2006;126:457-60" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 4457 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 10 "HTML" => 4105 "PDF" => 342 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "13086326" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1157/13086326" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2006-04-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2006;126:461-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 16451 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 9 "HTML" => 15228 "PDF" => 1214 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Clasificación Internacional del Funcionamiento, la Discapacidad y la Salud (CIF): aplicabilidad y utilidad en la práctica clínica" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "461" "paginaFinal" => "466" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "The International Classification of Functioning. Disability and Health: applicability and usefulness in clinical practice" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "José L Ayuso-Mateos, Marta Nieto-Moreno, José Sánchez-Moreno, José L Vázquez-Barquero" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "José L" "apellidos" => "Ayuso-Mateos" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Nieto-Moreno" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Sánchez-Moreno" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "José L" "apellidos" => "Vázquez-Barquero" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13086326?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000012600000012/v0_201307291827/13086326/v0_201307291828/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "13086334" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1157/13086334" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2006-04-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2006;126:455-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2338 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 2028 "PDF" => 303 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Metilación génica en la carcinogénesis y su aplicación en oncología clínica" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "455" "paginaFinal" => "456" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Genetic methylation in carcinogenesisand its application in clinical oncology" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan Carlos Roa" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Carlos Roa" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13086334?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000012600000012/v0_201307291827/13086334/v0_201307291827/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Deleciones en el ADN mitocondrial asociadas a oftalmoplejía crónica extrínseca progresiva con fibras rojas rasgadas en 2 pacientes brasileños" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "457" "paginaFinal" => "460" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Francisco J Carod-Artal, Ester López-Gallardo, Abelardo Solano, Yahya Dahmani, Eduardo Ruiz-Pesini, Julio Montoya" "autores" => array:6 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Francisco J" "apellidos" => "Carod-Artal" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Ester" "apellidos" => "López-Gallardo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Abelardo" "apellidos" => "Solano" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Yahya" "apellidos" => "Dahmani" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Ruiz-Pesini" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "Julio" "apellidos" => "Montoya" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neurología. Hospital Sarah Centro. Brasilia DF. Brasil." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular. Universidad de Zaragoza. Zaragoza." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Deletions of the mitochondrial DNA associated to chronic progressive external ophthalmoplegia with ragged-red fibers in 2 Brazilian patients" ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">La oftalmoplejía crónica extrínseca progresiva (CPEO) es una miopatía que se caracteriza por ptosis y limitación de los movimientos extrínsecos oculares de carácter progresivo. Puede aparecer de forma esporádica o bien asociarse a otros fenotipos mitocondriales<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Las deleciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) son una causa frecuente de CPEO<span class="elsevierStyleSup">2</span>, si bien se han descrito otras causas como mutaciones puntuales en los ARN de transferencia (herencia materna)<span class="elsevierStyleSup">3</span> y deleciones múltiples (de origen nuclear o herencia mendeliana)<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>. El objetivo de nuestro trabajo ha sido describir las manifestaciones neurológicas y las deleciones del genoma mitocondrial en 2 pacientes brasileños afectados de CPEO con fibras rojas rasgadas (FRR).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Los 2 pacientes, un varón y una mujer de 32 y 28 años de edad, respectivamente, ingresaron en el Hospital Sarah de Brasilia con un cuadro clínico de ptosis palpebral y oftalmoparesia progresivas que los encuadran dentro del síndrome de CPEO. Ambos pacientes se sometieron a un examen neurológico detallado, electromiografía (EMG), análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), resonancia magnética de encéfalo, biopsia muscular y determinación de enzimas musculares. En el análisis del tejido muscular se emplearon diversas técnicas histoquímicas, entre ellas la tinción tricrómico de Gomori modificada y la citocromo C oxidasa para análisis de la actividad del complejo IV de la cadena respiratoria.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis genético molecular de deleciones en el ADNmt se realizó en muestras de músculo por técnicas de hibridación Southern. Para ello, el ADN se digirió con la enzima de restricción Pvu II; los fragmentos obtenidos se separaron por electroforesis en gel de agarosa y se trasladaron a una membrana de nitrocelulosa. La detección del ADNmt se realizó mediante hibridación con una sonda de ADNmt marcada con digoxigenina y para la visualización de los híbridos se emplearon anticuerpos antidigoxigenina conjugados con fosfatasa alcalina, que cataliza una reacción quimioluminiscente, siguiendo las instrucciones del fabricante (Roche). La cuantificación del ADNmt delecionado se llevó a cabo a partir de la autorradiografía con un densitómetro láser XL Ultroscar LKB y el programa informático XL Scan gel. Una autorradiografía convencional muestra una banda de tamaño igual al del ADNmt normal (16.569 pares de bases) y, ante la presencia de deleciones, otras bandas de menor tamaño. Para determinar los límites de las deleciones se amplificó todo el ADNmt con la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) larga, y se cortó con diversas enzimas de restricción para realizar un primer mapeado. Una vez localizada la región de la deleción, se amplificó esta zona utilizando oligonucleótidos flanqueantes y se secuenciaron los fragmentos amplificados. En uno de los pacientes (caso 1) la detección de deleciones se realizó mediante amplificación por PCR larga<span class="elsevierStyleSup">6</span>, ya que no se disponía de suficiente ADN para la realización de la técnica de hibridación Southern.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Varón de 32 años de edad, admitido en consulta de Neurología por presentar un síndrome clínico de 8 años de evolución consistente en ptosis palpebral asimétrica y diplopía. Durante ese período no observó otros síntomas tales como disfagia, hipofonía o disartria. La ptosis no fluctuaba a lo largo del día, y el paciente no presentaba síntomas de debilidad motora en reposo o intolerancia al ejercicio. El examen neurológico evidenció una ptosis palpebral bilateral asimétrica, estrabismo divergente a la izquierda, parálisis para la aducción y elevación de ambos globos oculares y parálisis de la convergencia ocular. Las pupilas eran isocóricas y normorreactivas. El estudio neuroftalmológico excluyó la presencia de retinopatía pigmentaria. La agudeza visual medida en ambos ojos fue de 20/400. Se apreció debilidad de la musculatura orbicular ocular y de los músculos frontal, orbicular de los labios y platisma a derecha. El examen motor evidenció una musculatura apendicular con trofismo, tono y fuerza musculares conservadas, en ausencia de síntomas de fatiga. Los reflejos osteotendinosos eran normales y simétricos.</p><p class="elsevierStylePara">Los exámenes bioquímicos (creatincinasa: 194 U/l; valor normal [VN] < 190), amoníaco (23 µmol/l; VN: 10-47), lactato (1 mmol/l; VN: 0,67-2,47), aldolasa (3,9 U/l; VN < 7), hormona tirotropa (1,26 µU/ml; VN: 0,27-4,2), hormona tiroidea tiroxina libre (1,3 ng/dl; VN: 0,93-1,7 ng/dl), anticuerpos antimicrosómicos (15,2 U/ml; VN < 15) y antirreceptor de acetilcolina (0,01; VN: 0-0,02) fueron normales o negativos. El electrocardiograma, ecocardiograma y la resonancia magnética de encéfalo fueron normales. La EMG evidenció velocidades de conducción sensitiva y motora normales, ausencia de decremento miasteniforme en los músculos abductor menor del pulgar, trapecio, deltoides y bíceps derechos, así como en la musculatura orbicular y nasal. Una prueba con 10 mg de cloruro de edofronio intravenoso fue negativa, sin que evidenciara mejoría clínica. El estudio bioquímico del LCR fue normal (glucosa: 58 mg/dl; proteínas: 22 mg/dl; lactato: 1,2 mmol/l; 2 células, un 82% de linfocitos; índice de síntesis intratecal: 0,4, VN: 0,58-0,8). La biopsia muscular del cuádriceps derecho mostró la presencia de FRR con la tinción del tricrómico de Gomori y fibras citocromo C oxidasa (COX) negativas (figs. 1A y B). El estudio de deleciones por PCR larga evidenció una deleción de 5.425 pares de bases del genoma mitocondrial; no pudo determinarse la heteroplasmia con este método. Esta deleción estaba localizada entre las posiciones 8.572 y 13.997 del ADNmt, por lo que se pierden 11 genes (fig. 2). La deleción estaba flanqueda por una repetición directa de 6 pares de bases y no se ha descrito anteriormente. Dos años después, debido a la progresión de la oftalmoparesia, se sometió al paciente a un procedimiento quirúrgico de suspensión palpebral para tratamiento de la ptosis e injerto de fascia lata en tarso en forma de U.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n12-13086331tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Tinción del tricrómico de Gomori modificada que muestra la presencia de fibras rojas rasgadas</span> (A y C) <span class="elsevierStyleItalic">y actividad de la citocromo C oxidasa negativa</span> (B y D) <span class="elsevierStyleItalic">en la biopsia muscular de los casos 1 y 2. En la foto del caso 2 se observa la ptosis palpebral.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n12-13086331tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Análisis de deleciones del ADN mitocondrial extraído de músculo de los casos 1 y 2 y de un control normal (CN), por técnica de reacción en cadena de la polimerasa larga</span> (A) <span class="elsevierStyleItalic">y por hibridación Southern</span> (B)<span class="elsevierStyleItalic">.</span> C: <span class="elsevierStyleItalic">secuenciación para la determinación de los límites de la deleción que muestra el punto de rotura.</span> D: <span class="elsevierStyleItalic">mapa del ADN mitocondrial humano en el que se muestra la extensión de la deleción en el ADN de los pacientes.</span> E: <span class="elsevierStyleItalic">secuencia nucleotídica que rodea el punto de rotura de la deleción. Los paréntesis muestran los puntos de rotura. La numeración de los nucleótidos está realizada de acuerdo con la secuencia de la cadena ligera del ADN mitocondrial humano y especifica el primer nucleótido en el extremo 5' y el último en el 3' de la secuencia delecionada, así como la longitud de la deleción entre ambos. Las repeticiones directas se muestran en negrita.</span> M: <span class="elsevierStyleItalic">marcador de pesos moleculares, expresado en kilopares de bases (kpb); pb: pares de bases.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 28 años de edad, que acudió a la consulta de Neurología por presentar un cuadro clínico de ptosis palpebral y diplopía de inicio a los 17 años de edad. Poco tiempo después de iniciados los síntomas, sintió debilidad y fatiga en los músculos proximales. Cuando contaba 19 años, se detectaron títulos discretamente elevados de anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; ante la sospecha de miastenia <span class="elsevierStyleItalic"> gravis</span> se inició tratamiento con prednisona y mestinón en otro centro. Durante todo ese tiempo recibió esta medicación sin ninguna mejoría, motivo por el que se la derivó de nuevo a nuestro centro para una segunda opinión. En el examen neurológico se observaron oftalmoparesia extrínseca, ptosis palpebral y exoftalmos discreto. La paciente presentaba una considerable restricción para la mirada conjugada horizontal y vertical: sólo era capaz de elevar discretamente el globo ocular en la mirada vertical; la mirada conjugada horizontal sólo era posible hacia la izquierda y estaba limitada para la derecha. La convergencia ocular estaba ausente. El reflejo fotomotor directo y consensuado estaban presentes. No se observaron señales de fatigabilidad ocular. Se observó asimismo debilidad muscular proximal contra resistencia (grados 4/5) en los músculos bíceps, deltoides y cuádriceps bilateral. El tono muscular y los reflejos osteotendinosos eran normales.</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de lactato en sangre (2,1 mmol/l), amoníaco (23 mmol/l), hormona tiroidea tiroxina libre (9,8 nmg), hormona tirotropa (3,42 µU/ml), iones (sodio: 141 mEq/l; potasio: 4,1 mEq/l), enzimas musculares (creatincinasa: 38 UI/l; aldolasa: 2,2 U/l) y proteína C reactiva (0,3; VN < 0,5) fueron normales, al igual que el hemograma. Los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina se encontraban en el límite superior de la normalidad en una ocasión (0,8), mientras que en la segunda determinación fueron normales. Los anticuerpos antiendomisio mediante inmunofluorescencia indirecta fueron también negativos. El estudio bioquímico del LCR fue normal (glucosa: 56 mg/dl; proteínas: 23 mg/dl; lactato: 1,6 mmol/l; 4 células de predominio polimorfonuclear; índice de síntesis intratecal: 0,5). La EMG mostró un patrón miopático leve, con potenciales de unidad motora polifásicos, de baja amplitud y corta duración en los músculos frontal, orbicular e interóseo dorsal izquierdos, tibial anterior, iliopsoas y gastrocnemio derechos. La técnica de estimulación repetitiva mostró un discreto descenso inferior al 10% en el deltoides izquierdo. Las velocidades de conducción sensitiva y motora fueron normales en los nervios mediano, cubital y sural derechos. La resonancia magnética de encéfalo y de órbita fue normal. Una biopsia del músculo cuádriceps derecho mostró FRR con acumulación de mitocondrias en la región subsarcolémica y fibras COX negativas (figs. 1C y D). El estudio ultraestructural mediante microscopio electrónico evidenció mitocondrias morfológicamente alteradas, crestas dilatadas y estructuras paracristalinas. El análisis del genoma mitocondrial detectó una deleción de 5.112 pares de bases, con heteroplasmia del 80%, situada entre las posiciones 8.478 y 13.589 del ADNmt, que causa la pérdida de 11 genes. La deleción está flanqueada por una repetición directa de 10 pares de bases y no se ha descrito anteriormente.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La CPEO es la forma más común de presentación de las miopatías mitocondriales. Se caracteriza por ptosis palpebral, a veces asimétrica o de inicio unilateral, y por restricción progresiva de la mirada en todas las direcciones, que se hace más evidente con la evolución de la enfermedad. La ptosis palpebral suele ser el primer síntoma y la oftalmoparesia puede cursar con diplopía, debilidad miopática proximal e intolerancia al ejercicio. La ambigüedad de los síntomas iniciales hace que esta entidad pueda confundirse con una miastenia <span class="elsevierStyleItalic"> gravis</span> ocular, una miopatía distiroidea o una distrofia muscular oculofaríngea. La CPEO suele permanecer como un síndrome aislado de curso lento y relativamente benigno, o bien formar parte del síndrome de Kearns-Sayre<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. En algunos pacientes, la progresiva aparición de síntomas no musculares puede empeorar el pronóstico, como es el caso de la miocardiopatía<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Las enzimas musculares pueden ser normales o bien estar discretamente elevadas. La EMG suele mostrar un patrón miopático y la biopsia muscular objetiva FRR COX negativas.</p><p class="elsevierStylePara">Lo llamativo de nuestros 2 casos es el inicio de los síntomas pasada la adolescencia, la dificultad para establecer el diagnóstico (la presencia de anticuerpos antirreceptor de acetilcolina falsamente positivos en el segundo paciente pudo contribuir a la demora diagnóstica) y la progresión de la oftalmoparesia con debilidad de la musculatura proximal. La presencia de FRR y fibras COX negativas en la biopsia muscular orienta al diagnóstico, pues expresan un defecto metabólico de la fosforilación oxidativa asociado a mutaciones en el ADNmt. Sin embargo, las FRR no son específicas de las miopatías mitocondriales, ya que pueden aparecer en un 1% de los pacientes ancianos sanos y, en mayor proporción, en entidades como la miopatía por cuerpos de inclusión<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Generalmente la CPEO se debe a grandes deleciones del ADNmt que aparecen de forma esporádica y que no se transmiten a la descendencia, como sucede en nuestros 2 pacientes. Parece que el tamaño, la localización y el porcentaje de heteroplasmia de las deleciones no presentan relación con el fenotipo. Sin embargo, los 2 casos aquí descritos presentan una deleción similar, ambas flanqueadas por 2 repeticiones directas, que pueden indicar que se generaron por recombinación homóloga o por replicación errónea. Ambas deleciones, flanqueadas por repeticiones directas de 6 y 10 pares de bases, no se han descrito previamente en la bibliografía.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos indican que esta entidad debería entrar en el diagnóstico diferencial de los síndromes de ptosis palpebral progresiva<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p>" "pdfFichero" => "2v126n12a13086331pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223300" "palabras" => array:3 [ 0 => "ADN mitocondrial" 1 => "Miopatía" 2 => "Oftalmoplejía crónica extrínseca progresiva" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223301" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mitochondrial DNA" 1 => "Myopathy" 2 => "Chronic progressive external ophthalmoplegia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: Describir las manifestaciones neurológicas y el análisis genético molecular del ADN mitocondrial asociadas a la oftalmoplejía crónica extrínseca progresiva (CPEO) con fibras rojas rasgadas. Pacientes y método: Se ha estudiado a 2 pacientes, un varón y una mujer, de 32 y 28 años de edad, respectivamente, que ingresaron en el hospital por presentar una ptosis palpebral progresiva asociada a fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular. Resultados: La edad de inicio de los síntomas fue de 24 años en el varón y de 17 en la mujer. La clínica inicial fue ptosis palpebral, que se siguió de una limitación progresiva de la mirada vertical y horizontal, fatiga e intolerancia al ejercicio, y debilidad de músculos proximales. La resonancia de encéfalo fue normal. Los 2 pacientes presentan deleciones en el ADN mitocondrial de músculo con un tamaño (5.425 y 5.112 pares de bases) y una localización semejantes. Conclusiones: La CPEO con fibras rojas rasgadas y citocromo C oxidasa negativas se asocia a deleciones grandes del ADN mitocondrial y evoluciona en el tiempo con debilidad muscular proximal y fatiga." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: Our purpose was to report the neurological manifestations and molecular-genetic analysis of mitochondrial DNA associated with chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) and raged red fibers (RRFs). Patients and method: Two patients, a male and a female (32 and 28 year-old, respectively), were studied due to progressive palpebral ptosis associated with RRFs in muscle biopsy. Both patients were subjected to neurological, histochemical and enzymatic analysis of muscular biopsy, analysis of cerebro-spinal fluid, and molecular analysis of mitochondrial DNA. Results: Symptoms started at ages 24 and 17 years. Initial symptoms were palpebral ptosis, progressive limitation of vertical and horizontal gaze, fatigue and exercise intolerance, and weakness of proximal muscles. Brain MRIs were normal in both patients. Both patients had deletions of muscle mitochondrial DNA with similar size (5,425 and 5,112 base pairs) and location. Conclusions: CPEO with RRFs is usually associated with huge deletions in mitochondrial DNA. Fatigue and proximal muscle weakness can be found during the follow-up." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v126n12-13086331tab01.gif" "imagenAlto" => 699 "imagenAncho" => 761 "imagenTamanyo" => 242162 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tinción del tricrómico de Gomori modificada que muestra la presencia de fibras rojas rasgadas (A y C) y actividad de la citocromo C oxidasa negativa (B y D) en la biopsia muscular de los casos 1 y 2. En la foto del caso 2 se observa la ptosis palpebral." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v126n12-13086331tab02.gif" "imagenAlto" => 836 "imagenAncho" => 1156 "imagenTamanyo" => 165699 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis de deleciones del ADN mitocondrial extraído de músculo de los casos 1 y 2 y de un control normal (CN), por técnica de reacción en cadena de la polimerasa larga (A) y por hibridación Southern (B). C: secuenciación para la determinación de los límites de la deleción que muestra el punto de rotura. D: mapa del ADN mitocondrial humano en el que se muestra la extensión de la deleción en el ADN de los pacientes. E: secuencia nucleotídica que rodea el punto de rotura de la deleción. Los paréntesis muestran los puntos de rotura. La numeración de los nucleótidos está realizada de acuerdo con la secuencia de la cadena ligera del ADN mitocondrial humano y especifica el primer nucleótido en el extremo 5' y el último en el 3' de la secuencia delecionada, así como la longitud de la deleción entre ambos. Las repeticiones directas se muestran en negrita. M: marcador de pesos moleculares, expresado en kilopares de bases (kpb); pb: pares de bases." ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Chronic progressive external ophthalmoplegia with ragged-red fibers: clinical, morphological and genetic investigations in 43 patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Laforet P" 1 => "Lombes A" 2 => "Eymard B" 3 => "Danan C" 4 => "Chevallay M" 5 => "Rouche A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neuromusc Disord" "fecha" => "1995" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "399" "paginaFinal" => "413" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7496174" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Characterization of repeat and palindrome elements in patients harbouring single deletions of mitochondrial DNA." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Solano A" 1 => "Gámez J" 2 => "Carod FJ" 3 => "Pineda M" 4 => "Playan A" 5 => "López-Gallardo E" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Med Genet" "fecha" => "2003" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "e86" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12843335" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Point mutations in mitochondrial tRNA genes: sequence analysis of chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Hattori Y" 1 => "Goto Y" 2 => "Sakuta R" 3 => "Nonaka I" 4 => "Mizuno Y" 5 => "Horai S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Neurol Scien ce" "fecha" => "1994" "volumen" => "125" "paginaInicial" => "50" "paginaFinal" => "5" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia with multiple deletions of mtDNA: clinical, biochemical and molecular genetic features of the 10q-linked disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Suomalainen A" 1 => "Majander A" 2 => "Wallin M" 3 => "Setala K" 4 => "Kontula K" 5 => "Leinonen H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neurology" "fecha" => "1997" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "1244" "paginaFinal" => "53" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153451" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia. Distribution of multiple mitochondrial DNA deletions." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Moslemi A" 1 => "Melberg A" 2 => "Holme E" 3 => "Oldfors A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neurology" "fecha" => "1999" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "79" "paginaFinal" => "84" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10408540" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Detection and analysis of mitochondrial DNA deletions by whole genome PCR." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Tengan CH" 1 => "Moraes CT." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Mol Med" "fecha" => "1996" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "130" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8809354" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oftalmoplejía externa progresiva y síndrome de Kearns-Sayre: estudio clínico y molecular de 6 casos." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Barrientos A" 1 => "Casademont J" 2 => "Grau JM" 3 => "Cardellach F" 4 => "Montoya J" 5 => "Estivill X" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "1995" "volumen" => "105" "paginaInicial" => "180" "paginaFinal" => "4" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mujer de 37 años con sordera, disminución de la agudeza visual, disartria, mioclonías y alteraciones de los movimientos oculares de 20 años de evolución." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Illa I" 1 => "Casademon J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "1998" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "630" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Enfermedades mitocondriales. En: Jiménez Escrig A, editor. Manual de neurogenética. Madrid: Díaz de Santos; 2003. p. 255-72." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Enfermedades mitocondriales. En: Jiménez Escrig A, editor. Manual de neurogenética. Madrid: Díaz de Santos; 2003. p. 255-72." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Carod Artal FJ." ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Ophthalmoplegia due to mitochondrial DNA disease: the need for genetic diagnosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Schaefer AM" 1 => "Blakely EL" 2 => "Griffiths PG" 3 => "Turnbull DM" 4 => "Taylor RW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/mus.20319" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Muscle Nerve" "fecha" => "2005" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "104" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15795893" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000012600000012/v0_201307291827/13086331/v0_201307291828/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "34461" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Nota clínica" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000012600000012/v0_201307291827/13086331/v0_201307291828/es/2v126n12a13086331pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13086331?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2024 Octubre | 31 | 0 | 31 |
| 2024 Septiembre | 58 | 2 | 60 |
| 2024 Agosto | 26 | 1 | 27 |
| 2024 Julio | 27 | 0 | 27 |
| 2024 Junio | 19 | 0 | 19 |
| 2024 Mayo | 25 | 0 | 25 |
| 2024 Abril | 56 | 0 | 56 |
| 2024 Marzo | 39 | 2 | 41 |
| 2024 Febrero | 42 | 1 | 43 |
| 2024 Enero | 39 | 0 | 39 |
| 2023 Diciembre | 45 | 0 | 45 |
| 2023 Noviembre | 91 | 0 | 91 |
| 2023 Octubre | 85 | 0 | 85 |
| 2023 Septiembre | 57 | 2 | 59 |
| 2023 Agosto | 38 | 0 | 38 |
| 2023 Julio | 61 | 0 | 61 |
| 2023 Junio | 36 | 0 | 36 |
| 2023 Mayo | 65 | 2 | 67 |
| 2023 Abril | 32 | 0 | 32 |
| 2023 Marzo | 48 | 4 | 52 |
| 2023 Febrero | 40 | 0 | 40 |
| 2023 Enero | 27 | 0 | 27 |
| 2022 Diciembre | 39 | 0 | 39 |
| 2022 Noviembre | 32 | 6 | 38 |
| 2022 Octubre | 35 | 0 | 35 |
| 2022 Septiembre | 21 | 4 | 25 |
| 2022 Agosto | 28 | 0 | 28 |
| 2022 Julio | 32 | 0 | 32 |
| 2022 Junio | 11 | 0 | 11 |
| 2022 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2022 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2022 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2021 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Enero | 0 | 1 | 1 |
| 2017 Octubre | 16 | 0 | 16 |
| 2017 Septiembre | 32 | 17 | 49 |
| 2017 Agosto | 14 | 1 | 15 |
| 2017 Julio | 19 | 4 | 23 |
| 2017 Junio | 25 | 23 | 48 |
| 2017 Mayo | 42 | 2 | 44 |
| 2017 Abril | 22 | 3 | 25 |
| 2017 Marzo | 40 | 16 | 56 |
| 2017 Febrero | 66 | 3 | 69 |
| 2017 Enero | 24 | 0 | 24 |
| 2016 Diciembre | 55 | 6 | 61 |
| 2016 Noviembre | 104 | 1 | 105 |
| 2016 Octubre | 103 | 3 | 106 |
| 2016 Septiembre | 82 | 8 | 90 |
| 2016 Agosto | 64 | 5 | 69 |
| 2016 Julio | 48 | 2 | 50 |
| 2016 Junio | 55 | 9 | 64 |
| 2016 Mayo | 72 | 10 | 82 |
| 2016 Abril | 73 | 7 | 80 |
| 2016 Marzo | 48 | 22 | 70 |
| 2016 Febrero | 38 | 11 | 49 |
| 2016 Enero | 39 | 11 | 50 |
| 2015 Diciembre | 31 | 13 | 44 |
| 2015 Noviembre | 68 | 13 | 81 |
| 2015 Octubre | 76 | 15 | 91 |
| 2015 Septiembre | 60 | 11 | 71 |
| 2015 Agosto | 61 | 15 | 76 |
| 2015 Julio | 33 | 6 | 39 |
| 2015 Junio | 50 | 14 | 64 |
| 2015 Mayo | 53 | 11 | 64 |
| 2015 Abril | 44 | 9 | 53 |
| 2015 Marzo | 40 | 10 | 50 |
| 2015 Febrero | 37 | 7 | 44 |
| 2015 Enero | 46 | 2 | 48 |
| 2014 Diciembre | 55 | 5 | 60 |
| 2014 Noviembre | 49 | 4 | 53 |
| 2014 Octubre | 54 | 2 | 56 |
| 2014 Septiembre | 50 | 1 | 51 |
| 2014 Agosto | 42 | 3 | 45 |
| 2014 Julio | 55 | 2 | 57 |
| 2014 Junio | 61 | 2 | 63 |
| 2014 Mayo | 42 | 3 | 45 |
| 2014 Abril | 39 | 3 | 42 |
| 2014 Marzo | 395 | 4 | 399 |
| 2014 Febrero | 116 | 2 | 118 |
| 2014 Enero | 37 | 3 | 40 |
| 2013 Diciembre | 48 | 4 | 52 |
| 2013 Noviembre | 46 | 3 | 49 |
| 2013 Octubre | 61 | 2 | 63 |
| 2013 Septiembre | 29 | 3 | 32 |
| 2013 Agosto | 50 | 3 | 53 |
| 2013 Julio | 40 | 1 | 41 |
| 2013 Junio | 1 | 1 | 2 |
| 2013 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2006 Marzo | 1154 | 0 | 1154 |
Mostrar todo
