Tromboembolia venosa en pacientes con cáncer

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Por una parte, los pacientes con cáncer presentan un mayor riesgo de desarrollar episodios de TEV y, por otra, la activación de la coagulación puede influir en el crecimiento tumoral y la diseminación metastásica. Tanto la quimioterapia como el tratamiento hormonal pueden alterar el equilibrio hemostático e inducir un estado de hipercoagulabilidad5-7.En esta revisión vamos a incidir en las interacciones entre trombosis y cáncer, prestando especial atención en los siguientes aspectos: a) fisiopatología de la TEV; b) epidemiología y factores de riesgo de la TEV; c) asociación entre TEV y cáncer oculto; d) profilaxis de la TEV en pacientes con cáncer en diversas situaciones; e) curso clínico de la TEV en pacientes con cáncer y pronóstico de estos pacientes, y f) tratamiento inicial y prevención secundaria de la TEV en pacientes con cáncer.Fisiopatología de la TEV en pacientes con cáncerLas neoplasias pueden producir un estado protrombótico por activación de la coagulación mediante mecanismos diversos: liberación de citocinas, lesión endotelial o activación de plaquetas y monocitos8.Las células tumorales activan la coagulación, por mecanismos tanto directos como indirectos. Los directos se producirían mediante la acción del factor tisular (FT) y de una proteasa denominada actividad procoagulante del cáncer (APC). Tanto el FT como la APC se han identificado en las células de diversos tumores, y mientras que el FT activa al factor X mediante el complejo FT-FVIIa, la APC lo activa directamente9,10.Los mecanismos de activación indirecta se producirían por la interacción de las células tumorales con monocitos, plaquetas o células endoteliales a través de moléculas de adhesión o por la producción, por parte de las células tumorales, de interleucina 1 (IL-1), factor de crecimiento endotelial (VEGF) o factor de necrosis tumoral (TNF). Los monocitos, las plaquetas o las células endoteliales activadas causarían la activación de la coagulación, por liberación de FT o por activación plaquetaria11.Epidemiología y factores de riesgo de la TEV en pacientes con cáncerLa incidencia de la TEV en los tumores sólidos es difícil de establecer, ya que los diversos estudios han mostrado resultados muy variables, posiblemente por diferencias en la metodología empleada. Un estudio epidemiológico prospectivo realizado en Minnesota (EE.UU.) calculó que la incidencia anual de un primer episodio de TEV en la población general era de 117 casos por 100.000 habitantes12. En dicho estudio, la presencia de cáncer se asociaba con un riesgo 4,1 veces mayor de TEV, mientras que la quimioterapia aumentaba el riesgo hasta 6,5 veces; combinando ambas estimaciones, la incidencia anual aproximada de TEV era de 1 caso por cada 200 pacientes con cáncer13.Los tipos de tumor que con más frecuencia se asocian a la aparición de TEV son cáncer de pulmón, de próstata y colorrectal, en varones, y cáncer de mama, ovario y pulmón, en mujeres14, pero este hecho no es sino un reflejo de la alta prevalencia de estos tumores en la población general. En estudios dirigidos a evaluar la incidencia de la TEV según el tipo de cáncer, son los tumores cerebrales y los adenocarcinomas de ovario, páncreas, colon, estómago, pulmón, próstata y riñón los que presentan la incidencia más elevada15-17.La incidencia de la TEV es mayor en pacientes con cáncer diseminado. Esto puede deberse a la extensión de la enfermedad, la inmovilidad del paciente, la caquexia tumoral o la compresión externa de las venas. En sentido inverso, algunos estudios han demostrado que, en pacientes con cáncer y TEV, el proceso neoplásico es más radical y la probabilidad de muerte es mayor que en los pacientes sin TEV17,18. Se puede pensar que la TEV es un marcador de actividad del cáncer.Los principales factores de riesgo de la TEV en pacientes con cáncer serían: tipo y estadio de la enfermedad neoplásica, edad avanzada, mal estado general y nutricional, y fracturas patológicas y grado de inmovilización19,20. Sin embargo, los 3 factores de riesgo más importantes son la cirugía, el tratamiento quimioterapéutico y la colocación de un catéter venoso central (CVC).La tromboembolia venosa en relación con la cirugíaEn el postoperatorio, la incidencia de la TEV es casi el doble en los pacientes operados por cáncer frente a la cirugía en pacientes no neoplásicos, como se observa en la tabla 121-27. En la VII Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians (ACCP), se concluyó que los pacientes con cáncer a quienes se realiza intervención quirúrgica tienen un riesgo dos veces mayor de trombosis venosa profunda (TVP) y tres veces mayor de embolia pulmonar (EP) fatal que los pacientes sin cáncer28. Estas diferencias pueden explicarse porque la cirugía es de mayor duración y más radical, en ocasiones incluye la disección de tejidos en contacto con las venas pelsianas y la inmovilización del paciente es con mucha frecuencia más larga por su mal estado general.<img src="2v127n01-13089866tab01.gif"></img>La tromboembolia venosa asociada al tratamiento con quimioterapia y/o hormonoterapiaTanto la quimioterapia como la hormonoterapia se asocian a un mayor riesgo de episodios de TEV, mientras que el papel de la radioterapia es menos evidente. El riesgo de TEV asociado a quimioterapia depende de diversos factores, tales como el estadio de la neoplasia, la edad del paciente, la inmovilización y el tipo y la intensidad del tratamiento utilizado29. La quimioterapia puede, por sí misma, aumentar el riesgo de TEV mediante la lesión (aguda o no) de la pared endotelial, o por causar un descenso de los inhibidores naturales de la coagulación (antitrombina y proteínas C y S)30.El riesgo de TEV en pacientes con estadios tempranos de cáncer de mama sin quimioterapia varía entre el 0,2 y el 0,8%, mientras que en las mujeres que reciben quimioterapia aumenta hasta el 2-10%, y alcanza hasta un 17% en las pacientes con estadio IV31. En mujeres con cáncer de mama a las que se ha realizado una intervención quirúrgica, la administración de quimioterapia en el perioperatorio aumentaba la incidencia de TEV en un 2,1% (27/1.292 pacientes) frente al 0,8% (10/1.332 casos) si no se administraba quimioterapia (p = 0,004)32.La adición de tamoxifeno a la quimioterapia en el cáncer de mama aumenta el riesgo de TEV. En un estudio33 en mujeres tratadas sólo con tamoxifeno se observó una incidencia de TEV del 2,6% (5/352) frente al 13,6% (48/353) en las tratadas con tamoxifeno y quimioterapia (p < 0,0001). En una revisión de 2.673 pacientes con cáncer de mama incluidas en diversos ensayos realizados por el Eastern Cooperative Oncology Group34, la incidencia de trombosis venosa y arterial era significativamente mayor en las mujeres que recibían quimioterapia más tratamiento hormonal que en las que recibían sólo quimioterapia (5,4 frente a 1,6%, p = 0,0002).En las tablas 2 y 3 se muestra los datos de incidencia de la TEV asociada a quimioterapia y/o tratamiento hormonal en mujeres con resección radical de cáncer de mama en diversos estudios32-44, cuya principal limitación es la falta en muchos casos de un grupo control, o el método de diagnóstico de la TEV empleado.<img src="2v127n01-13089866tab02.gif"></img><img src="2v127n01-13089866tab03.gif"></img>Los pacientes con cáncer de células germinales que reciben quimioterapia también tienen un aumento de la incidencia de TEV. En un ensayo que incluyó a 179 pacientes tratados con quimioterapia, 15 (8,4%) presentaron un total de 18 episodios de trombosis entre el comienzo de la quimioterapia y 6 semanas después de su finalización45. Hace poco también se ha descrito un aumento de la incidencia de TEV de hasta un 11% en un año en otros tipos de tumores46.Recientemente se ha referido un aumento de la incidencia de TEV en pacientes tratados con combinaciones de quimioterapia que incluyen agentes antiangiogénicos, como la talidomida47 (empleada en el tratamiento del mieloma múltiple) o los inhibidores del VEGF48. También los factores de crecimiento hematopoyético aumentaron el riesgo de TEV del 1,2 al 4,2% (p < 0,01) en un metaanálisis que incluía a casi 2.000 pacientes49.TEV asociada a la colocación de un catéter venoso centralMuchos pacientes con cáncer tienen un catéter venoso central (CVC) insertado durante períodos prolongados para la administración de quimioterapia y otros tratamientos. Se ha descrito la asociación entre este tipo de catéteres en los pacientes con cáncer y el desarrollo de una trombosis de las venas axilar/subclavia/yugular. La patogenia de la trombosis asociada con el catéter (TVP-CVC) no está bien definida, pero puede estar relacionada con la lesión endotelial y la activación de la coagulación causada por el propio catéter.Aunque las series más antiguas encontraron una trombosis sintomática en un 14-20% de los pacientes50,51, estudios más recientes indican que el riesgo es mucho más bajo, y oscila alrededor del 4%52-54. Cuando se realiza flebografía sistemática o búsqueda en necropsias, la incidencia es mucho más elevada que cuando sólo se evalúan las TVP-CVC sintomáticas. La realidad es que la incidencia exacta de la TVP-CVC en los pacientes con cáncer no se conoce muy bien, aunque puede variar entre un amplio intervalo de 0,3-26% para las trombosis sintomáticas, de 2-58% cuando se valoran por ecografía Doppler y de 27,3-66% cuando se realiza flebografía, según puede observarse en la tabla 4. Estas diferencias parecen depender de factores como tipo y naturaleza del catéter, fármacos infundidos, vía y lado canalizado, número de luces del catéter y duración del CVC, así como del tipo de cáncer o enfermedad de base30,51,55,56. La incidencia de la TVP-CVC parece haber disminuido en los últimos años como consecuencia del uso de materiales cada vez menos trombogénicos. Un estudio prospectivo reciente ha demostrado que la mayor incidencia de la TVP-CVC se produce en los primeros 45 días tras la inserción del catéter57.<img src="2v127n01-13089866tab04.gif"></img>Asociación entre TEV y cáncer ocultoEl riesgo de TEV en los pacientes con cáncer está claramente aumentado respecto a la población normal, y en un buen número de casos un episodio de TEV es la primera y única manifestación de una neoplasia oculta, lo que obliga a pensar en la posibilidad de que un paciente con TEV pueda tener una neoplasia no detectada previamente y asintomática. A partir de cuatro estudios de cohorte, la odds ratio (OR) de diagnóstico de un cáncer en pacientes con un episodio de TEV es de 3,2 respecto a los pacientes sin TEV4. Los resultados apoyan la hipótesis de que los cambios premalignos causan la trombosis o que factores comunes predisponen a presentar trombosis y enfermedad maligna30.Schulman et al58 encontraron que en una serie de 854 pacientes con TEV se diagnosticó posteriormente un cáncer en 111 casos (13,0%). Se aleatorizó a estos pacientes para recibir tratamiento con anticoagulantes orales (TAO) durante 6 semanas o 6 meses y, sorprendentemente, el cáncer fue diagnosticado en el 15,8% (66/419) de los pacientes tratados 6 semanas y en el 10,3% (45/435) de los tratados durante 6 meses (OR = 1,6; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,1-2,4). Sin embargo, en otro estudio similar en el que se aleatorizó a los pacientes para recibir TAO durante 3 meses o 1 año, no hubo diferencias en el porcentaje de pacientes diagnosticados de cáncer durante el período de seguimiento entre ambos grupos59.Se ha comprobado que la incidencia de neoplasia oculta es cuatro veces superior en los pacientes con trombosis idiopática que en las trombosis secundarias a factores de riesgo conocidos60-70. Las dos neoplasias más frecuentemente encontradas son las de próstata y colon71,72.En la práctica clínica, los pacientes con TEV idiopática tienen una probabilidad del 10% de desarrollar un cáncer en los 2 años siguientes a la presentación del episodio trombótico. También es más frecuente la aparición de cáncer oculto en los pacientes con TVP bilateral, EP, trombosis de localizaciones poco frecuentes o con episodios recurrentes de TEV idiopática7,30,58,73.La cuestión de si es posible y útil detectar la neoplasia oculta mediante la aplicación de un sistema de búsqueda, que incluya las pruebas necesarias, sigue siendo la gran incógnita a despejar. Parece necesario definir en qué pacientes debería aplicarse esta búsqueda, qué pruebas incluir y si la detección de la neoplasia oculta supondría un beneficio en términos de supervivencia o calidad de vida74-77.Profilaxis de la TEV en pacientes con cáncerProfilaxis de la TEV en cirugíaHay evidencia clara de que la heparina no fraccionada (HNF) reduce el riesgo de TEV en pacientes con cáncer en los que se realiza cirugía1,78, así como de que las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son al menos tan eficaces y seguras como la HNF en la cirugía del cáncer79-81. Un metaanálisis confirma la eficacia y la seguridad de las HBPM en comparación con el uso de varias dosis de HNF82.En un estudio se comparó la eficacia de la dalteparina con la de las HNF, administradas durante 5-8 días, en un grupo muy amplio de pacientes sometidos a cirugía abdominal electiva, de los que el 63% tenía cáncer. Se demostró una reducción de la incidencia de TVP en el grupo total de pacientes desde el 9,2% con HNF al 5,0% con dalteparina (p = 0,02), mientras que en el subgrupo de pacientes con cáncer la reducción fue del 11,2 al 6,4%, aunque no alcanzó significación estadística (p = 0,06). No hubo diferencias en la incidencia de hemorragias en los pacientes con cáncer83.En el ensayo del grupo ENOXACAN79, se incluyó a 631 pacientes evaluables en los que se realizó cirugía abdominal o pelsiana por cáncer, a los que se aleatorizó para recibir 40 mg/día de enoxaparina o HNF 3 veces/día. La frecuencia de TVP era del 18,2% en el grupo de HNF frente al 14,7% en el de enoxaparina, y no hubo diferencias en la incidencia de hemorragias. Se concluyó que la HBPM era tan eficaz y segura como la HNF en la cirugía de pacientes con cáncer.La dosis de HBPM es un aspecto importante en este tipo de cirugía. En un estudio realizado en 2.070 pacientes, de los cuales el 65% se había sometido a cirugía por cáncer, se comparó la administración de dalteparina a dosis de 2.500 o 5.000 U/día. La dosis más alta de dalteparina se asoció a una reducción significativa (14,9% con dosis baja frente a 8,5% con dosis alta) en la incidencia de TVP postoperatoria, sin aumentar las complicaciones hemorrágicas84. Este estudio permite concluir que en la cirugía oncológica es necesaria la administración de dosis altas de profilaxis con HBPM.En el ensayo PEGASUS85 se ha comparado el uso de fondaparinux frente a dalteparina en 2.927 pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor, de los que 1.408 presentaban cáncer. La flebografía no demostró diferencias en la incidencia de TVP en el grupo total de pacientes (4,6% con fondaparinux frente a 6,1% con dalteparina), pero sí las había en el subgrupo de pacientes con cáncer (4,7 frente a 7,7%; p = 0,02). La incidencia de hemorragias mayores era comparable entre ambos grupos.La eficacia de las HBPM en la neurocirugía ha sido claramente demostrada en 2 ensayos aleatorizados, en que los pacientes con cáncer representaban más del 85% del total de individuos incluidos. En ambos se observó una marcada reducción de la incidencia de la TEV en los pacientes tratados con HBPM y medias elásticas86,87. Un análisis combinado de los resultados de estos ensayos y un tercero adicional demostró que la profilaxis con HBPM reduce el riesgo relativo de TEV un 38% (p < 0,001) sin un aumento excesivo de las hemorragias88.Un estudio prospectivo sobre un total de 2.360 pacientes sometidos a cirugía por cáncer mostró una incidencia de TEV sintomática del 2% en los primeros 30 días del postoperatorio, pese a que más del 80% recibió profilaxis89. Alrededor del 40% de los episodios de TEV se produjo después de la tercera semana de la cirugía. Estos resultados demuestran que, en la cirugía oncológica, el riesgo de TEV se extiende durante un período superior a los 8 días, lo que aconseja prolongar la profilaxis.En este sentido, 2 ensayos clínicos recientes en cirugía del cáncer han demostrado que la continuación de la profilaxis con HBPM durante 3 semanas tras el alta hospitalaria reduce un 60% el riesgo de TVP tardía, demostrada en la flebografía. En uno de estos ensayos, el ENOXACAN II90, se administraba a todos los pacientes 40 mg/día de enoxaparina durante 6-10 días y luego eran aleatorizados para continuar el mismo tratamiento o placebo hasta que se realizaba una flebografía entre los días 25 y 31. En los 332 pacientes evaluables se observó una reducción significativa de la incidencia de TVP en la flebografía, del 12 al 4,8% en el grupo de enoxaparina respecto al grupo placebo (p = 0,02). La incidencia de hemorragias fue similar en ambos grupos.En el ensayo FAME91, se incluyó a 117 pacientes intervenidos quirúrgicamente por cáncer. Todos ellos recibieron tratamiento durante una semana con 5.000 U/día de dalteparina y luego fueron aleatorizados para recibir otras 3 semanas de tratamiento o placebo. En el grupo de dalteparina hubo una reducción, respecto al grupo placebo, de la incidencia de TVP total del 15,9 al 5,6%, sin significación estadística, y de la incidencia de TVP proximal del 15,9 al 0% (p < 0,005). No hubo diferencias en la incidencia de complicaciones hemorrágicas.Un metaanálisis realizado con estos 2 ensayos mostró que la prolongación de la profilaxis con HBPM durante 4 semanas reducía significativamente la incidencia de TVP total (p = 0,005) y de TVP proximal (p = 0,002)92.Aunque la extensión de la profilaxis en la cirugía del cáncer es un avance importante, se precisan nuevos estudios para demostrar que también reduce los episodios de TEV con repercusión clínica93.La VII Conferencia de Consenso del ACCP recomienda utilizar, en pacientes con cáncer sometidos a cirugía, la profilaxis apropiada para su grado de riesgo (recomendación de grado 1A)28.Profilaxis de la TEV en situaciones médicas, incluido el tratamiento del cáncerSólo se ha realizado un ensayo clínico de tromboprofilaxis durante la quimioterapia94. En él se incluyó a 311 mujeres con cáncer metastásico de mama a las que se aleatorizó para recibir dosis muy bajas de warfarina (ratio normalizada internacional [INR] de 1,3-1,9) o placebo. Se demostró una reducción del 85% (p = 0,03) de la incidencia de TEV sintomáticas en el grupo tratado, sin aumentar el riesgo de hemorragias y con un resultado favorable desde el punto de vista de la relación coste/eficacia. Pese a estos interesantes resultados, no se ha realizado nuevos ensayos que confirmen los datos encontrados y son necesarios más estudios antes de poder realizar algún tipo de recomendación respecto al uso de este tipo de profilaxis en pacientes que reciben quimioterapia, ya que la warfarina es mal tolerada por muchos de estos pacientes y, además, la baja incidencia de la TEV en el grupo control cuestiona la necesidad de profilaxis en estos pacientes, teniendo en cuenta el riesgo de hemorragias95.Se ha especulado mucho acerca de la posible utilidad de la profilaxis primaria de la TEV en pacientes con cáncer sin otra indicación para la anticoagulación. En mujeres con cáncer de mama en estadio IV, el uso de bajas dosis de warfarina (INR de 1,3-1,9) reduce el riesgo de TEV cuando se utilizan durante períodos largos96. Sin embargo, en el ensayo FAMOUS97, en el que 382 pacientes con cáncer avanzado recibieron 5.000 U/día de dalteparina o placebo durante un año, la incidencia de TEV sintomática era similar (3,4 frente a 2,4%).La VII Conferencia de Consenso del ACCP recomienda usar, en pacientes con cáncer hospitalizados e inmovilizados en cama, como en cualquier otra enfermedad médica aguda, la profilaxis apropiada para su grado de riesgo (recomendación de grado 1A)28.Profilaxis de la TEV en pacientes con catéter venoso centralUn ensayo clínico comparó la profilaxis con una dosis fija de warfarina (1 mg/día) frente a no profilaxis en 82 pacientes consecutivos. La incidencia de la TVP-CVC detectada por flebografía se redujo del 37,5% en el grupo control al 9,5% en los tratados con warfarina (p = 0,001). En 10 de los 15 pacientes del grupo control con TVP-CVC, ésta era sintomática, mientras que no lo fue en ninguno de los tratados con warfarina98. Sin embargo, en otros estudios no pudo confirmarse este beneficio53,99,100. Además, la seguridad del uso de esta dosis de warfarina, sin un seguimiento de laboratorio, se puede cuestionar, ya que en muchas ocasiones el INR está por encima del intervalo deseado y las complicaciones hemorrágicas no son infrecuentes100.También se ha utilizado la HBPM en la prevención de la TVP-CVC. En un estudio se comparó el uso de 2.500 U/día de dalteparina con ausencia de profilaxis durante 90 días, seguido de flebografía. Se detuvo el estudio prematuramente porque 8 de los 13 pacientes del grupo control desarrollaron trombosis frente a 1 del grupo de HBPM (p = 0,002). No se observó complicaciones hemorrágicas101. Sin embargo, en otro ensayo en el que se incluyó a 425 pacientes con cáncer y CVC, la incidencia de episodios sintomáticos de TVP-CVC fue similar con dalteparina y placebo52.Otro ensayo aleatorizado ha valorado la eficacia y la seguridad de 40 mg/día de enoxaparina frente a placebo, administrados durante 6 semanas, en 385 pacientes con cáncer y CVC. Los resultados demostraron una reducción no significativa del 22% del riesgo de trombosis detectada por flebografía en el grupo tratado con enoxaparina102.En otro ensayo, se aleatorizó a los pacientes para recibir HNF en infusión intravenosa continua (100 U/kg/día) frente a placebo. La incidencia de TVP-CVC, detectada por ecografía Doppler, fue del 1,5% en el grupo de heparina frente al 12,6% en el grupo placebo (p = 0,03)103.Por último, en un ensayo se ha comparado la administración de HBPM (2.850 U/día de nadroparina) frente a warfarina (1 mg/día) durante 90 días. La incidencia de TVP-CVC, detectada por flebografía, fue del 28,6% con nadroparina y 16,7% con warfarina, sin diferencias significativas entre ambos grupos104.A la vista de estos resultados, es evidente que hay controversia acerca de la utilidad de usar profilaxis en los pacientes con cáncer y CVC. La mayoría de los estudios indican que el riesgo de TVP-CVC clínicamente importante es demasiado bajo como para requerir el uso de profilaxis. La VII Conferencia de Consenso del ACCP indica no usar de manera sistemática profilaxis para prevenir la TVP-CVC en pacientes con cáncer (recomendación de grado 2B). Específicamente, se posicionan en contra del uso de dosis fijas de warfarina para esta indicación (recomendación de grado 1B)28.En caso de desarrollo de una TVP-CVC hay diversas alternativas. Si el catéter de infusión está muy próximo al trombo puede intentarse tratamiento con trombolíticos, y si no está próximo o fracasan los trombolíticos, la mejor alternativa es la retirada del catéter y el tratamiento como en cualquier episodio de TEV. En caso de que el catéter sea imprescindible para el cuidado del paciente, puede intentarse mantenerlo. En los casos de disfunción del catéter, sin trombosis, el tratamiento consiste en la instilación de urocinasa o activador tisular del plasminógeno en el catéter durante 30 60 min.Aspectos clínicos de la TEV en pacientes con cáncerRiesgo de recurrencia y hemorragiasLos pacientes con cáncer que presentan un episodio de TEV tienen un riesgo mayor de experimentar episodios recurrentes de la TEV que aquellos sin cáncer105,106. En un estudio de cohorte en 355 pacientes con TVP sintomática, se estimó que la presencia de cáncer se asociaba con un hazard ratio (HR) de 1,72 para el riesgo de recurrencia en comparación con los pacientes sin cáncer105. En un estudio de 845 pacientes tratados con TAO que habían recibido HNF o HBPM como tratamiento inicial del episodio agudo de TEV, Prandoni et al3 hallaron una incidencia acumulada de recurrencia a los 12 meses del 20,7% en los 181 pacientes con cáncer, frente al 6,8% en los pacientes sin cáncer con un HR de 3,2. En otro estudio se comprobó que la incidencia de TEV recurrente en los pacientes con cáncer era de 27,1/100 pacientes/año frente a 9,0/100 pacientes/ año en aquellos sin cáncer (p = 0,003)107. En 2 estudios que incluyeron a un elevado número de pacientes se confirmó estos resultados108,109.El riesgo elevado de recurrencia en los pacientes con cáncer persiste durante muchos años después del episodio inicial, con una incidencia acumulada de recurrencia del 17,5% a los 2 años, el 24,6% a los 5 años y el 30,3% a los 8 años105. Además, la incidencia acumulada de síndrome postrombótico era del 22,8% a los 2 años, el 28% a los 5 años y el 29,1% a los 8 años. Estos hallazgos indican que posiblemente sea necesario prolongar la profilaxis secundaria mientras haya evidencia clínica de cáncer activo.El riesgo de hemorragia también se ha demostrado que es mayor, que puede ser hasta 6 veces más elevado en los pacientes con cáncer que en aquellos sin cáncer (13,3/100 pacientes/año frente a 2,1/100 pacientes/año; p = 0,002). Aunque no todos los autores han encontrado un aumento de las complicaciones hemorrragias, sobre todo al iniciar el TAO111,112, y Prandoni et al3, en el estudio que acabamos de citar con 845 pacientes, muestran que la incidencia acumulada de complicaciones hemorrágicas al año era del 12,4% en los pacientes con cáncer frente al 4,9% en los que no tenían cáncer, con un HR de 2,2. En este último estudio, tanto los episodios de recurrencia como las hemorragias estaban relacionados con la gravedad del cáncer y aparecieron sobre todo durante el primer mes de la administración de TAO.Pronóstico de pacientes con cáncer y TEVLa aparición de un episodio de TEV en pacientes con cáncer previamente diagnosticado se asocia con un peor pronóstico tanto del episodio tromboembólico como del proceso neoplásico. En el primer sentido, de acuerdo con los datos de estudios con seguimiento a largo plazo en pacientes con trombosis, se ha visto que aquellos con cáncer tienen un riesgo 4-8 veces mayor de muerte tras el episodio trombótico que los que no presentan cáncer105,106. Los hallazgos de 2 estudios prospectivos indican que los pacientes con cáncer tienen un riesgo entre 4 y 8 veces mayor de muerte durante el episodio agudo de TEV que los pacientes sin cáncer18,105. Incluso en uno de estos estudios18, el 44% de los pacientes con cáncer que presentaron TEV tenía cáncer metastásico en el momento del diagnóstico, comparado con un 35% en otro grupo de pacientes con cáncer comparable, pero sin TEV. La supervivencia al año era del 12% en el grupo de pacientes con cáncer y TEV, en comparación con el 36% en el grupo control (p < 0,001). Por ello, se ha indicado que el cáncer asociado con TEV tiende a ser más avanzado y a tener peor pronóstico que el cáncer sin TEV. La alta mortalidad probablemente refleja las muertes debidas tanto a los episodios de TEV como al hecho de que el curso del proceso neoplásico es más radical en los pacientes con cáncer asociado a TEV39.Tratamiento de la TEV en pacientes con cáncerEl tratamiento de la TEV en los pacientes con cáncer es más complejo que el de los pacientes sin cáncer, porque el riesgo de recurrencia y hemorragias está claramente incrementado en estos pacientes. Además, muchos de los pacientes con cáncer y TEV tienen una mala calidad de vida y la aparición del episodio trombótico empeora aún más su situación.Tratamiento inicial de la TEV en pacientes con cáncerEl tratamiento convencional de los episodios agudos de TEV hasta hace algunos años se realizaba con HNF, administrada en infusión intravenosa continua, y se realizaba un seguimiento de la dosis mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado para mantener una ratio de 1,5-2,5. Sin embargo, desde hace unos años, la HNF se ha sustituido por las HBPM, ya que diversos ensayos clínicos objetivaron que el uso de HBPM en el tratamiento de la TEV es, al menos, tan eficaz y seguro como el uso de HNF, y algunos metaanálisis demuestran que su eficacia y su seguridad pueden ser incluso superiores113,114. Los pacientes reciben inicialmente HBPM, por vía subcutánea, a dosis fijas en función del peso, administrando una dosis cada 12-24 h. Este tratamiento tiene, además, la ventaja de no precisar que se realice un seguimiento de laboratorio, tener menor riesgo de producir trombocitopenia inducida por heparina y, en muchas ocasiones, puede ser administrado sin necesidad de ingreso hospitalario115,116.La eficacia y la seguridad de las HBPM en pacientes con cáncer no se ha investigado de manera directa, pero se incluyó a un número importante de pacientes con cáncer (10-15%) en los diversos ensayos clínicos aleatorizados que compararon ambos tipos de heparina, por lo que parece razonable generalizar los resultados en la población general a los pacientes con cáncer. A partir de los datos extraídos de los ensayos que describieron los resultados en el subgrupo de pacientes con cáncer (tabla 5), parece que las HBPM tienen al menos una eficacia similar que la HNF95. Sin embargo, casi ninguno de ellos describe la incidencia de complicaciones hemorrágicas en el subgrupo de pacientes con cáncer, por lo que carecemos de datos en cuanto a su seguridad.<img src="2v127n01-13089866tab05.gif"></img>Respecto a la posibilidad de administrar una dosis diaria de HBPM en los pacientes con cáncer, no parece que haya razones para no hacerlo, de manera similar a lo que ocurre en los pacientes sin cáncer, aunque tampoco existen estudios que hayan comparado directamente estas dos pautas en pacientes con cáncer. Algunos metaanálisis han comparado ambas pautas en la población general con resultados similares114. Sólo en el estudio de Merli et al117, en el que se comparó la administración de HNF con la de enoxaparina a dosis de 1 mg/kg/12 h o 1,5 mg/kg/24 h, se hizo una valoración por separado de los pacientes con cáncer y la incidencia de episodios recurrentes de TEV fue dos veces superior con la administración de una dosis única diaria de enoxaparina que con la de una dosis cada 12 h (12,2 frente a 6,4%), aunque estas diferencias no fueron significativas.En varios estudios se ha puesto en evidencia que los pacientes con cáncer y TEV pueden ser tratados sin precisar ingreso hospitalario, con resultados similares a los obtenidos en los pacientes sin cáncer115,116,118. Un estudio reciente ha descrito la experiencia clínica con el tratamiento de 321 pacientes con cáncer, de los que 167 tenían metástasis, y 197 fueron tratados en el domicilio; la tasa de recurrencia de la TEV fue del 6,1% en los tratados en el domicilio frente al 4,8% en los hospitalizados, y la mortalidad del 50,7% y 48,4%, mientras que las hemorragias mayores aparecieron en el 1,0% y el 4,8%, respectivamente (p = 0,03). Los autores concluyen que este tratamiento es eficaz y seguro, incluso en pacientes con cáncer avanzado119. Algunos estudios recientes demuestran que los pacientes con EP también pueden recibir tratamiento domiciliario120,121.En ocasiones, en función de que haya algún tipo de contraindicación para el uso de HBPM, sobre todo en pacientes con riesgo hemorrágico muy elevado, como aquellos con tumores cerebrales primarios o metastásicos, metástasis hepáticas o cualquier otro proceso con alto riesgo hemorrágico, se puede sustituir la HBPM por HNF en administración intravenosa continua. En estas situaciones, la administración de HNF permitiría, en caso de complicación hemorrágica, una detención del tratamiento más rápida, así como una neutralización con sulfato de protamina más eficaz.En cualquier caso, la administración de heparina, sea HBPM o HNF, debe mantenerse entre 5 y 7 días y, habitualmente, desde el día 1 debe iniciarse la administración de TAO, y puede suspenderse la heparina cuando con el TAO se haya alcanzado el intervalo terapéutico (INR de 2-3)113.El uso de filtros en la vena cava puede reducir a corto plazo el riesgo de EP, pero se asocia con aumento del riesgo de recurrencia de TVP probablemente como resultado de la trombosis que se desarrolla alrededor y distal al filtro122. Sin embargo, en un estudio reciente sobre un total de 308 pacientes neoplásicos a los que se colocó un filtro en la vena cava por un episodio de TEV, la incidencia de complicaciones fue muy baja (7%)123. Pese a estos resultados, habitualmente no se recomienda el uso de filtros en los pacientes con cáncer y TEV, que se reservan para los pacientes con hemorragia activa, alto riesgo de hemorragia y para los que presentan recurrencia pese al tratamiento con HBPM.Profilaxis secundaria de la TEV venosa en pacientes con cáncerEn cuanto a la prevención secundaria, en la actualidad el tratamiento convencional continúa siendo el TAO. Su administración se inicia el primer o segundo día del comienzo del tratamiento y el objetivo es administrar la dosis necesaria para mantener al paciente en intervalo terapéutico (INR de 2,0 a 3,0).Sin embargo, el uso de TAO se asocia a dificultades en su tratamiento en la población general, como problemas de rea lización del seguimiento de laboratorio, interacciones con otros fármacos y con alimentos o resistencia genética a los cumarínicos, entre otras. En el caso de los pacientes con cáncer, su uso es especialmente problemático como consecuencia de los frecuentes cambios en el estado nutricional, anorexia, vómitos, diarreas, problemas de acceso venoso para controles de laboratorio, alteraciones hepáticas e interacciones con muchos de los fármacos usados en estos pacientes. Un inconveniente añadido es que el TAO se debe interrumpir con frecuencia en estos pacientes para realizar cirugía o exploraciones invasivas o por aparición de trombocitopenia intensa secundaria a la quimioterapia.El problema principal con el TAO es el riesgo de hemorragias, que es considerablemente mayor en los pacientes con cáncer. Prandoni et al3 estiman una incidencia acumulativa al año de hemorragias mayores del 12,4 frente al 4,9% en pacientes con y sin cáncer, respectivamente. Este riesgo parece correlacionar con la extensión de la enfermedad, y se ha descrito que el riesgo de hemorragias asociado a TAO en pacientes con cáncer es 2-3 veces mayor en pacientes con cáncer moderadamente diseminado y hasta 5 veces mayor en aquellos con diseminación generalizada. Hutten et al106 encontraron una incidencia de hemorragias mayores de 13,3/100 pacientes/año en pacientes con cáncer frente a 2,1/100 pacientes/año en aquellos sin cáncer. Mientras que en los pacientes sin cáncer el riesgo de hemorragias se relacionaba con los valores de INR (tabla 6), esto no ocurría en los pacientes con cáncer.<img src="2v127n01-13089866tab06.gif"></img>Pero además, la administración de TAO en los pacientes con cáncer se asocia con una mayor recurrencia de la TEV, que puede estar relacionado con momentos en que la anticoagulación se presente en valores subterapéuticos, pero también aparece muchas veces cuando el paciente se halla en intervalo terapéutico. Esto se demuestra de manera evidente en el estudio de Hutten et al106, en el que se valoró la incidencia de recurrencia en pacientes con y sin cáncer, en relación con los valores de INR en el momento del episodio de TEV (tabla 6), y se halló que en pacientes con INR en intervalo terapéutico la incidencia de recurrencia fue de 18,9/100 pacientes/año en los pacientes con cáncer frente a 7,2/100 pacientes/año en aquellos sin cáncer. De los datos de la bibliografía se desprende que el riesgo de recurrencia de TEV es 2-3 veces mayor en los pacientes con cáncer124.Una alternativa al empleo de TAO en la profilaxis secundaria de la TEV sería la utilización de heparina. El empleo de HNF por vía subcutánea a dosis ajustadas ha demostrado ser tan eficaz y seguro como el uso de TAO en la profilaxis secundaria de la TEV. En cuanto al uso de HBPM a dosis fijas, hay varios estudios controlados que han evaluado su eficacia y seguridad en el tratamiento a largo plazo en pacientes con TEV en comparación con el uso de TAO, en diferentes situaciones clínicas, siempre con resultados satisfactorios125-134. Se han publicado 2 metaanálisis que confirman que la administración de HBPM es tan eficaz y segura como el TAO, por lo que puede considerarse como una alternativa valorable en los pacientes en los que el TAO está contraindicado o su uso es problemático135,136. Un problema de estos ensayos es que ninguno es doble ciego, aunque sí aleatorizados, lo que resta valor a los resultados. Otro problema es que la dosis de HBPM administrada es muy diversa, por lo que parece necesario determinar cuál es la más adecuada.<img src="2v127n01-13089866tab07.gif"></img>De manera similar, en los últimos años se han realizado algunos ensayos clínicos que comparan HBPM y TAO en la profilaxis secundaria de la TEV en pacientes con cáncer. El primer trabajo (tabla 7) publicado fue el ensayo CANTHANOX137, que comparó, tras un tratamiento inicial en todos los pacientes con enoxaparina durante un mínimo de 4 días, el uso de enoxaparina a dosis fijas y TAO, durante 3 meses, en 138 pacientes evaluables con cáncer y un episodio agudo de TEV. Durante los 3 meses de tratamiento, la incidencia de recurrencia y de hemorragias mayores fue del 21,1% con warfarina frente al 10,5% con enoxaparina (p = 0,09). La mayoría de los episodios fueron hemorragias mayores y en 6 casos del grupo tratado con warfarina la hemorragia fue fatal. La mortalidad durante los 3 meses de tratamiento fue del 22,7% con warfarina y el 11,3% con HBPM (p = 0,07). Los autores concluyen que el tratamiento con warfarina se asocia con un alto riesgo de hemorragias en pacientes con cáncer y TEV, y que la prevención secundaria con enoxaparina puede ser tan eficaz y segura como el uso de TAO.Posteriormente, se publicó el ensayo CLOT138, en el que se incluyó a 676 pacientes con cáncer y TEV en el que, tras un tratamiento inicial con dalteparina durante 5-7 días, se aleatorizó a los pacientes para recibir durante 6 meses TAO (INR de 2,0-3,0) o dalteparina 200 U/kg/día durante un mes seguido de 150 U/kg/día durante los 5 meses siguientes. Durante los 6 meses de tratamiento, el 15,8% del grupo TAO y el 8% del grupo dalteparina presentaron recurrencia de la TEV sintomática, confirmada por métodos objetivos (p = 0,002). La incidencia de hemorragias mayores fue del 6% con HBPM y del 4% con TAO, mientras que la de cualquier tipo de hemorragias fue del 14 y el 19% y la mortalidad a los 6 meses del 39 y el 41%, respectivamente. A la vista de estos resultados, se concluye que en pacientes con cáncer y TEV, el uso de dalteparina es más eficaz que el TAO, sin aumentar el riesgo de hemorragias.Hay otros 2 estudios no publicados en que se evalúa la eficacia de HBPM en la prevención secundaria de la TEV en pacientes con cáncer. El primero es un análisis de un subgrupo de 167 pacientes con cáncer del estudio LITE139, que comparó el tratamiento durante 3 meses con tinzaparina o HNF seguida de TAO. El segundo es el estudio ONCENOX140, en el que 102 pacientes con cáncer activo y TEV sintomática, tratados inicialmente con enoxaparina, fueron aleatorizados para recibir enoxaparina o warfarina durante 3 meses. En ambos estudios no hubo diferencias entre grupos en la incidencia de recurrencia ni en la de hemorragias, aunque en ambos el perfil de seguridad tenía una tendencia a ser mejor en el grupo de HBPM.Por último, recientemente Monreal et al141 han publicado los resultados de un estudio prospectivo observacional en 203 pacientes consecutivos con cáncer metastásico y TEV sintomática a los que se trató con dosis terapéuticas de dalteparina durante 7 días, seguido de una dosis fija de 10.000 U/ día durante al menos 3 meses, y se halló una tasa de recurrencia del 8,9% y de hemorragias mayores del 5,4%. Los autores concluyen que esta pauta de tratamiento, en condiciones habituales de práctica clínica, es eficaz y segura en los pacientes con cáncer metastásico y TEV sintomática.A la vista de estos resultados, parece haber evidencia suficiente como para recomendar el uso de HBPM en lugar de TAO en la prevención secundaria de la TEV en pacientes con cáncer, y puede pensarse que en el futuro éste será el tratamiento estándar en estos pacientes. Incluso la VII Conferencia de Consenso del ACCP recomienda el uso de HBPM para la prevención secundaria de la TEV (recomendación de grado 1A)142. Además, un análisis de la relación coste/eficacia sugiere que las HBPM tienen una mejor relación que el TAO para la profilaxis secundaria de la TEV, especialmente en pacientes con alto riesgo de recurrencia, como sería el caso de los pacientes con cáncer135.En cuanto a la duración de la profilaxis secundaria, no hay datos de ensayos clínicos que permitan asegurar cuál es el tiempo más adecuado de administración del tratamiento, pero también la VII Conferencia de Consenso del ACCP ha recomendado que la profilaxis secundaria en pacientes con cáncer debe continuar de manera indefinida, o al menos tanto tiempo como el cáncer esté en fase activa142.ConclusionesLa asociación entre cáncer y trombosis es de tipo bidireccional y si, de una parte, los pacientes con cáncer presentan un mayor riesgo de desarrollar uno o más episodios de TEV, de otra, se sabe que la activación de la coagulación puede influir en la progresión tumoral.Los procesos neoplásicos pueden producir un estado protrombótico por activación de la coagulación mediante mecanismos tanto directos como indirectos. Los mecanismos directos se producirían por la acción del FT y de la APC, que es capaz de activar directamente al factor X. En cuanto a la activación indirecta, sería debida a la interacción de las células tumorales con otras células del tipo de monocitos, plaquetas o células endoteliales.Es difícil de establecer la incidencia de la TEV en los tumores sólidos, ya que los resultados de diversos estudios clínicos han aportado una gran variación. Posiblemente, el riesgo oscila entre 2 y 3 veces el de la población normal. En cuanto a los tipos de tumor que con más frecuencia se asocian a la aparición de TEV, parece evidente que los tumores cerebrales y los adenocarcinomas de ovario, páncreas, colon, estómago, pulmón, próstata y riñón presentan la incidencia más elevada. Los principales factores de riesgo de TEV son la cirugía, el tratamiento quimioterapéutico y la colocación de un CVC.En muchos casos, un episodio de TEV es la primera manifestación de una neoplasia oculta, lo que obliga a pensar en la posibilidad de que un paciente con un episodio de TEV pueda tener una neoplasia, aunque no haya ocasionado ningún otro tipo de sintomatología. Este hecho es particularmente frecuente en el caso de la TEV idiopática. Hoy no está clara la conveniencia o no de realizar un cribado sistemático y extenso en estos pacientes para detectar tempranamente el cáncer oculto.En cuanto a la profilaxis primaria de la TEV en cirugía, es evidente que la pauta de elección es el empleo de HBPM. Dos estudios recientes, los ensayos ENOXACAN II y FAME, han demostrado que la prolongación de la profilaxis durante 4 semanas disminuye considerablemente el riesgo de TEV en el postoperatorio. La extensión de la profilaxis en la cirugía del cáncer es un avance potencialmente importante en el tratamiento de estos pacientes. En cuanto a la profilaxis durante la quimioterapia, sólo hay un ensayo que ha demostrado su utilidad, pero su uso no se ha generalizado. En otras situaciones médicas se debe realizar profilaxis, como en cualquier otro proceso médico agudo, cuando el paciente está hospitalizado y permanece en cama durante períodos superiores a 4 días. Por último, en los pacientes con cáncer portadores de un CVC, hay una gran controversia acerca del tipo y de los beneficios de la profilaxis.La aparición de un episodio de TEV en pacientes con cáncer se asocia con un peor pronóstico, tanto del episodio tromboembólico como del proceso neoplásico, y en los pacientes con cáncer y TEV el riesgo de recurrencia y complicaciones hemorrágicas es muy superior al de los pacientes sin cáncer.Por último, en cuanto al tratamiento de la TEV en estos pacientes, la fase inicial se realiza con HBPM, como en la población general, y en muchos casos el tratamiento puede administrarse en régimen domiciliario. Sin embargo, en la prevención secundaria hay evidencia suficiente para recomendar el uso de HBPM en lugar de anticoagulantes orales en pacientes con cáncer. En cuanto a la duración de la profilaxis secundaria, se recomienda que debe mantenerse de manera indefinida, o al menos tanto tiempo como el cáncer esté en fase activa." 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Estadísticas

Venous thromboembolism in patients with cancer

Ramón Lecumberria, Jesús Feliua, Eduardo Rochaa

a Servicio de Hematología y Hemoterapia. Clínica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Desde la primitiva descripci&#243;n de Trousseau&#44; numerosos estudios han confirmado un aumento de episodios de tromboembolia venosa &#40;TEV&#41; en pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En los pacientes con c&#225;ncer&#44; el riesgo de TEV asociado a la cirug&#237;a es mayor<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; as&#237; como el de recurrencia<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En los casos de TEV idiop&#225;tica&#44; es m&#225;s frecuente encontrar una neoplasia oculta<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos fisiopatol&#243;gicos por los que se produce la TEV en estos pacientes siguen siendo mal entendidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre c&#225;ncer y trombosis es bidireccional&#46; Por una parte&#44; los pacientes con c&#225;ncer presentan un mayor riesgo de desarrollar episodios de TEV y&#44; por otra&#44; la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n puede influir en el crecimiento tumoral y la diseminaci&#243;n metast&#225;sica&#46; Tanto la quimioterapia como el tratamiento hormonal pueden alterar el equilibrio hemost&#225;tico e inducir un estado de hipercoagulabilidad<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta revisi&#243;n vamos a incidir en las interacciones entre trombosis y c&#225;ncer&#44; prestando especial atenci&#243;n en los siguientes aspectos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> fisiopatolog&#237;a de la TEV&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> epidemiolog&#237;a y factores de riesgo de la TEV&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> asociaci&#243;n entre TEV y c&#225;ncer oculto&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> profilaxis de la TEV en pacientes con c&#225;ncer en diversas situaciones&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> curso cl&#237;nico de la TEV en pacientes con c&#225;ncer y pron&#243;stico de estos pacientes&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> tratamiento inicial y prevenci&#243;n secundaria de la TEV en pacientes con c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fisiopatolog&#237;a de la TEV en pacientes con c&#225;ncer</span></p><p class="elsevierStylePara">Las neoplasias pueden producir un estado protromb&#243;tico por activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n mediante mecanismos diversos&#58; liberaci&#243;n de citocinas&#44; lesi&#243;n endotelial o activaci&#243;n de plaquetas y monocitos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas tumorales activan la coagulaci&#243;n&#44; por mecanismos tanto directos como indirectos&#46; Los directos se producir&#237;an mediante la acci&#243;n del factor tisular &#40;FT&#41; y de una proteasa denominada actividad procoagulante del c&#225;ncer &#40;APC&#41;&#46; Tanto el FT como la APC se han identificado en las c&#233;lulas de diversos tumores&#44; y mientras que el FT activa al factor X mediante el complejo FT-FVIIa&#44; la APC lo activa directamente<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de activaci&#243;n indirecta se producir&#237;an por la interacci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales con monocitos&#44; plaquetas o c&#233;lulas endoteliales a trav&#233;s de mol&#233;culas de adhesi&#243;n o por la producci&#243;n&#44; por parte de las c&#233;lulas tumorales&#44; de interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#44; factor de crecimiento endotelial &#40;VEGF&#41; o factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#46; Los monocitos&#44; las plaquetas o las c&#233;lulas endoteliales activadas causar&#237;an la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; por liberaci&#243;n de FT o por activaci&#243;n plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Epidemiolog&#237;a y factores de riesgo de la TEV en pacientes con c&#225;ncer</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de la TEV en los tumores s&#243;lidos es dif&#237;cil de establecer&#44; ya que los diversos estudios han mostrado resultados muy variables&#44; posiblemente por diferencias en la metodolog&#237;a empleada&#46; Un estudio epidemiol&#243;gico prospectivo realizado en Minnesota &#40;EE&#46;UU&#46;&#41; calcul&#243; que la incidencia anual de un primer episodio de TEV en la poblaci&#243;n general era de 117 casos por 100&#46;000 habitantes<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En dicho estudio&#44; la presencia de c&#225;ncer se asociaba con un riesgo 4&#44;1 veces mayor de TEV&#44; mientras que la quimioterapia aumentaba el riesgo hasta 6&#44;5 veces&#59; combinando ambas estimaciones&#44; la incidencia anual aproximada de TEV era de 1 caso por cada 200 pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tipos de tumor que con m&#225;s frecuencia se asocian a la aparici&#243;n de TEV son c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; de pr&#243;stata y colorrectal&#44; en varones&#44; y c&#225;ncer de mama&#44; ovario y pulm&#243;n&#44; en mujeres<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; pero este hecho no es sino un reflejo de la alta prevalencia de estos tumores en la poblaci&#243;n general&#46; En estudios dirigidos a evaluar la incidencia de la TEV seg&#250;n el tipo de c&#225;ncer&#44; son los tumores cerebrales y los adenocarcinomas de ovario&#44; p&#225;ncreas&#44; colon&#44; est&#243;mago&#44; pulm&#243;n&#44; pr&#243;stata y ri&#241;&#243;n los que presentan la incidencia m&#225;s elevada<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de la TEV es mayor en pacientes con c&#225;ncer diseminado&#46; Esto puede deberse a la extensi&#243;n de la enfermedad&#44; la inmovilidad del paciente&#44; la caquexia tumoral o la compresi&#243;n externa de las venas&#46; En sentido inverso&#44; algunos estudios han demostrado que&#44; en pacientes con c&#225;ncer y TEV&#44; el proceso neopl&#225;sico es m&#225;s radical y la probabilidad de muerte es mayor que en los pacientes sin TEV<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Se puede pensar que la TEV es un marcador de actividad del c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los principales factores de riesgo de la TEV en pacientes con c&#225;ncer ser&#237;an&#58; tipo y estadio de la enfermedad neopl&#225;sica&#44; edad avanzada&#44; mal estado general y nutricional&#44; y fracturas patol&#243;gicas y grado de inmovilizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Sin embargo&#44; los 3 factores de riesgo m&#225;s importantes son la cirug&#237;a&#44; el tratamiento quimioterap&#233;utico y la colocaci&#243;n de un cat&#233;ter venoso central &#40;CVC&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La tromboembolia venosa en relaci&#243;n con la cirug&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">En el postoperatorio&#44; la incidencia de la TEV es casi el doble en los pacientes operados por c&#225;ncer frente a la cirug&#237;a en pacientes no neopl&#225;sicos&#44; como se observa en la tabla 1<span class="elsevierStyleSup">21-27</span>&#46; En la VII Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians &#40;ACCP&#41;&#44; se concluy&#243; que los pacientes con c&#225;ncer a quienes se realiza intervenci&#243;n quir&#250;rgica tienen un riesgo dos veces mayor de trombosis venosa profunda &#40;TVP&#41; y tres veces mayor de embolia pulmonar &#40;EP&#41; fatal que los pacientes sin c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Estas diferencias pueden explicarse porque la cirug&#237;a es de mayor duraci&#243;n y m&#225;s radical&#44; en ocasiones incluye la disecci&#243;n de tejidos en contacto con las venas pelsianas y la inmovilizaci&#243;n del paciente es con mucha frecuencia m&#225;s larga por su mal estado general&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La tromboembolia venosa asociada al tratamiento con quimioterapia y&#47;o hormonoterapia</span></p><p class="elsevierStylePara">Tanto la quimioterapia como la hormonoterapia se asocian a un mayor riesgo de episodios de TEV&#44; mientras que el papel de la radioterapia es menos evidente&#46; El riesgo de TEV asociado a quimioterapia depende de diversos factores&#44; tales como el estadio de la neoplasia&#44; la edad del paciente&#44; la inmovilizaci&#243;n y el tipo y la intensidad del tratamiento utilizado<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; La quimioterapia puede&#44; por s&#237; misma&#44; aumentar el riesgo de TEV mediante la lesi&#243;n &#40;aguda o no&#41; de la pared endotelial&#44; o por causar un descenso de los inhibidores naturales de la coagulaci&#243;n &#40;antitrombina y prote&#237;nas C y S&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de TEV en pacientes con estadios tempranos de c&#225;ncer de mama sin quimioterapia var&#237;a entre el 0&#44;2 y el 0&#44;8&#37;&#44; mientras que en las mujeres que reciben quimioterapia aumenta hasta el 2-10&#37;&#44; y alcanza hasta un 17&#37; en las pacientes con estadio IV<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En mujeres con c&#225;ncer de mama a las que se ha realizado una intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#44; la administraci&#243;n de quimioterapia en el perioperatorio aumentaba la incidencia de TEV en un 2&#44;1&#37; &#40;27&#47;1&#46;292 pacientes&#41; frente al 0&#44;8&#37; &#40;10&#47;1&#46;332 casos&#41; si no se administraba quimioterapia &#40;p &#61; 0&#44;004&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La adici&#243;n de tamoxifeno a la quimioterapia en el c&#225;ncer de mama aumenta el riesgo de TEV&#46; En un estudio<span class="elsevierStyleSup">33</span> en mujeres tratadas s&#243;lo con tamoxifeno se observ&#243; una incidencia de TEV del 2&#44;6&#37; &#40;5&#47;352&#41; frente al 13&#44;6&#37; &#40;48&#47;353&#41; en las tratadas con tamoxifeno y quimioterapia &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; En una revisi&#243;n de 2&#46;673 pacientes con c&#225;ncer de mama incluidas en diversos ensayos realizados por el Eastern Cooperative Oncology Group<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; la incidencia de trombosis venosa y arterial era significativamente mayor en las mujeres que recib&#237;an quimioterapia m&#225;s tratamiento hormonal que en las que recib&#237;an s&#243;lo quimioterapia &#40;5&#44;4 frente a 1&#44;6&#37;&#44; p &#61; 0&#44;0002&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las tablas 2 y 3 se muestra los datos de incidencia de la TEV asociada a quimioterapia y&#47;o tratamiento hormonal en mujeres con resecci&#243;n radical de c&#225;ncer de mama en diversos estudios<span class="elsevierStyleSup">32-44</span>&#44; cuya principal limitaci&#243;n es la falta en muchos casos de un grupo control&#44; o el m&#233;todo de diagn&#243;stico de la TEV empleado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con c&#225;ncer de c&#233;lulas germinales que reciben quimioterapia tambi&#233;n tienen un aumento de la incidencia de TEV&#46; En un ensayo que incluy&#243; a 179 pacientes tratados con quimioterapia&#44; 15 &#40;8&#44;4&#37;&#41; presentaron un total de 18 episodios de trombosis entre el comienzo de la quimioterapia y 6 semanas despu&#233;s de su finalizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Hace poco tambi&#233;n se ha descrito un aumento de la incidencia de TEV de hasta un 11&#37; en un a&#241;o en otros tipos de tumores<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha referido un aumento de la incidencia de TEV en pacientes tratados con combinaciones de quimioterapia que incluyen agentes antiangiog&#233;nicos&#44; como la talidomida<span class="elsevierStyleSup">47</span> &#40;empleada en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple&#41; o los inhibidores del VEGF<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Tambi&#233;n los factores de crecimiento hematopoy&#233;tico aumentaron el riesgo de TEV del 1&#44;2 al 4&#44;2&#37; &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; en un metaan&#225;lisis que inclu&#237;a a casi 2&#46;000 pacientes<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TEV asociada a la colocaci&#243;n de un cat&#233;ter venoso central</span></p><p class="elsevierStylePara">Muchos pacientes con c&#225;ncer tienen un cat&#233;ter venoso central &#40;CVC&#41; insertado durante per&#237;odos prolongados para la administraci&#243;n de quimioterapia y otros tratamientos&#46; Se ha descrito la asociaci&#243;n entre este tipo de cat&#233;teres en los pacientes con c&#225;ncer y el desarrollo de una trombosis de las venas axilar&#47;subclavia&#47;yugular&#46; La patogenia de la trombosis asociada con el cat&#233;ter &#40;TVP-CVC&#41; no est&#225; bien definida&#44; pero puede estar relacionada con la lesi&#243;n endotelial y la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n causada por el propio cat&#233;ter&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque las series m&#225;s antiguas encontraron una trombosis sintom&#225;tica en un 14-20&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#44; estudios m&#225;s recientes indican que el riesgo es mucho m&#225;s bajo&#44; y oscila alrededor del 4&#37;<span class="elsevierStyleSup">52-54</span>&#46; Cuando se realiza flebograf&#237;a sistem&#225;tica o b&#250;squeda en necropsias&#44; la incidencia es mucho m&#225;s elevada que cuando s&#243;lo se eval&#250;an las TVP-CVC sintom&#225;ticas&#46; La realidad es que la incidencia exacta de la TVP-CVC en los pacientes con c&#225;ncer no se conoce muy bien&#44; aunque puede variar entre un amplio intervalo de 0&#44;3-26&#37; para las trombosis sintom&#225;ticas&#44; de 2-58&#37; cuando se valoran por ecograf&#237;a Doppler y de 27&#44;3-66&#37; cuando se realiza flebograf&#237;a&#44; seg&#250;n puede observarse en la tabla 4&#46; Estas diferencias parecen depender de factores como tipo y naturaleza del cat&#233;ter&#44; f&#225;rmacos infundidos&#44; v&#237;a y lado canalizado&#44; n&#250;mero de luces del cat&#233;ter y duraci&#243;n del CVC&#44; as&#237; como del tipo de c&#225;ncer o enfermedad de base<span class="elsevierStyleSup">30&#44;51&#44;55&#44;56</span>&#46; La incidencia de la TVP-CVC parece haber disminuido en los &#250;ltimos a&#241;os como consecuencia del uso de materiales cada vez menos trombog&#233;nicos&#46; Un estudio prospectivo reciente ha demostrado que la mayor incidencia de la TVP-CVC se produce en los primeros 45 d&#237;as tras la inserci&#243;n del cat&#233;ter<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n entre TEV y c&#225;ncer oculto</span></p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de TEV en los pacientes con c&#225;ncer est&#225; claramente aumentado respecto a la poblaci&#243;n normal&#44; y en un buen n&#250;mero de casos un episodio de TEV es la primera y &#250;nica manifestaci&#243;n de una neoplasia oculta&#44; lo que obliga a pensar en la posibilidad de que un paciente con TEV pueda tener una neoplasia no detectada previamente y asintom&#225;tica&#46; A partir de cuatro estudios de cohorte&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; de diagn&#243;stico de un c&#225;ncer en pacientes con un episodio de TEV es de 3&#44;2 respecto a los pacientes sin TEV<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los resultados apoyan la hip&#243;tesis de que los cambios premalignos causan la trombosis o que factores comunes predisponen a presentar trombosis y enfermedad maligna<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Schulman et al<span class="elsevierStyleSup">58</span> encontraron que en una serie de 854 pacientes con TEV se diagnostic&#243; posteriormente un c&#225;ncer en 111 casos &#40;13&#44;0&#37;&#41;&#46; Se aleatoriz&#243; a estos pacientes para recibir tratamiento con anticoagulantes orales &#40;TAO&#41; durante 6 semanas o 6 meses y&#44; sorprendentemente&#44; el c&#225;ncer fue diagnosticado en el 15&#44;8&#37; &#40;66&#47;419&#41; de los pacientes tratados 6 semanas y en el 10&#44;3&#37; &#40;45&#47;435&#41; de los tratados durante 6 meses &#40;OR &#61; 1&#44;6&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 1&#44;1-2&#44;4&#41;&#46; Sin embargo&#44; en otro estudio similar en el que se aleatoriz&#243; a los pacientes para recibir TAO durante 3 meses o 1 a&#241;o&#44; no hubo diferencias en el porcentaje de pacientes diagnosticados de c&#225;ncer durante el per&#237;odo de seguimiento entre ambos grupos<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha comprobado que la incidencia de neoplasia oculta es cuatro veces superior en los pacientes con trombosis idiop&#225;tica que en las trombosis secundarias a factores de riesgo conocidos<span class="elsevierStyleSup">60-70</span>&#46; Las dos neoplasias m&#225;s frecuentemente encontradas son las de pr&#243;stata y colon<span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; los pacientes con TEV idiop&#225;tica tienen una probabilidad del 10&#37; de desarrollar un c&#225;ncer en los 2 a&#241;os siguientes a la presentaci&#243;n del episodio tromb&#243;tico&#46; Tambi&#233;n es m&#225;s frecuente la aparici&#243;n de c&#225;ncer oculto en los pacientes con TVP bilateral&#44; EP&#44; trombosis de localizaciones poco frecuentes o con episodios recurrentes de TEV idiop&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">7&#44;30&#44;58&#44;73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La cuesti&#243;n de si es posible y &#250;til detectar la neoplasia oculta mediante la aplicaci&#243;n de un sistema de b&#250;squeda&#44; que incluya las pruebas necesarias&#44; sigue siendo la gran inc&#243;gnita a despejar&#46; Parece necesario definir en qu&#233; pacientes deber&#237;a aplicarse esta b&#250;squeda&#44; qu&#233; pruebas incluir y si la detecci&#243;n de la neoplasia oculta supondr&#237;a un beneficio en t&#233;rminos de supervivencia o calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">74-77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Profilaxis de la TEV en pacientes con c&#225;ncer</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Profilaxis de la TEV en cirug&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">Hay evidencia clara de que la heparina no fraccionada &#40;HNF&#41; reduce el riesgo de TEV en pacientes con c&#225;ncer en los que se realiza cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">1&#44;78</span>&#44; as&#237; como de que las heparinas de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41; son al menos tan eficaces y seguras como la HNF en la cirug&#237;a del c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">79-81</span>&#46; Un metaan&#225;lisis confirma la eficacia y la seguridad de las HBPM en comparaci&#243;n con el uso de varias dosis de HNF<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio se compar&#243; la eficacia de la dalteparina con la de las HNF&#44; administradas durante 5-8 d&#237;as&#44; en un grupo muy amplio de pacientes sometidos a cirug&#237;a abdominal electiva&#44; de los que el 63&#37; ten&#237;a c&#225;ncer&#46; Se demostr&#243; una reducci&#243;n de la incidencia de TVP en el grupo total de pacientes desde el 9&#44;2&#37; con HNF al 5&#44;0&#37; con dalteparina &#40;p &#61; 0&#44;02&#41;&#44; mientras que en el subgrupo de pacientes con c&#225;ncer la reducci&#243;n fue del 11&#44;2 al 6&#44;4&#37;&#44; aunque no alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#61; 0&#44;06&#41;&#46; No hubo diferencias en la incidencia de hemorragias en los pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo del grupo ENOXACAN<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#44; se incluy&#243; a 631 pacientes evaluables en los que se realiz&#243; cirug&#237;a abdominal o pelsiana por c&#225;ncer&#44; a los que se aleatoriz&#243; para recibir 40 mg&#47;d&#237;a de enoxaparina o HNF 3 veces&#47;d&#237;a&#46; La frecuencia de TVP era del 18&#44;2&#37; en el grupo de HNF frente al 14&#44;7&#37; en el de enoxaparina&#44; y no hubo diferencias en la incidencia de hemorragias&#46; Se concluy&#243; que la HBPM era tan eficaz y segura como la HNF en la cirug&#237;a de pacientes con c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dosis de HBPM es un aspecto importante en este tipo de cirug&#237;a&#46; En un estudio realizado en 2&#46;070 pacientes&#44; de los cuales el 65&#37; se hab&#237;a sometido a cirug&#237;a por c&#225;ncer&#44; se compar&#243; la administraci&#243;n de dalteparina a dosis de 2&#46;500 o 5&#46;000 U&#47;d&#237;a&#46; La dosis m&#225;s alta de dalteparina se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa &#40;14&#44;9&#37; con dosis baja frente a 8&#44;5&#37; con dosis alta&#41; en la incidencia de TVP postoperatoria&#44; sin aumentar las complicaciones hemorr&#225;gicas<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Este estudio permite concluir que en la cirug&#237;a oncol&#243;gica es necesaria la administraci&#243;n de dosis altas de profilaxis con HBPM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo PEGASUS<span class="elsevierStyleSup">85</span> se ha comparado el uso de fondaparinux frente a dalteparina en 2&#46;927 pacientes sometidos a cirug&#237;a abdominal mayor&#44; de los que 1&#46;408 presentaban c&#225;ncer&#46; La flebograf&#237;a no demostr&#243; diferencias en la incidencia de TVP en el grupo total de pacientes &#40;4&#44;6&#37; con fondaparinux frente a 6&#44;1&#37; con dalteparina&#41;&#44; pero s&#237; las hab&#237;a en el subgrupo de pacientes con c&#225;ncer &#40;4&#44;7 frente a 7&#44;7&#37;&#59; p &#61; 0&#44;02&#41;&#46; La incidencia de hemorragias mayores era comparable entre ambos grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de las HBPM en la neurocirug&#237;a ha sido claramente demostrada en 2 ensayos aleatorizados&#44; en que los pacientes con c&#225;ncer representaban m&#225;s del 85&#37; del total de individuos incluidos&#46; En ambos se observ&#243; una marcada reducci&#243;n de la incidencia de la TEV en los pacientes tratados con HBPM y medias el&#225;sticas<span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span>&#46; Un an&#225;lisis combinado de los resultados de estos ensayos y un tercero adicional demostr&#243; que la profilaxis con HBPM reduce el riesgo relativo de TEV un 38&#37; &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; sin un aumento excesivo de las hemorragias<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio prospectivo sobre un total de 2&#46;360 pacientes sometidos a cirug&#237;a por c&#225;ncer mostr&#243; una incidencia de TEV sintom&#225;tica del 2&#37; en los primeros 30 d&#237;as del postoperatorio&#44; pese a que m&#225;s del 80&#37; recibi&#243; profilaxis<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; Alrededor del 40&#37; de los episodios de TEV se produjo despu&#233;s de la tercera semana de la cirug&#237;a&#46; Estos resultados demuestran que&#44; en la cirug&#237;a oncol&#243;gica&#44; el riesgo de TEV se extiende durante un per&#237;odo superior a los 8 d&#237;as&#44; lo que aconseja prolongar la profilaxis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; 2 ensayos cl&#237;nicos recientes en cirug&#237;a del c&#225;ncer han demostrado que la continuaci&#243;n de la profilaxis con HBPM durante 3 semanas tras el alta hospitalaria reduce un 60&#37; el riesgo de TVP tard&#237;a&#44; demostrada en la flebograf&#237;a&#46; En uno de estos ensayos&#44; el ENOXACAN II<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#44; se administraba a todos los pacientes 40 mg&#47;d&#237;a de enoxaparina durante 6-10 d&#237;as y luego eran aleatorizados para continuar el mismo tratamiento o placebo hasta que se realizaba una flebograf&#237;a entre los d&#237;as 25 y 31&#46; En los 332 pacientes evaluables se observ&#243; una reducci&#243;n significativa de la incidencia de TVP en la flebograf&#237;a&#44; del 12 al 4&#44;8&#37; en el grupo de enoxaparina respecto al grupo placebo &#40;p &#61; 0&#44;02&#41;&#46; La incidencia de hemorragias fue similar en ambos grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ensayo FAME<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#44; se incluy&#243; a 117 pacientes intervenidos quir&#250;rgicamente por c&#225;ncer&#46; Todos ellos recibieron tratamiento durante una semana con 5&#46;000 U&#47;d&#237;a de dalteparina y luego fueron aleatorizados para recibir otras 3 semanas de tratamiento o placebo&#46; En el grupo de dalteparina hubo una reducci&#243;n&#44; respecto al grupo placebo&#44; de la incidencia de TVP total del 15&#44;9 al 5&#44;6&#37;&#44; sin significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; y de la incidencia de TVP proximal del 15&#44;9 al 0&#37; &#40;p &#60; 0&#44;005&#41;&#46; No hubo diferencias en la incidencia de complicaciones hemorr&#225;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un metaan&#225;lisis realizado con estos 2 ensayos mostr&#243; que la prolongaci&#243;n de la profilaxis con HBPM durante 4 semanas reduc&#237;a significativamente la incidencia de TVP total &#40;p &#61; 0&#44;005&#41; y de TVP proximal &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la extensi&#243;n de la profilaxis en la cirug&#237;a del c&#225;ncer es un avance importante&#44; se precisan nuevos estudios para demostrar que tambi&#233;n reduce los episodios de TEV con repercusi&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">93</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La VII Conferencia de Consenso del ACCP recomienda utilizar&#44; en pacientes con c&#225;ncer sometidos a cirug&#237;a&#44; la profilaxis apropiada para su grado de riesgo &#40;recomendaci&#243;n de grado 1A&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Profilaxis de la TEV en situaciones m&#233;dicas&#44; incluido el tratamiento del c&#225;ncer</span></p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo se ha realizado un ensayo cl&#237;nico de tromboprofilaxis durante la quimioterapia<span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; En &#233;l se incluy&#243; a 311 mujeres con c&#225;ncer metast&#225;sico de mama a las que se aleatoriz&#243; para recibir dosis muy bajas de warfarina &#40;ratio normalizada internacional &#91;INR&#93; de 1&#44;3-1&#44;9&#41; o placebo&#46; Se demostr&#243; una reducci&#243;n del 85&#37; &#40;p &#61; 0&#44;03&#41; de la incidencia de TEV sintom&#225;ticas en el grupo tratado&#44; sin aumentar el riesgo de hemorragias y con un resultado favorable desde el punto de vista de la relaci&#243;n coste&#47;eficacia&#46; Pese a estos interesantes resultados&#44; no se ha realizado nuevos ensayos que confirmen los datos encontrados y son necesarios m&#225;s estudios antes de poder realizar alg&#250;n tipo de recomendaci&#243;n respecto al uso de este tipo de profilaxis en pacientes que reciben quimioterapia&#44; ya que la warfarina es mal tolerada por muchos de estos pacientes y&#44; adem&#225;s&#44; la baja incidencia de la TEV en el grupo control cuestiona la necesidad de profilaxis en estos pacientes&#44; teniendo en cuenta el riesgo de hemorragias<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha especulado mucho acerca de la posible utilidad de la profilaxis primaria de la TEV en pacientes con c&#225;ncer sin otra indicaci&#243;n para la anticoagulaci&#243;n&#46; En mujeres con c&#225;ncer de mama en estadio IV&#44; el uso de bajas dosis de warfarina &#40;INR de 1&#44;3-1&#44;9&#41; reduce el riesgo de TEV cuando se utilizan durante per&#237;odos largos<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Sin embargo&#44; en el ensayo FAMOUS<span class="elsevierStyleSup">97</span>&#44; en el que 382 pacientes con c&#225;ncer avanzado recibieron 5&#46;000 U&#47;d&#237;a de dalteparina o placebo durante un a&#241;o&#44; la incidencia de TEV sintom&#225;tica era similar &#40;3&#44;4 frente a 2&#44;4&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La VII Conferencia de Consenso del ACCP recomienda usar&#44; en pacientes con c&#225;ncer hospitalizados e inmovilizados en cama&#44; como en cualquier otra enfermedad m&#233;dica aguda&#44; la profilaxis apropiada para su grado de riesgo &#40;recomendaci&#243;n de grado 1A&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Profilaxis de la TEV en pacientes con cat&#233;ter venoso central</p><p class="elsevierStylePara">Un ensayo cl&#237;nico compar&#243; la profilaxis con una dosis fija de warfarina &#40;1 mg&#47;d&#237;a&#41; frente a no profilaxis en 82 pacientes consecutivos&#46; La incidencia de la TVP-CVC detectada por flebograf&#237;a se redujo del 37&#44;5&#37; en el grupo control al 9&#44;5&#37; en los tratados con warfarina &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; En 10 de los 15 pacientes del grupo control con TVP-CVC&#44; &#233;sta era sintom&#225;tica&#44; mientras que no lo fue en ninguno de los tratados con warfarina<span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46; Sin embargo&#44; en otros estudios no pudo confirmarse este beneficio<span class="elsevierStyleSup">53&#44;99&#44;100</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la seguridad del uso de esta dosis de warfarina&#44; sin un seguimiento de laboratorio&#44; se puede cuestionar&#44; ya que en muchas ocasiones el INR est&#225; por encima del intervalo deseado y las complicaciones hemorr&#225;gicas no son infrecuentes<span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha utilizado la HBPM en la prevenci&#243;n de la TVP-CVC&#46; En un estudio se compar&#243; el uso de 2&#46;500 U&#47;d&#237;a de dalteparina con ausencia de profilaxis durante 90 d&#237;as&#44; seguido de flebograf&#237;a&#46; Se detuvo el estudio prematuramente porque 8 de los 13 pacientes del grupo control desarrollaron trombosis frente a 1 del grupo de HBPM &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; No se observ&#243; complicaciones hemorr&#225;gicas<span class="elsevierStyleSup">101</span>&#46; Sin embargo&#44; en otro ensayo en el que se incluy&#243; a 425 pacientes con c&#225;ncer y CVC&#44; la incidencia de episodios sintom&#225;ticos de TVP-CVC fue similar con dalteparina y placebo<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro ensayo aleatorizado ha valorado la eficacia y la seguridad de 40 mg&#47;d&#237;a de enoxaparina frente a placebo&#44; administrados durante 6 semanas&#44; en 385 pacientes con c&#225;ncer y CVC&#46; Los resultados demostraron una reducci&#243;n no significativa del 22&#37; del riesgo de trombosis detectada por flebograf&#237;a en el grupo tratado con enoxaparina<span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro ensayo&#44; se aleatoriz&#243; a los pacientes para recibir HNF en infusi&#243;n intravenosa continua &#40;100 U&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; frente a placebo&#46; La incidencia de TVP-CVC&#44; detectada por ecograf&#237;a Doppler&#44; fue del 1&#44;5&#37; en el grupo de heparina frente al 12&#44;6&#37; en el grupo placebo &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;<span class="elsevierStyleSup">103</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; en un ensayo se ha comparado la administraci&#243;n de HBPM &#40;2&#46;850 U&#47;d&#237;a de nadroparina&#41; frente a warfarina &#40;1 mg&#47;d&#237;a&#41; durante 90 d&#237;as&#46; La incidencia de TVP-CVC&#44; detectada por flebograf&#237;a&#44; fue del 28&#44;6&#37; con nadroparina y 16&#44;7&#37; con warfarina&#44; sin diferencias significativas entre ambos grupos<span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la vista de estos resultados&#44; es evidente que hay controversia acerca de la utilidad de usar profilaxis en los pacientes con c&#225;ncer y CVC&#46; La mayor&#237;a de los estudios indican que el riesgo de TVP-CVC cl&#237;nicamente importante es demasiado bajo como para requerir el uso de profilaxis&#46; La VII Conferencia de Consenso del ACCP indica no usar de manera sistem&#225;tica profilaxis para prevenir la TVP-CVC en pacientes con c&#225;ncer &#40;recomendaci&#243;n de grado 2B&#41;&#46; Espec&#237;ficamente&#44; se posicionan en contra del uso de dosis fijas de warfarina para esta indicaci&#243;n &#40;recomendaci&#243;n de grado 1B&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En caso de desarrollo de una TVP-CVC hay diversas alternativas&#46; Si el cat&#233;ter de infusi&#243;n est&#225; muy pr&#243;ximo al trombo puede intentarse tratamiento con trombol&#237;ticos&#44; y si no est&#225; pr&#243;ximo o fracasan los trombol&#237;ticos&#44; la mejor alternativa es la retirada del cat&#233;ter y el tratamiento como en cualquier episodio de TEV&#46; En caso de que el cat&#233;ter sea imprescindible para el cuidado del paciente&#44; puede intentarse mantenerlo&#46; En los casos de disfunci&#243;n del cat&#233;ter&#44; sin trombosis&#44; el tratamiento consiste en la instilaci&#243;n de urocinasa o activador tisular del plasmin&#243;geno en el cat&#233;ter durante 30 60 min&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aspectos cl&#237;nicos de la TEV en pacientes con c&#225;ncer</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Riesgo de recurrencia y hemorragias</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con c&#225;ncer que presentan un episodio de TEV tienen un riesgo mayor de experimentar episodios recurrentes de la TEV que aquellos sin c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span>&#46; En un estudio de cohorte en 355 pacientes con TVP sintom&#225;tica&#44; se estim&#243; que la presencia de c&#225;ncer se asociaba con un <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#40;HR&#41; de 1&#44;72 para el riesgo de recurrencia en comparaci&#243;n con los pacientes sin c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; En un estudio de 845 pacientes tratados con TAO que hab&#237;an recibido HNF o HBPM como tratamiento inicial del episodio agudo de TEV&#44; Prandoni et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> hallaron una incidencia acumulada de recurrencia a los 12 meses del 20&#44;7&#37; en los 181 pacientes con c&#225;ncer&#44; frente al 6&#44;8&#37; en los pacientes sin c&#225;ncer con un HR de 3&#44;2&#46; En otro estudio se comprob&#243; que la incidencia de TEV recurrente en los pacientes con c&#225;ncer era de 27&#44;1&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o frente a 9&#44;0&#47;100 pacientes&#47; a&#241;o en aquellos sin c&#225;ncer &#40;p &#61; 0&#44;003&#41;<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#46; En 2 estudios que incluyeron a un elevado n&#250;mero de pacientes se confirm&#243; estos resultados<span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo elevado de recurrencia en los pacientes con c&#225;ncer persiste durante muchos a&#241;os despu&#233;s del episodio inicial&#44; con una incidencia acumulada de recurrencia del 17&#44;5&#37; a los 2 a&#241;os&#44; el 24&#44;6&#37; a los 5 a&#241;os y el 30&#44;3&#37; a los 8 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la incidencia acumulada de s&#237;ndrome postromb&#243;tico era del 22&#44;8&#37; a los 2 a&#241;os&#44; el 28&#37; a los 5 a&#241;os y el 29&#44;1&#37; a los 8 a&#241;os&#46; Estos hallazgos indican que posiblemente sea necesario prolongar la profilaxis secundaria mientras haya evidencia cl&#237;nica de c&#225;ncer activo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de hemorragia tambi&#233;n se ha demostrado que es mayor&#44; que puede ser hasta 6 veces m&#225;s elevado en los pacientes con c&#225;ncer que en aquellos sin c&#225;ncer &#40;13&#44;3&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o frente a 2&#44;1&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o&#59; p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; Aunque no todos los autores han encontrado un aumento de las complicaciones hemorrragias&#44; sobre todo al iniciar el TAO<span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span>&#44; y Prandoni et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; en el estudio que acabamos de citar con 845 pacientes&#44; muestran que la incidencia acumulada de complicaciones hemorr&#225;gicas al a&#241;o era del 12&#44;4&#37; en los pacientes con c&#225;ncer frente al 4&#44;9&#37; en los que no ten&#237;an c&#225;ncer&#44; con un HR de 2&#44;2&#46; En este &#250;ltimo estudio&#44; tanto los episodios de recurrencia como las hemorragias estaban relacionados con la gravedad del c&#225;ncer y aparecieron sobre todo durante el primer mes de la administraci&#243;n de TAO&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pron&#243;stico de pacientes con c&#225;ncer y TEV</span></p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de un episodio de TEV en pacientes con c&#225;ncer previamente diagnosticado se asocia con un peor pron&#243;stico tanto del episodio tromboemb&#243;lico como del proceso neopl&#225;sico&#46; En el primer sentido&#44; de acuerdo con los datos de estudios con seguimiento a largo plazo en pacientes con trombosis&#44; se ha visto que aquellos con c&#225;ncer tienen un riesgo 4-8 veces mayor de muerte tras el episodio tromb&#243;tico que los que no presentan c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span>&#46; Los hallazgos de 2 estudios prospectivos indican que los pacientes con c&#225;ncer tienen un riesgo entre 4 y 8 veces mayor de muerte durante el episodio agudo de TEV que los pacientes sin c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">18&#44;105</span>&#46; Incluso en uno de estos estudios<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; el 44&#37; de los pacientes con c&#225;ncer que presentaron TEV ten&#237;a c&#225;ncer metast&#225;sico en el momento del diagn&#243;stico&#44; comparado con un 35&#37; en otro grupo de pacientes con c&#225;ncer comparable&#44; pero sin TEV&#46; La supervivencia al a&#241;o era del 12&#37; en el grupo de pacientes con c&#225;ncer y TEV&#44; en comparaci&#243;n con el 36&#37; en el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Por ello&#44; se ha indicado que el c&#225;ncer asociado con TEV tiende a ser m&#225;s avanzado y a tener peor pron&#243;stico que el c&#225;ncer sin TEV&#46; La alta mortalidad probablemente refleja las muertes debidas tanto a los episodios de TEV como al hecho de que el curso del proceso neopl&#225;sico es m&#225;s radical en los pacientes con c&#225;ncer asociado a TEV<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de la TEV en pacientes con c&#225;ncer</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la TEV en los pacientes con c&#225;ncer es m&#225;s complejo que el de los pacientes sin c&#225;ncer&#44; porque el riesgo de recurrencia y hemorragias est&#225; claramente incrementado en estos pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; muchos de los pacientes con c&#225;ncer y TEV tienen una mala calidad de vida y la aparici&#243;n del episodio tromb&#243;tico empeora a&#250;n m&#225;s su situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento inicial de la TEV en pacientes con c&#225;ncer</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento convencional de los episodios agudos de TEV hasta hace algunos a&#241;os se realizaba con HNF&#44; administrada en infusi&#243;n intravenosa continua&#44; y se realizaba un seguimiento de la dosis mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado para mantener una ratio de 1&#44;5-2&#44;5&#46; Sin embargo&#44; desde hace unos a&#241;os&#44; la HNF se ha sustituido por las HBPM&#44; ya que diversos ensayos cl&#237;nicos objetivaron que el uso de HBPM en el tratamiento de la TEV es&#44; al menos&#44; tan eficaz y seguro como el uso de HNF&#44; y algunos metaan&#225;lisis demuestran que su eficacia y su seguridad pueden ser incluso superiores<span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span>&#46; Los pacientes reciben inicialmente HBPM&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; a dosis fijas en funci&#243;n del peso&#44; administrando una dosis cada 12-24 h&#46; Este tratamiento tiene&#44; adem&#225;s&#44; la ventaja de no precisar que se realice un seguimiento de laboratorio&#44; tener menor riesgo de producir trombocitopenia inducida por heparina y&#44; en muchas ocasiones&#44; puede ser administrado sin necesidad de ingreso hospitalario<span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia y la seguridad de las HBPM en pacientes con c&#225;ncer no se ha investigado de manera directa&#44; pero se incluy&#243; a un n&#250;mero importante de pacientes con c&#225;ncer &#40;10-15&#37;&#41; en los diversos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que compararon ambos tipos de heparina&#44; por lo que parece razonable generalizar los resultados en la poblaci&#243;n general a los pacientes con c&#225;ncer&#46; A partir de los datos extra&#237;dos de los ensayos que describieron los resultados en el subgrupo de pacientes con c&#225;ncer &#40;tabla 5&#41;&#44; parece que las HBPM tienen al menos una eficacia similar que la HNF<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#46; Sin embargo&#44; casi ninguno de ellos describe la incidencia de complicaciones hemorr&#225;gicas en el subgrupo de pacientes con c&#225;ncer&#44; por lo que carecemos de datos en cuanto a su seguridad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la posibilidad de administrar una dosis diaria de HBPM en los pacientes con c&#225;ncer&#44; no parece que haya razones para no hacerlo&#44; de manera similar a lo que ocurre en los pacientes sin c&#225;ncer&#44; aunque tampoco existen estudios que hayan comparado directamente estas dos pautas en pacientes con c&#225;ncer&#46; Algunos metaan&#225;lisis han comparado ambas pautas en la poblaci&#243;n general con resultados similares<span class="elsevierStyleSup">114</span>&#46; S&#243;lo en el estudio de Merli et al<span class="elsevierStyleSup">117</span>&#44; en el que se compar&#243; la administraci&#243;n de HNF con la de enoxaparina a dosis de 1 mg&#47;kg&#47;12 h o 1&#44;5 mg&#47;kg&#47;24 h&#44; se hizo una valoraci&#243;n por separado de los pacientes con c&#225;ncer y la incidencia de episodios recurrentes de TEV fue dos veces superior con la administraci&#243;n de una dosis &#250;nica diaria de enoxaparina que con la de una dosis cada 12 h &#40;12&#44;2 frente a 6&#44;4&#37;&#41;&#44; aunque estas diferencias no fueron significativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En varios estudios se ha puesto en evidencia que los pacientes con c&#225;ncer y TEV pueden ser tratados sin precisar ingreso hospitalario&#44; con resultados similares a los obtenidos en los pacientes sin c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">115&#44;116&#44;118</span>&#46; Un estudio reciente ha descrito la experiencia cl&#237;nica con el tratamiento de 321 pacientes con c&#225;ncer&#44; de los que 167 ten&#237;an met&#225;stasis&#44; y 197 fueron tratados en el domicilio&#59; la tasa de recurrencia de la TEV fue del 6&#44;1&#37; en los tratados en el domicilio frente al 4&#44;8&#37; en los hospitalizados&#44; y la mortalidad del 50&#44;7&#37; y 48&#44;4&#37;&#44; mientras que las hemorragias mayores aparecieron en el 1&#44;0&#37; y el 4&#44;8&#37;&#44; respectivamente &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;&#46; Los autores concluyen que este tratamiento es eficaz y seguro&#44; incluso en pacientes con c&#225;ncer avanzado<span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; Algunos estudios recientes demuestran que los pacientes con EP tambi&#233;n pueden recibir tratamiento domiciliario<span class="elsevierStyleSup">120&#44;121</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ocasiones&#44; en funci&#243;n de que haya alg&#250;n tipo de contraindicaci&#243;n para el uso de HBPM&#44; sobre todo en pacientes con riesgo hemorr&#225;gico muy elevado&#44; como aquellos con tumores cerebrales primarios o metast&#225;sicos&#44; met&#225;stasis hep&#225;ticas o cualquier otro proceso con alto riesgo hemorr&#225;gico&#44; se puede sustituir la HBPM por HNF en administraci&#243;n intravenosa continua&#46; En estas situaciones&#44; la administraci&#243;n de HNF permitir&#237;a&#44; en caso de complicaci&#243;n hemorr&#225;gica&#44; una detenci&#243;n del tratamiento m&#225;s r&#225;pida&#44; as&#237; como una neutralizaci&#243;n con sulfato de protamina m&#225;s eficaz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; la administraci&#243;n de heparina&#44; sea HBPM o HNF&#44; debe mantenerse entre 5 y 7 d&#237;as y&#44; habitualmente&#44; desde el d&#237;a 1 debe iniciarse la administraci&#243;n de TAO&#44; y puede suspenderse la heparina cuando con el TAO se haya alcanzado el intervalo terap&#233;utico &#40;INR de 2-3&#41;<span class="elsevierStyleSup">113</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de filtros en la vena cava puede reducir a corto plazo el riesgo de EP&#44; pero se asocia con aumento del riesgo de recurrencia de TVP probablemente como resultado de la trombosis que se desarrolla alrededor y distal al filtro<span class="elsevierStyleSup">122</span>&#46; Sin embargo&#44; en un estudio reciente sobre un total de 308 pacientes neopl&#225;sicos a los que se coloc&#243; un filtro en la vena cava por un episodio de TEV&#44; la incidencia de complicaciones fue muy baja &#40;7&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">123</span>&#46; Pese a estos resultados&#44; habitualmente no se recomienda el uso de filtros en los pacientes con c&#225;ncer y TEV&#44; que se reservan para los pacientes con hemorragia activa&#44; alto riesgo de hemorragia y para los que presentan recurrencia pese al tratamiento con HBPM&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Profilaxis secundaria de la TEV venosa en pacientes con c&#225;ncer</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la prevenci&#243;n secundaria&#44; en la actualidad el tratamiento convencional contin&#250;a siendo el TAO&#46; Su administraci&#243;n se inicia el primer o segundo d&#237;a del comienzo del tratamiento y el objetivo es administrar la dosis necesaria para mantener al paciente en intervalo terap&#233;utico &#40;INR de 2&#44;0 a 3&#44;0&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el uso de TAO se asocia a dificultades en su tratamiento en la poblaci&#243;n general&#44; como problemas de rea lizaci&#243;n del seguimiento de laboratorio&#44; interacciones con otros f&#225;rmacos y con alimentos o resistencia gen&#233;tica a los cumar&#237;nicos&#44; entre otras&#46; En el caso de los pacientes con c&#225;ncer&#44; su uso es especialmente problem&#225;tico como consecuencia de los frecuentes cambios en el estado nutricional&#44; anorexia&#44; v&#243;mitos&#44; diarreas&#44; problemas de acceso venoso para controles de laboratorio&#44; alteraciones hep&#225;ticas e interacciones con muchos de los f&#225;rmacos usados en estos pacientes&#46; Un inconveniente a&#241;adido es que el TAO se debe interrumpir con frecuencia en estos pacientes para realizar cirug&#237;a o exploraciones invasivas o por aparici&#243;n de trombocitopenia intensa secundaria a la quimioterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El problema principal con el TAO es el riesgo de hemorragias&#44; que es considerablemente mayor en los pacientes con c&#225;ncer&#46; Prandoni et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> estiman una incidencia acumulativa al a&#241;o de hemorragias mayores del 12&#44;4 frente al 4&#44;9&#37; en pacientes con y sin c&#225;ncer&#44; respectivamente&#46; Este riesgo parece correlacionar con la extensi&#243;n de la enfermedad&#44; y se ha descrito que el riesgo de hemorragias asociado a TAO en pacientes con c&#225;ncer es 2-3 veces mayor en pacientes con c&#225;ncer moderadamente diseminado y hasta 5 veces mayor en aquellos con diseminaci&#243;n generalizada&#46; Hutten et al<span class="elsevierStyleSup">106</span> encontraron una incidencia de hemorragias mayores de 13&#44;3&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o en pacientes con c&#225;ncer frente a 2&#44;1&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o en aquellos sin c&#225;ncer&#46; Mientras que en los pacientes sin c&#225;ncer el riesgo de hemorragias se relacionaba con los valores de INR &#40;tabla 6&#41;&#44; esto no ocurr&#237;a en los pacientes con c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Pero adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n de TAO en los pacientes con c&#225;ncer se asocia con una mayor recurrencia de la TEV&#44; que puede estar relacionado con momentos en que la anticoagulaci&#243;n se presente en valores subterap&#233;uticos&#44; pero tambi&#233;n aparece muchas veces cuando el paciente se halla en intervalo terap&#233;utico&#46; Esto se demuestra de manera evidente en el estudio de Hutten et al<span class="elsevierStyleSup">106</span>&#44; en el que se valor&#243; la incidencia de recurrencia en pacientes con y sin c&#225;ncer&#44; en relaci&#243;n con los valores de INR en el momento del episodio de TEV &#40;tabla 6&#41;&#44; y se hall&#243; que en pacientes con INR en intervalo terap&#233;utico la incidencia de recurrencia fue de 18&#44;9&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o en los pacientes con c&#225;ncer frente a 7&#44;2&#47;100 pacientes&#47;a&#241;o en aquellos sin c&#225;ncer&#46; De los datos de la bibliograf&#237;a se desprende que el riesgo de recurrencia de TEV es 2-3 veces mayor en los pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una alternativa al empleo de TAO en la profilaxis secundaria de la TEV ser&#237;a la utilizaci&#243;n de heparina&#46; El empleo de HNF por v&#237;a subcut&#225;nea a dosis ajustadas ha demostrado ser tan eficaz y seguro como el uso de TAO en la profilaxis secundaria de la TEV&#46; En cuanto al uso de HBPM a dosis fijas&#44; hay varios estudios controlados que han evaluado su eficacia y seguridad en el tratamiento a largo plazo en pacientes con TEV en comparaci&#243;n con el uso de TAO&#44; en diferentes situaciones cl&#237;nicas&#44; siempre con resultados satisfactorios<span class="elsevierStyleSup">125-134</span>&#46; Se han publicado 2 metaan&#225;lisis que confirman que la administraci&#243;n de HBPM es tan eficaz y segura como el TAO&#44; por lo que puede considerarse como una alternativa valorable en los pacientes en los que el TAO est&#225; contraindicado o su uso es problem&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">135&#44;136</span>&#46; Un problema de estos ensayos es que ninguno es doble ciego&#44; aunque s&#237; aleatorizados&#44; lo que resta valor a los resultados&#46; Otro problema es que la dosis de HBPM administrada es muy diversa&#44; por lo que parece necesario determinar cu&#225;l es la m&#225;s adecuada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n01-13089866tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De manera similar&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se han realizado algunos ensayos cl&#237;nicos que comparan HBPM y TAO en la profilaxis secundaria de la TEV en pacientes con c&#225;ncer&#46; El primer trabajo &#40;tabla 7&#41; publicado fue el ensayo CANTHANOX<span class="elsevierStyleSup">137</span>&#44; que compar&#243;&#44; tras un tratamiento inicial en todos los pacientes con enoxaparina durante un m&#237;nimo de 4 d&#237;as&#44; el uso de enoxaparina a dosis fijas y TAO&#44; durante 3 meses&#44; en 138 pacientes evaluables con c&#225;ncer y un episodio agudo de TEV&#46; Durante los 3 meses de tratamiento&#44; la incidencia de recurrencia y de hemorragias mayores fue del 21&#44;1&#37; con warfarina frente al 10&#44;5&#37; con enoxaparina &#40;p &#61; 0&#44;09&#41;&#46; La mayor&#237;a de los episodios fueron hemorragias mayores y en 6 casos del grupo tratado con warfarina la hemorragia fue fatal&#46; La mortalidad durante los 3 meses de tratamiento fue del 22&#44;7&#37; con warfarina y el 11&#44;3&#37; con HBPM &#40;p &#61; 0&#44;07&#41;&#46; Los autores concluyen que el tratamiento con warfarina se asocia con un alto riesgo de hemorragias en pacientes con c&#225;ncer y TEV&#44; y que la prevenci&#243;n secundaria con enoxaparina puede ser tan eficaz y segura como el uso de TAO&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; se public&#243; el ensayo CLOT<span class="elsevierStyleSup">138</span>&#44; en el que se incluy&#243; a 676 pacientes con c&#225;ncer y TEV en el que&#44; tras un tratamiento inicial con dalteparina durante 5-7 d&#237;as&#44; se aleatoriz&#243; a los pacientes para recibir durante 6 meses TAO &#40;INR de 2&#44;0-3&#44;0&#41; o dalteparina 200 U&#47;kg&#47;d&#237;a durante un mes seguido de 150 U&#47;kg&#47;d&#237;a durante los 5 meses siguientes&#46; Durante los 6 meses de tratamiento&#44; el 15&#44;8&#37; del grupo TAO y el 8&#37; del grupo dalteparina presentaron recurrencia de la TEV sintom&#225;tica&#44; confirmada por m&#233;todos objetivos &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; La incidencia de hemorragias mayores fue del 6&#37; con HBPM y del 4&#37; con TAO&#44; mientras que la de cualquier tipo de hemorragias fue del 14 y el 19&#37; y la mortalidad a los 6 meses del 39 y el 41&#37;&#44; respectivamente&#46; A la vista de estos resultados&#44; se concluye que en pacientes con c&#225;ncer y TEV&#44; el uso de dalteparina es m&#225;s eficaz que el TAO&#44; sin aumentar el riesgo de hemorragias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay otros 2 estudios no publicados en que se eval&#250;a la eficacia de HBPM en la prevenci&#243;n secundaria de la TEV en pacientes con c&#225;ncer&#46; El primero es un an&#225;lisis de un subgrupo de 167 pacientes con c&#225;ncer del estudio LITE<span class="elsevierStyleSup">139</span>&#44; que compar&#243; el tratamiento durante 3 meses con tinzaparina o HNF seguida de TAO&#46; El segundo es el estudio ONCENOX<span class="elsevierStyleSup">140</span>&#44; en el que 102 pacientes con c&#225;ncer activo y TEV sintom&#225;tica&#44; tratados inicialmente con enoxaparina&#44; fueron aleatorizados para recibir enoxaparina o warfarina durante 3 meses&#46; En ambos estudios no hubo diferencias entre grupos en la incidencia de recurrencia ni en la de hemorragias&#44; aunque en ambos el perfil de seguridad ten&#237;a una tendencia a ser mejor en el grupo de HBPM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; recientemente Monreal et al<span class="elsevierStyleSup">141</span> han publicado los resultados de un estudio prospectivo observacional en 203 pacientes consecutivos con c&#225;ncer metast&#225;sico y TEV sintom&#225;tica a los que se trat&#243; con dosis terap&#233;uticas de dalteparina durante 7 d&#237;as&#44; seguido de una dosis fija de 10&#46;000 U&#47; d&#237;a durante al menos 3 meses&#44; y se hall&#243; una tasa de recurrencia del 8&#44;9&#37; y de hemorragias mayores del 5&#44;4&#37;&#46; Los autores concluyen que esta pauta de tratamiento&#44; en condiciones habituales de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; es eficaz y segura en los pacientes con c&#225;ncer metast&#225;sico y TEV sintom&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la vista de estos resultados&#44; parece haber evidencia suficiente como para recomendar el uso de HBPM en lugar de TAO en la prevenci&#243;n secundaria de la TEV en pacientes con c&#225;ncer&#44; y puede pensarse que en el futuro &#233;ste ser&#225; el tratamiento est&#225;ndar en estos pacientes&#46; Incluso la VII Conferencia de Consenso del ACCP recomienda el uso de HBPM para la prevenci&#243;n secundaria de la TEV &#40;recomendaci&#243;n de grado 1A&#41;<span class="elsevierStyleSup">142</span>&#46; Adem&#225;s&#44; un an&#225;lisis de la relaci&#243;n coste&#47;eficacia sugiere que las HBPM tienen una mejor relaci&#243;n que el TAO para la profilaxis secundaria de la TEV&#44; especialmente en pacientes con alto riesgo de recurrencia&#44; como ser&#237;a el caso de los pacientes con c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">135</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la duraci&#243;n de la profilaxis secundaria&#44; no hay datos de ensayos cl&#237;nicos que permitan asegurar cu&#225;l es el tiempo m&#225;s adecuado de administraci&#243;n del tratamiento&#44; pero tambi&#233;n la VII Conferencia de Consenso del ACCP ha recomendado que la profilaxis secundaria en pacientes con c&#225;ncer debe continuar de manera indefinida&#44; o al menos tanto tiempo como el c&#225;ncer est&#233; en fase activa<span class="elsevierStyleSup">142</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre c&#225;ncer y trombosis es de tipo bidireccional y si&#44; de una parte&#44; los pacientes con c&#225;ncer presentan un mayor riesgo de desarrollar uno o m&#225;s episodios de TEV&#44; de otra&#44; se sabe que la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n puede influir en la progresi&#243;n tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procesos neopl&#225;sicos pueden producir un estado protromb&#243;tico por activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n mediante mecanismos tanto directos como indirectos&#46; Los mecanismos directos se producir&#237;an por la acci&#243;n del FT y de la APC&#44; que es capaz de activar directamente al factor X&#46; En cuanto a la activaci&#243;n indirecta&#44; ser&#237;a debida a la interacci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales con otras c&#233;lulas del tipo de monocitos&#44; plaquetas o c&#233;lulas endoteliales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es dif&#237;cil de establecer la incidencia de la TEV en los tumores s&#243;lidos&#44; ya que los resultados de diversos estudios cl&#237;nicos han aportado una gran variaci&#243;n&#46; Posiblemente&#44; el riesgo oscila entre 2 y 3 veces el de la poblaci&#243;n normal&#46; En cuanto a los tipos de tumor que con m&#225;s frecuencia se asocian a la aparici&#243;n de TEV&#44; parece evidente que los tumores cerebrales y los adenocarcinomas de ovario&#44; p&#225;ncreas&#44; colon&#44; est&#243;mago&#44; pulm&#243;n&#44; pr&#243;stata y ri&#241;&#243;n presentan la incidencia m&#225;s elevada&#46; Los principales factores de riesgo de TEV son la cirug&#237;a&#44; el tratamiento quimioterap&#233;utico y la colocaci&#243;n de un CVC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En muchos casos&#44; un episodio de TEV es la primera manifestaci&#243;n de una neoplasia oculta&#44; lo que obliga a pensar en la posibilidad de que un paciente con un episodio de TEV pueda tener una neoplasia&#44; aunque no haya ocasionado ning&#250;n otro tipo de sintomatolog&#237;a&#46; Este hecho es particularmente frecuente en el caso de la TEV idiop&#225;tica&#46; Hoy no est&#225; clara la conveniencia o no de realizar un cribado sistem&#225;tico y extenso en estos pacientes para detectar tempranamente el c&#225;ncer oculto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la profilaxis primaria de la TEV en cirug&#237;a&#44; es evidente que la pauta de elecci&#243;n es el empleo de HBPM&#46; Dos estudios recientes&#44; los ensayos ENOXACAN II y FAME&#44; han demostrado que la prolongaci&#243;n de la profilaxis durante 4 semanas disminuye considerablemente el riesgo de TEV en el postoperatorio&#46; La extensi&#243;n de la profilaxis en la cirug&#237;a del c&#225;ncer es un avance potencialmente importante en el tratamiento de estos pacientes&#46; En cuanto a la profilaxis durante la quimioterapia&#44; s&#243;lo hay un ensayo que ha demostrado su utilidad&#44; pero su uso no se ha generalizado&#46; En otras situaciones m&#233;dicas se debe realizar profilaxis&#44; como en cualquier otro proceso m&#233;dico agudo&#44; cuando el paciente est&#225; hospitalizado y permanece en cama durante per&#237;odos superiores a 4 d&#237;as&#46; Por &#250;ltimo&#44; en los pacientes con c&#225;ncer portadores de un CVC&#44; hay una gran controversia acerca del tipo y de los beneficios de la profilaxis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de un episodio de TEV en pacientes con c&#225;ncer se asocia con un peor pron&#243;stico&#44; tanto del episodio tromboemb&#243;lico como del proceso neopl&#225;sico&#44; y en los pacientes con c&#225;ncer y TEV el riesgo de recurrencia y complicaciones hemorr&#225;gicas es muy superior al de los pacientes sin c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; en cuanto al tratamiento de la TEV en estos pacientes&#44; la fase inicial se realiza con HBPM&#44; como en la poblaci&#243;n general&#44; y en muchos casos el tratamiento puede administrarse en r&#233;gimen domiciliario&#46; Sin embargo&#44; en la prevenci&#243;n secundaria hay evidencia suficiente para recomendar el uso de HBPM en lugar de anticoagulantes orales en pacientes con c&#225;ncer&#46; En cuanto a la duraci&#243;n de la profilaxis secundaria&#44; se recomienda que debe mantenerse de manera indefinida&#44; o al menos tanto tiempo como el c&#225;ncer est&#233; en fase activa&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13089866

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2018 Marzo	2	0	2
2017 Octubre	59	2	61
2017 Septiembre	62	5	67
2017 Agosto	44	10	54
2017 Julio	48	2	50
2017 Junio	78	8	86
2017 Mayo	84	11	95
2017 Abril	52	1	53
2017 Marzo	73	25	98
2017 Febrero	207	1	208
2017 Enero	59	3	62
2016 Diciembre	47	3	50
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2016 Enero	46	11	57
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2015 Noviembre	55	9	64
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2014 Noviembre	34	2	36
2014 Octubre	45	0	45
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2014 Junio	51	3	54
2014 Mayo	35	2	37
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2014 Marzo	32	2	34
2014 Febrero	34	1	35
2014 Enero	44	3	47
2013 Diciembre	36	2	38
2013 Noviembre	43	7	50
2013 Octubre	40	3	43
2013 Septiembre	24	5	29
2013 Agosto	36	6	42
2013 Julio	20	4	24
2013 Junio	1	0	1
2013 Mayo	1	0	1
2006 Junio	887	0	887

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