Enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias. Síndromes hereditarios de fiebre periódica

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El motivo de esta revisión es presentar, de una forma lo más actualizada y completa posible, los progresos obtenidos en el campo de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas.El concepto de enfermedades autoinflamatorias sistémicas fue propuesto en 1999 para definir una serie de entidades clínicas caracterizadas por procesos inflamatorios agudos, recurrentes o persistentes, en las cuales no se evidencian causas autoinmunitarias, infecciosas o neoplásicas1. A diferencia de las enfermedades autoinmunitarias, en las enfermedades autoinflamatorias sistémicas no se detectan autoanticuerpos a títulos elevados ni células T o B específicas de antígeno. En la actualidad se sabe que estas enfermedades son consecuencia de un proceso inflamatorio mal regulado y se consideran debidas a defectos en la respuesta inmunitaria innata2.Desde la definición de enfermedad autoinflamatoria sistémica se han realizado varias propuestas con respecto a qué enfermedades debieran incluirse bajo este epígrafe (tabla 1)3,4. La presente revisión tiene por objetivo las formas hereditarias de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas, en las que se ha descrito un patrón de herencia mendeliana e identificado el gen causante (tabla 2). Para ello esta revisión se ha dividido en 2 partes conceptualmente diferenciadas: en la primera se abordarán los síndromes hereditarios de fiebre periódica, mientras en la segunda se tratarán los síndromes periódicos asociados a criopirina, las granulomatosis sistémicas pediátricas hereditarias y el síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA).<img src="2v129n07-13108350tab01.gif"></img><img src="2v129n07-13108350tab02.gif"></img>Por último, el lector debe tener presente que la clasificación aquí presentada no es definitiva, de tal manera que los avances en el conocimiento del proceso inflamatorio y de su regulación harán que determinadas enfermedades inflamatorias, consideradas en la actualidad enfermedades idiopáticas, puedan ser reevaluadas y reclasificadas a la luz de los nuevos hallazgos etiopatogénicos como enfermedades autoinflamatorias en un futuro más o menos cercano.Síndromes hereditarios de fiebre periódicaLos síndromes hereditarios de fiebre periódica (HPFS) constituyen el subgrupo más importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas. Engloban 2 enfermedades con un patrón de herencia recesiva, la fiebre mediterránea familiar (FMF) y el síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica (HIDS), y una entidad con herencia dominante, el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS)4. Todas estas entidades deben considerarse enfermedades raras, dada su baja incidencia (< 5 casos por cada 10.000 habitantes), si bien la incidencia mundial de la FMF es muy superior a la del resto de HPFS. No obstante, debemos dejar constancia de que entre la población española se ha identificado a pacientes afectados de todos y cada uno de estos HPFS.La característica común a estas 3 enfermedades es la aparición de episodios inflamatorios agudos, autolimitados y de duración variable, que recurren a lo largo del tiempo, con una periodicidad diferente para cada una de ellas, de tal modo que pueden identificarse unos parámetros temporales (edad de inicio, duración de los episodios agudos y periodicidad), que serán de gran utilidad en el diagnóstico diferencial de estas entidades (tabla 3). Durante los períodos intercrisis los pacientes no presentan síntomas clínicos y, por otro lado, es frecuente la detección de cierto grado de inflamación subclínica, que se refleja en alteraciones de los parámetros analíticos.<img src="2v129n07-13108350tab03.gif"></img>Fiebre mediterránea familiarLa FMF (MIM 249100; MIM es el acrónimo de Mendelian Inheritance in Man, registro donde se incluyen todas las enfermedades hereditarias conocidas, y el número que aparece a continuación es el número de referencia con que la enfermedad ha sido introducida en dicho registro, que puede consultarse en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) es la enfermedad autoinflamatoria sistémica más frecuente en todo el mundo y representa el prototipo de HPFS. Las primeras descripciones clínicas datan de comienzos del siglo xx, si bien bajo nombres tan dispares como poliserositis recurrente, peritonitis periódica y poliserositis recurrente hereditaria. El nombre de FMF se propone a mediados del siglo xx y recoge 3 características de la enfermedad que se consideran clave: a) clínica de fiebre recurrente; b) alta incidencia de la enfermedad en poblaciones de la cuenca mediterránea, y c) presencia de historia familiar, con un patrón de herencia autosómica recesiva5,6.Desde el punto de vista demográfico, en la actualidad se han dado a conocer casos de FMF tanto en poblaciones mediterráneas como en poblaciones no mediterráneas7-10. Asimismo, en la cuenca mediterránea puede observarse un gradiente este-oeste de incidencia de la enfermedad, de tal manera que determinadas poblaciones del Mediterráneo oriental, denominadas «poblaciones ancestrales» (judíos, árabes, armenios y turcos), presentan una elevada incidencia de la enfermedad, mientras que ésta disminuye en regiones del Mediterráneo central y occidental (griegos, italianos, franceses y españoles). Así, en la población española la FMF es también el HPFS más frecuente y afecta a individuos sin un origen étnico específico. En este sentido debemos señalar que la pertenencia a una de las poblaciones consideradas ancestrales debe reforzar la sospecha diagnóstica de la enfermedad, mientras que la falta de pertenencia no debe considerarse un factor excluyente para su diagnóstico.Los pacientes afectados de FMF presentan episodios inflamatorios breves (12-72 h, ligeramente más prolongados si hay afectación articular), que tienden a recurrir cada 4-5 semanas. Habitualmente la enfermedad comienza durante la infancia o adolescencia, de tal manera que en el 80% de los pacientes los primeros episodios inflamatorios suelen observarse antes de los 20 años de edad4,5,11. Se han identificado algunos factores desencadenantes de los episodios, tales como la menstruación, la ovulación, el puerperio y situaciones de estrés psicológico o actividad física intensa, así como determinados factores protectores, como el embarazo. En este sentido, parece lógico afirmar que el componente hormonal puede desempeñar un papel modulador en la aparición de manifestaciones clínicas de la enfermedad en las mujeres. Asimismo, se han identificado determinados síntomas prodrómicos de los episodios, tales como escalofríos, malestar general y molestias abdominales.Desde el punto de vista clínico, los episodios inflamatorios de los pacientes afectados de FMF se caracterizan por fiebre recurrente asociada a poliserositis y sinovitis inflamatoria, así como a determinadas lesiones cutáneas4-6,11,12. Las manifestaciones pueden variar de un episodio a otro en el mismo individuo y también pueden ser diferentes entre individuos distintos, aun cuando pertenezcan a una misma familia.La fiebre suele presentarse como una elevación súbita de la temperatura corporal, que puede alcanzar los 40-41 ºC, y una disminución ligera, y está presente a lo largo de todo el episodio inflamatorio. Las serositis observables son típicamente inflamatorias, con un importante infiltrado de polimorfonucleares, y las serosas afectadas con mayor frecuencia son el peritoneo y la pleura, mientras que la afectación pericárdica y meníngea es más infrecuente5,6.La peritonitis inflamatoria está presente en la práctica totalidad de los pacientes, al menos en alguno de sus episodios inflamatorios. Clínicamente se traduce por dolor abdominal, que puede ser difuso o localizado en un cuadrante, de intensidad variable, desde leves molestias hasta un cuadro de abdomen agudo, con rigidez de la pared muscular y signo de rebote positivo5,6. En los pacientes que han precisado cirugía mayor como consecuencia del dolor abdominal se ha observado una laparotomía blanca, con peritonitis inflamatoria estéril. La peritonitis suele provocar asimismo un enlentecimiento del peristaltismo intestinal, de tal manera que es más frecuente la aparición de estreñimiento que de diarrea.La afectación pleural, que puede estar presente hasta en el 50% de los pacientes, se traduce habitualmente en dolor torácico, y en las radiografías de tórax pueden visualizarse pequeños derrames pleurales o atelectasias5,6.La sinovitis inflamatoria está presente en un porcentaje variable de los pacientes (50-75%). La manifestación articular más frecuente son las artralgias, generalmente difusas. La artritis se observa en un porcentaje menor de casos, habitualmente es monoarticular y afecta preferentemente a grandes articulaciones, como el tobillo, la rodilla y la cadera13. El líquido sinovial en dichas artritis suele ser estéril, con abundantes polimorfonucleares, y las pruebas de imagen ponen de manifiesto la ausencia de cambios óseos. Cuando el componente artrítico está presente, la duración de los episodios inflamatorios tiende a ser mayor, si bien en estos casos la fiebre y el resto de síntomas suelen desaparecer a las 72 h de su inicio.La lesión cutánea más característica de los pacientes con FMF es el eritema de tipo erisipeloide, habitualmente localizado en la parte anterior de la pierna o en el dorso del pie, de manera unilateral o bilateral. No obstante, su frecuencia es inferior al resto de manifestaciones antes comentadas, que oscila entre el 3 y el 45% de los pacientes4-6.Además de las manifestaciones anteriores, en los pacientes afectados de FMF se ha descrito una serie de manifestaciones infrecuentes, que deben tenerse en cuenta. Entre ellas debemos destacar: a) inflamación escrotal aguda, habitualmente unilateral, que suele aparecer en niños en edad prepuberal y que es consecuencia de una inflamación de la túnica vaginalis; b) mialgias; c) cefalea, secundaria a una irritación meníngea de causa inflamatoria, que ocasionalmente puede generar convulsiones y cambios en el electroencefalograma; d) pericarditis inflamatoria, y e) determinadas formas de vasculitis (púrpura de Henoch-Schonlein, poliarteritis nodosa)5,6,14-17.En los intervalos intercrisis los pacientes no presentan síntomas febriles ni inflamatorios, si bien algunos pueden referir febrícula o ciertas molestias abdominales. Sin embargo, en estos intervalos asintomáticos pueden observarse valores elevados de los parámetros bioquímicos que señalan inflamación, especialmente la velocidad de sedimentación globular (VSG), la proteína C reactiva y la proteína sérica del amiloide (SAA1), así como cambios moderados en el hemograma. Todos estos cambios denotan una situación de inflamación subclínica como consecuencia del defecto que genera la enfermedad5,18,19.La principal y más temida complicación de la FMF es la amiloidosis secundaria, que afecta a un porcentaje bajo de pacientes (< 5%), si bien su incidencia es menor desde la instauración de la colchicina como tratamiento de los episodios inflamatorios de la FMF. La amiloidosis secundaria se debe al depósito de amiloide en los tejidos y órganos de la economía, y habitualmente se presenta por encima de la tercera-cuarta décadas de la vida5,20,21. La sustancia amiloide depositada procede de la degradación de la proteína SAA1, un reactante de fase aguda de síntesis hepática, y su depósito es consecuencia de procesos inflamatorios repetidos y no controlados durante años20,21. La forma clínica de presentación más frecuente es la afectación renal, en forma de síndrome nefrótico20,21. Otras localizaciones frecuentes del depósito en las amiloidosis secundarias son el intestino, el hígado, el bazo, el tiroides y las glándulas suprarrenales20,21. A diferencia de otras formas de amiloidosis, son muy raras las neuropatías o las cardiopatías. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de amiloidosis secundaria en los pacientes afectados de FMF se encuentran: a) sexo masculino; b) homocigosidad para la mutación M694V; c) ser portador del genotipo */* en el gen que codifica la proteína SAA1, y d) presentar episodios con importante componente artrítico22.Asimismo debemos señalar que en un porcentaje muy pequeño de pacientes la FMF, denominada del tipo II, comienza de forma tardía con síntomas derivados de la amiloidosis secundaria, sin que previamente se hayan presentado los episodios inflamatorios recurrentes11.Al igual que en el resto de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias, no hay un marcador hematológico o bioquímico específico o patognomónico de la FMF. Durante los episodios inflamatorios agudos es habitual identificar leucocitosis secundaria a neutrofilia, habitualmente con desviación izquierda, trombocitosis y cierto grado de anemia de procesos crónicos. En la esfera bioquímica, se observa una intensa reacción de fase aguda durante los episodios, caracterizados por la elevación de la VSG y de los valores plasmáticos de la proteína C reactiva, haptoglobina, fibrinógeno, ferritina y proteína SAA111. Durante los intervalos clínicamente asintomáticos pueden detectarse tanto normalización como elevaciones moderadas de estos parámetros18,19.Genética. Tras las primeras descripciones de la enfermedad quedó de manifiesto el componente hereditario de la FMF y se señaló un patrón hereditario autosómico recesivo. En 1997 varios grupos, agrupados en los denominados Consorcio Internacional y Consorcio Francés, establecieron las bases genéticas causantes de la FMF. Ambos grupos identificaron mutaciones responsables de la enfermedad en un gen anteriormente no conocido, que recibió el nombre de MEFV (por MEditerranean FeVer) y que codifica para una proteína nueva, de 781 aminoácidos, a la que el Consorcio Internacional denominó pirina (del griego pyros, «fiebre») y el Consorcio Francés, marenostrina (del latín mare nostrum, «mar Mediterráneo»)23,24. Desde entonces se han identificado más de 70 mutaciones asociadas a enfermedad en dicho gen, que se encuentran disponibles en la base de datos INFEVERS (dirección electrónica: http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers)25 y que pueden dividirse en 2 grandes grupos:1. Mutaciones recurrentes: mutaciones que aparecen en distintos individuos, pertenecientes a poblaciones diferentes, se originaron hace cientos de años y se diseminaron desde su lugar de aparición con los movimientos migratorios humanos. Se postula que la pervivencia de dichas mutaciones a lo largo del tiempo ha podido tener un efecto positivo en la selección natural, al conferir algún efecto protector frente a algún proceso infeccioso, hoy día desconocido18,23. En este apartado podríamos diferenciar a su vez 2 grupos: Mutaciones fundadoras, que se postula aparecieron en Babilonia hace unos 2.000 años y que son las mutaciones más frecuentemente identificadas en cualquier población mundial, incluidas las que hemos detectado en pacientes de la población española. Estas mutaciones fundadoras son la Met-680-Ile (M680I), Met-694-Val (M694V), Met-694-Ile (M694I) y Val-726-Ala (V726A), todas ellas localizadas en el exón 10 del gen MEFV (fig. 1A)7-10,23,24,26-28.<img src="2v129n07-13108350tab04.gif"></img>Fig. 1. Organización genómica de los genes asociados a los diferentes síndromes hereditarios de fiebre recurrente. En negro se señalan los exones donde se concentran las mutaciones asociadas a enfermedad en cada uno de los genes. A: gen MEFV, asociado a la fiebre mediterránea familiar. En la parte superior se detalla la localización de las mutaciones recurrentes fundadoras, y en la parte inferior, la localización de las mutaciones recurrentes no fundadoras. B: gen MVK, asociado al síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica (HIDS). En la parte superior se localizan las mutaciones recurrentes identificadas en el HIDS, y en la parte inferior, las mutaciones privadas identificadas por nuestro grupo en pacientes españoles afectados de HIDS. C: gen TNFRSF1A, asociado al síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS). En la parte inferior se señala la localización de las mutaciones identificadas por nuestro grupo en pacientes españoles afectados de TRAPS. Mutaciones recurrentes no fundadoras, que aparecen en múltiples poblaciones, sin un origen geográfico y temporal tan bien definido como en las anteriores. En este grupo se encontrarían las siguientes mutaciones: Glu-148-Gln (E148Q), el alelo complejo P369S-R408Q, Ile-591-Thr (I591T), Lys-695-Arg (K695R), Ala-744-Ser (A744S) y Arg-761-His (R761H)7-9,26-30.2. Mutaciones no recurrentes: mutaciones que aparecen en un individuo o en una determinada familia de forma aislada, de origen reciente y sin repercusión en el conjunto de la población. También se denominan «mutaciones privadas». Algunos ejemplos de ellas serían las siguientes mutaciones, identificadas todas ellas por nuestro grupo en pacientes españoles: Glu-163-Ala (E163A), Pro-180-Arg (P180R), Ala-268-Val (A268V), Glu-319-Lys (E319K), His-478-Tyr (H478Y) y Ile-640-Met (I640M)9.El patrón de herencia descrito clásicamente para la FMF es autosómico recesivo y, en consecuencia, requeriría que tanto la copia de origen paterno del gen como la materna presenten mutaciones. Sin embargo, los estudios genéticos llevados a cabo en pacientes con diagnóstico clínico de FMF ponen de manifiesto que un porcentaje importante de ellos (hasta un 40%) son portadores de una única mutación en el gen MEFV, mientras que otros no portan ninguna27-30. Asimismo, se han descrito unas pocas familias portadoras de mutaciones que se comportan claramente con un patrón de herencia dominante31,32. Esta heterogeneidad genética observable en la FMF puede deberse a la existencia de genes, en la actualidad desconocidos, que, cuando están mutados, generan un fenotipo clínico similar al observado en la FMF.Etiopatogenia. En la actualidad se desconoce con precisión la función o funciones llevadas a cabo por la proteína pirina-marenostrina (P/M), codificada por el gen MEFV. Si se analiza la expresión del gen en el sistema hematopoyético (expresión elevada en neutrófilos, monocitos, eosinófilos, células dendríticas, pero no en linfocitos), puede proponerse un importante papel en la regulación de la respuesta inmunitaria innata33,34. Asimismo, los estudios de la estructura de la proteína P/M han identificado un dominio estructural nuevo, denominado dominio pirina (PyD). Dicho PyD presenta semejanza con los miembros de la familia de dominios de muerte celular, implicados todos ellos en los procesos de regulación de la apoptosis35.En la actualidad se proponen las siguientes hipótesis sobre la función de la P/M, que no deben contemplarse como excluyentes: a) hipótesis de secuestro, en la que la P/M actuaría como un regulador negativo del inflamasoma, dado que la P/M, a través de su PyD, podría interactuar con la proteína ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD), con lo que impediría su acoplamiento con las demás proteínas que constituyen el inflamasoma y provocaría una disminución de la producción de la forma activa de la caspasa-1, y b) hipótesis del inflamasoma de P/M, en la que una de las regiones de la P/M, denominada dominio B30.2, podría actuar como receptor de patrones moleculares asociados a patógenos y, tras su unión, podrían producirse cambios conformacionales en la proteína que podrían dar lugar a la interacción directa de P/M con la procaspasa 1, generándose la forma activa de la caspasa 1 y, en consecuencia, el procesamiento de las procitocinas inflamatorias36,37.Tratamiento. En 1972-1974 quedó establecida la eficacia de la colchicina por vía oral para impedir la reaparición de los episodios inflamatorios o, en su defecto, para disminuir la intensidad de los síntomas y su frecuencia, así como su papel protector en el desarrollo de amiloidosis secundaria38-42. En aquellos trabajos quedó establecido que dicho tratamiento debe ser diario, continuado, con dosis en adultos que oscilan entre 1 y 2 mg/día, si bien algunos pacientes pueden presentar efectos beneficiosos a dosis inferiores y otros requerir dosis superiores para alcanzarlos. La administración intermitente de la colchicina puede tener cierto efecto beneficioso en lo referente a los episodios inflamatorios, pero no así en el papel protector del desarrollo de amiloidosis secundaria. Asimismo, la administración puntual de la colchicina durante un episodio agudo no suele tener ningún efecto. En cuanto a los efectos secundarios del tratamiento, el más frecuente es la aparición de intolerancia digestiva, en forma de diarrea, posiblemente debida a la aparición de intolerancia a la lactosa. Para evitar o disminuir este efecto secundario se recomienda la introducción gradual y ascendente del fármaco, asociado con una dieta baja en lactosa. Se han dado a conocer otros efectos secundarios menos frecuentes del tratamiento con colchicina, tales como miopatías, neuropatías e incremento de los valores plasmáticos de creatinina5,43,44.Un porcentaje pequeño (en torno al 5%) de los pacientes con FMF adecuadamente tratados con colchicina oral pueden no responder a dicho tratamiento. En estos casos se han propuesto alternativas terapéuticas, tales como la administración de interferón alfa, colchicina por vía intravenosa a dosis bajas y agentes biológicos bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF) o de la interleucina 1ß11.Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódicaEl HIDS (MIM 260920) es un síndrome de fiebre recurrente, con un patrón de herencia recesiva, que fue descrito como una entidad clínica independiente en 1984 por un grupo holandés, razón por la cual también se conoce como «fiebre holandesa»45. Sin embargo, desde el punto de vista epidemiológico, se han descrito casos de pacientes con HIDS en poblaciones diferentes de la holandesa, incluida la española, motivo por el cual, a semejanza de lo comentado para la FMF, el factor étnico no debe considerarse un factor excluyente para el diagnóstico46-49.Los pacientes de HIDS presentan unos 10-12 episodios inflamatorios anuales, que duran 4-5 días y característicamente comienzan muy temprano en la vida, de tal forma que en la mayoría de los pacientes puede identificarse el primer episodio antes de los 12 meses de edad4,11,12. Las vacunaciones aparecen como uno de los principales factores desencadenantes de los episodios4,50,51. Asimismo, se ha constatado que los episodios inflamatorios tienden a ser menos intensos y menos frecuentes en el tiempo cuando los pacientes alcanzan la edad adulta11,50,51. Ésta podría ser una explicación de la práctica ausencia de amiloidosis secundaria en este grupo de afectados de HPFS.Desde el punto de vista clínico, los episodios inflamatorios se caracterizan por fiebre recurrente, acompañada de adenopatías y manifestaciones cutáneas, digestivas y articulares principalmente. A semejanza del patrón febril observado en la FMF, el patrón de la fiebre recurrente observado en el HIDS presenta un incremento rápido de la temperatura corporal, que puede alcanzar los 40-41 ºC, para después mantenerse a lo largo del episodio inflamatorio y disminuir de forma lenta. En muchos de los pacientes los escalofríos pueden preceder o acompañar al incremento de temperatura.Las adenopatías están presentes hasta en el 98% de los pacientes con HIDS. Son fácilmente palpables en la región laterocervical, unilaterales o bilaterales, dolorosas a la palpación y en muchos de los pacientes hacen preciso un diagnóstico diferencial con un proceso proliferativo. Los estudios anatomopatológicos de dichas adenopatías demuestran que son de naturaleza inflamatoria50,51.Las manifestaciones cutáneas están presentes hasta en el 85% de los pacientes; el exantema eritematoso y maculopapular, con grados variables de afectación de la superficie corporal, es la forma más frecuentemente detectada50,51.Entre las manifestaciones digestivas destaca la aparición de náuseas y vómitos (88%), dolor abdominal (83%) y diarrea (68%). A semejanza de lo descrito para la FMF, el dolor abdominal es consecuencia de una peritonitis inflamatoria y puede ser tanto difuso como localizado en algún cuadrante, de intensidad variable, pero por lo general inferior a la intensidad del dolor abdominal de los episodios inflamatorios observados en la FMF4,11,12,50,51. Posiblemente ésta es una de las razones por las cuales el número de pacientes que precisan cirugía mayor es inferior en el HIDS que en la FMF.Entre las manifestaciones osteomusculares destacan la presencia de artralgias difusa (88%) y de artritis (71%), habitualmente monoarticular.Se han dado a conocer diversas manifestaciones menos frecuentes que pueden acompañar a las anteriores, tales como aftas orales, dolor faríngeo, esplenomegalia, cefalea y mialgias generalizadas50,51. Por otro lado, debemos destacar que los pacientes con HIDS no suelen presentar afectación neurológica ni anomalías morfológicas50,51. A diferencia de lo que ocurre en el resto de HPFS, se han comunicado muy pocos casos de amiloidosis secundaria entre pacientes afectados de HIDS, posiblemente como consecuencia de la atenuación de los episodios inflamatorios durante la edad adulta52,53.Entre los parámetros hematológicos y bioquímicos asociados a los episodios inflamatorios, debemos diferenciar entre aquellos no específicos del HIDS, compartidos por otros HPFS (la leucocitosis secundaria a neutrofilia, la trombocitosis y el aumento de los valores plasme pueden resumirse en: Aumento policlonal de inmunoglobulina D superior a 100 U/ ml (> 14 mg/dl) en 2 determinaciones separadas por un intervalo mínimo de un mes. Dicho aumento policlonal de inmunoglobulina D generalmente se acompaña de un aumento policlonal de inmunoglobulina A. Esta alteración analítica está presente en la gran mayoría de los pacientes afectados de HIDS, pero debemos señalar que no es ni específica ni patognomónica de éste, por cuanto aumentos por encima del límite de normalidad pueden observarse en múltiples enfermedades inflamatorias, de tal manera que en la actualidad se considera un epifenómeno del proceso inflamatorio. Aumento de la excreción urinaria de ácido mevalónico durante los episodios inflamatorios agudos, no así durante los intervalos asintomáticos. Este parámetro analítico se considera el único parámetro de laboratorio que permite diferenciar el HIDS del resto de HPFS4,11,50,51,54.Genética. Las bases genéticas responsables del HIDS fueron identificadas en 1999 por 2 grupos independientes, al demostrar la asociación entre mutaciones en el gen mevalonato cinasa (MVK) y la enfermedad54,55. El gen MVK codifica para la mevalonato cinasa, una enzima clave en la síntesis de colesterol y de compuestos isoprenilados (fig. 2). Con anterioridad se había demostrado que el gen MVK era responsable de una enfermedad metabólica, la aciduria mevalónica, un trastorno grave que presenta alteraciones tanto neurológicas como morfológicas y muchos de los signos y síntomas observados en el HIDS, tales como fiebre recurrente, adenopatías y manifestaciones cutáneas y digestivas56. En los últimos años se han descrito unos pocos casos en que el HIDS y la aciduria mevalónica se solapan, de tal manera que se ha propuesto que ambas entidades clínicas corresponderían a las formas extremas de un espectro de gravedad continuo, representando la aciduria mevalónica la forma más grave y el HIDS, la más leve57.<img src="2v129n07-13108350tab05.gif"></img>Fig. 2. Ruta metabólica del colesterol y de los compuestos isoprenilados. Se señala la enzima mevalonato cinasa, cuyos defectos están asociados al síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica (HIDS) y a la aciduria mevalónica (AM). CoA: coenzima A; HMG: hidroximetilglutaril; LDL: lipoproteína de baja densidad.Desde el punto de vista genético, en el HIDS están sobrerrepresentadas 2 mutaciones, denominadas Ile-268-Thr (I268T) y Val-377-Ile (V377I), de tal manera que la mayoría de los pacientes con HIDS son portadores de una o ambas, mientras que dichas mutaciones están ausentes en la aciduria mevalónica (fig. 1B)49,54,55,58. Una posible explicación de este hecho vendría dada por la repercusión de la mutación en la funcionalidad de la proteína mevalonato cinasa. En este sentido, se ha demostrado que las mutaciones del gen MVK asociadas a aciduria mevalónica generan una enzima funcionalmente inactiva, mientras que las mutaciones asociadas a HIDS generan una enzima con una actividad enzimática baja (5-10%), pero no ausente58.Etiopatogenia. En lo referente al mecanismo etiopatogénico subyacente en el HIDS, se desconoce en detalle cómo un defecto en la ruta metabólica del colesterol y de compuestos isoprenilados puede dar lugar a un síndrome de fiebre recurrente. Varios trabajos han puesto de manifiesto, por un lado, la disminución importante de los compuestos isoprenilados en los pacientes con HIDS y, por otro, el efecto regulador negativo de dichos compuestos, y en especial del geranilgeraniol, sobre el procesamiento de la procaspasa-1 en el inflamasoma59,60. Así pues, una de las hipótesis propondría que la disminución de la formación de los compuestos isoprenilados en los pacientes afectados de HIDS daría lugar a la pérdida del efecto regulador negativo de aquéllos sobre el inflamasoma, con lo que se generaría una mayor cantidad de caspasa-1 activa y de citocinas proinflamatorias, con las consecuencias biológicas que ello conlleva.Tratamiento. No existe un tratamiento de elección para estos pacientes. Se han comunicado respuestas clínicas positivas con una gran cantidad de fármacos, como la talidomida, los antiinflamatorios no esteroideos, los glucocorticoides, las estatinas, los agentes biológicos bloqueadores del TNF o de la interleucina 1ß4,61-66.Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS)El acrónimo TRAPS (del inglés TNF receptor-associated periodic syndrome; MIM 142680) fue propuesto en 1999 para definir un síndrome de fiebre periódica, de herencia dominante, que es debido a mutaciones en el receptor 1 del TNF1. Dicho síndrome se había descrito desde el punto de vista clínico cierto tiempo atrás y recibió diferentes denominaciones en función del grupo que lo describió, tales como fiebre hiberniana familiar (para denotar el grupo étnico donde se describió, en contraposición a la FMF) y síndrome de fiebre periódica autosómica dominante con amiloidosis, denominación que refleja una de las complicaciones más frecuentes de dicho síndrome67-69.Desde el punto de vista epidemiológico, si bien los primeros casos se describieron en población irlandesa y centroeuropea, se han comunicado también casos aislados y casos familiares en múltiples poblaciones de todo el mundo, de orígenes étnicos muy diversos, incluida la población española, de tal modo que, a semejanza de lo comentado para los otros HPFS, el factor étnico no debe considerarse un factor decisivo en el diagnóstico de esta enfermedad69-73.Los pacientes con TRAPS presentan episodios inflamatorios agudos, de duración prolongada (> 7 días, y puede alcanzar las 3-4 semanas de duración), que comienzan habitualmente antes de los 10 años de edad y tienen una periodicidad más variable que en los otros HPFS, de modo que algunos afectados llegan a presentar entre 4 y 8 episodios anuales3,4,11,12,74. No obstante, algunos pacientes pueden referir síntomas de forma persistente, con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad, sin claros intervalos asintomáticos. La distribución por sexos tiende a ser 1:1, como cabría esperar de una enfermedad con un patrón de herencia autosómica dominante, y, a semejanza de lo expuesto para el resto de HPFS, algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios (estrés físico, psicológico, ovulación y menstruación), y en algunos casos refieren determinados síntomas como prodrómicos de las crisis (edema periorbital, malestar general, cefalea)74.Desde el punto de vista clínico se puede diferenciar una serie de síntomas frecuentes, presentes en la mayoría de los episodios inflamatorios del TRAPS (fiebre recurrente, manifestaciones osteomusculares, cutáneas, oculares y digestivas), y otros menos frecuentes.La fiebre recurrente se observa en la gran mayoría de los pacientes con TRAPS y suele alcanzar los 40-41 ºC. Si bien no se ha observado un patrón febril típico, en ocasiones puede identificarse un perfil en picos y valles a lo largo de todo el episodio, siendo habituales las elevaciones vespertinas de la temperatura corporal. A modo de curiosidad, debemos mencionar que recientemente se han descrito algunos casos de pacientes con TRAPS que no presentan fiebre recurrente entre los signos clínicos objetivables durante los episodios agudos75.Las manifestaciones osteomusculares y las cutáneas son los rasgos clínicos distintivos de los episodios inflamatorios en el TRAPS y están presentes en la práctica totalidad de los pacientes. Dichas manifestaciones se caracterizan por la aparición de intensas mialgias en grupos musculares aislados, que son típicamente migratorias y cuya intensidad varía a lo largo del episodio inflamatorio4,11,12,74. Dichas mialgias son debidas a una fascitis monocítica inflamatoria, no a una miositis, razón por la cual las concentraciones séricas de creatinina y aldolasa suelen estar en valores normales76. Las mialgias suelen acompañarse de exantema eritematoso, habitualmente maculopapular, caliente y doloroso a la palpación, que se caracteriza por ser migratorio en sentido centrífugo y suele adquirir una imagen semejante a una diana conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo (fig. 3)11,74. Las artralgias habitualmente están presentes durante los episodios agudos, acompañando a las manifestaciones musculares y cutáneas, mientras que la artritis, bien monoarticular u oligoarticular, se presenta en un porcentaje inferior de episodios74.<img src="2v129n07-13108350fig06.jpg"></img><img src="2v129n07-13108350fig07.jpg"></img>Fig. 3. Exantema eritematoso maculopapular y migratorio en el tórax y abdomen de un paciente afectado de síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS). (Imagen cortesía del Dr. Antón, Hospital Sant Joan de Déu.)Las manifestaciones oculares son muy frecuentes (> 80%), habitualmente como conjuntivitis, edema y dolor periorbitales, tanto de forma unilateral como bilateral. Alguno de estos síntomas se ha identificado como prodrómico de los episodios inflamatorios en algunos pacientes con TRAPS67,74. Otras manifestaciones inflamatorias oculares, como uveítis o papiledema, son infrecuentes en los afectados de TRAPS.Las manifestaciones digestivas están presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS (hasta en el 92%) y habitualmente se presentan como dolor abdominal, que puede ser secundario bien a una peritonitis inflamatoria, bien a una inflamación de los músculos de la pared abdominal74. Es frecuente la asociación de vómitos y estreñimiento, y en algunas ocasiones los pacientes pueden precisar cirugía abdominal ante la presencia de un abdomen agudo, que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria estéril.Entre las manifestaciones menos frecuentes cabe destacar las adenopatías, el dolor torácico, bien sea por afectación pleural o por afectación de los músculos intercostales, y el dolor o la hinchazón testiculares.La complicación más grave del TRAPS es la aparición de amiloidosis secundaria, habitualmente renal, como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de años. Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a aminoácidos cisteína presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros aminoácidos (el 24 frente al 2%, respectivamente)74.No hay ningún parámetro de laboratorio que sea específico o patognomónico del TRAPS. Durante los episodios agudos pueden apreciarse leucocitosis, neutrofilia, trombocitosis y cierto grado de anemia, así como una intensa reacción de fase aguda, con elevación de la VSG y de proteínas tales como la proteína C reactiva, haptoglobina, fibrinógeno, ferritina y proteína SAA1. En algunos pacientes se ha observado que durante los intervalos asintomáticos se encuentran disminuidos los valores plasmáticos de la forma soluble del receptor 1 del TNF (sTNFR1), mientras que durante los episodios inflamatorios agudos dichos valores alcanzan el intervalo considerado normal, pero no los valores que aparecen en un individuo sano en una situación inflamatoria semejante. Así pues, parece observarse un defecto en la generación del sTNFR1 en algunos de los pacientes con TRAPS1,3,74.Genética. Era conocido que este síndrome tenía una herencia autosómica dominante, debido a la existencia de grandes familias con diversos miembros afectados en las que la enfermedad afectaba a todas las generaciones. Las bases moleculares del TRAPS se establecieron en 1999 al identificarse mutaciones en el gen TNFRSF1A, que codifica para el receptor 1 del TNF (también denominado p55 y CD120a)1. En concreto, dichas mutaciones se encontraron en una de las 2 copias del gen, es decir, en heterocigosis, tal como sería de esperar en una enfermedad dominante. Las mutaciones afectaban a aminoácidos que se localizan en los dominios extracelulares de la proteína y, si bien no afectan a la unión del receptor con su ligando (TNF), sí parecen afectar al mecanismo de proteólisis que regula la transducción de la señal inflamatoria a través de dicho receptor. Desde entonces se han identificado más de 50 mutaciones en dicho gen asociadas a enfermedad, la mayoría de las cuales se localizan en los exones 2, 3 y 4 del gen (fig. 1C)25. Asimismo, conforme se ha ido extendiendo el estudio genético como herramienta diagnóstica, ha aumentado el número de casos esporádicos identificados en los que la enfermedad es debida a la aparición de mutaciones de novo, por primera vez en ese paciente.Ninguna de las mutaciones asociadas al TRAPS se encuentra en la población control sana. Sin embargo, hay 2 variantes del gen TNFRSF1A, denominadas Pro-46-Leu (P46L) y Arg-92-Gln (R92Q), que requieren un comentario especial. Ambas variantes se consideran en la actualidad mutaciones de baja penetrancia debido a que: a) están presentes en la población control sana en un bajo porcentaje (frecuencia alélica del 1,04%)74; b) en el seno de una familia dichas mutaciones pueden detectarse tanto en afectados de fiebre periódica como en individuos sanos, y c) los afectados de fiebre periódica y portadores de dicha mutación presentan unos síntomas clínicos heterogéneos en comparación con los que se observan en los pacientes con TRAPS clásico.Etiopatogenia. En cuanto al mecanismo fisiopatológico subyacente en el TRAPS, no existe una respuesta clara. Se sabe que las mutaciones no afectan a la unión del receptor con su ligando y que no son mutaciones que generen un receptor activo de forma continua e independiente del ligando1. Se han propuesto varios modelos que están pendientes de demostración experimental. De ellos, el más aceptado es el defecto del shedding del receptor, según el cual las mutaciones del gen provocarían cambios en la proteína que afectan el shedding, es decir, la degradación proteolítica de los dominios extracelulares del receptor, que son el mecanismo homeostático natural de control de la señal inflamatoria a través de este receptor1. Dicho modelo también sería capaz de explicar por qué los pacientes con TRAPS presentan una alteración en la producción de sTNFR1 (fig. 4).<img src="2v129n07-13108350tab08.gif"></img>Fig. 4. Esquema de la transducción de la señal inflamatoria a través del receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNF) en un individuo sano (A) y en un paciente afectado de síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) y portador de una mutación en el receptor 1 del TNF (B). sTNFR1: forma soluble del receptor 1 del TNF.Tratamiento. Los pacientes con TRAPS no responden a la colchicina y los antiinflamatorios no esteroideos, y presentan una buena respuesta, desde el punto de vista clínico y de laboratorio, a los glucocorticoides a dosis altas11,74. En pacientes en edad pediátrica se recomienda el empleo puntual de glucocorticoides para abortar los episodios inflamatorios agudos, mientras que en pacientes adultos, o en pacientes pediátricos que no responden a los glucocorticoides, se recomienda el uso de etanercept, agente biológico bloqueador del TNF11,74,77,78. A pesar de su eficacia para controlar los síntomas clínicos, este fármaco no es capaz de normalizar de forma continua los parámetros de inflamación subclínica, y se ha descrito algún caso aislado de desarrollo de amiloidosis secundaria, a pesar del buen control de los síntomas clínicos con etanercept70,79. En este sentido, se recomienda un estrecho seguimiento de la función renal, digestiva o tiroidea en estos pacientes, dado que son los lugares más comúnmente afectados en la amiloidosis secundaria. Recientemente se ha comunicado la buena respuesta clínica y de laboratorio de un caso aislado de TRAPS con el agente bloqueador de la interleucina 1 anakinra, con lo que se abre la posibilidad del uso terapéutico de estos fármacos en el síndrome TRAPS80.ConclusionesLas enfermedades autoinflamatorias sistémicas agrupan una serie de entidades clínicas diferentes, que comparten bases fisiopatológicas comunes, de reciente descripción. Dentro de dicho grupo de enfermedades, los HPFS constituyen su principal subgrupo. En los estudios llevados a cabo en pacientes españoles se han identificado casos de todos y cada uno de estos HPFS, a semejanza de lo que ocurre en otras poblaciones europeas. La baja frecuencia de todos y cada uno de estos síndromes, junto con la falsa idea de que sólo afectan a individuos de determinados grupos étnicos, ha hecho que todos estos síndromes se hayan pasado por alto o minusvalorado en el diagnóstico diferencial de pacientes aquejados de fiebre de origen desconocido. Asimismo, el solapamiento de signos y síntomas entre ellos, así como la ausencia de marcadores hematológicos o bioquímicos específicos, ha dificultado y retrasado tanto su diagnóstico definitivo como la instauración de un tratamiento adecuado. La disponibilidad actual de estudios genéticos de los genes responsables de cada uno de estos síndromes permite la confirmación de la sospecha clínica, así como la instauración de un tratamiento personalizado, sobre la base del mecanismo fisiopatológico subyacente, y posibilita asimismo una correcta evaluación del curso de la enfermedad y un adecuado consejo genético.AgradecimientoLos autores desean dar las gracias a los pacientes, a sus familiares y a sus médicos por la colaboración y el estímulo constante, que han hecho posible la presente revisión." 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Estadísticas

Hereditary systemic autoinflammatory diseases. Hereditary periodic fever syndromes

Juan I Arósteguia, Jordi Yagüea

a Unidad de Enfermedades Autoinflamatorias Sistémicas. Servicio de Inmunología. Centro de Diagnóstico Biomédico (CDB). Hospital Clínic. Barcelona. España.

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En la actualidad se sabe que estas enfermedades son consecuencia de un proceso inflamatorio mal regulado y se consideran debidas a defectos en la respuesta inmunitaria innata<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde la definici&#243;n de enfermedad autoinflamatoria sist&#233;mica se han realizado varias propuestas con respecto a qu&#233; enfermedades debieran incluirse bajo este ep&#237;grafe &#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; La presente revisi&#243;n tiene por objetivo las formas hereditarias de las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas&#44; en las que se ha descrito un patr&#243;n de herencia mendeliana e identificado el gen causante &#40;tabla 2&#41;&#46; Para ello esta revisi&#243;n se ha dividido en 2 partes conceptualmente diferenciadas&#58; en la primera se abordar&#225;n los s&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica&#44; mientras en la segunda se tratar&#225;n los s&#237;ndromes peri&#243;dicos asociados a criopirina&#44; las granulomatosis sist&#233;micas pedi&#225;tricas hereditarias y el s&#237;ndrome de artritis piog&#233;nica est&#233;ril&#44; pioderma gangrenoso y acn&#233; &#40;PAPA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el lector debe tener presente que la clasificaci&#243;n aqu&#237; presentada no es definitiva&#44; de tal manera que los avances en el conocimiento del proceso inflamatorio y de su regulaci&#243;n har&#225;n que determinadas enfermedades inflamatorias&#44; consideradas en la actualidad enfermedades idiop&#225;ticas&#44; puedan ser reevaluadas y reclasificadas a la luz de los nuevos hallazgos etiopatog&#233;nicos como enfermedades autoinflamatorias en un futuro m&#225;s o menos cercano&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica</p><p class="elsevierStylePara">Los s&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica &#40;HPFS&#41; constituyen el subgrupo m&#225;s importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas&#46; Engloban 2 enfermedades con un patr&#243;n de herencia recesiva&#44; la fiebre mediterr&#225;nea familiar &#40;FMF&#41; y el s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#40;HIDS&#41;&#44; y una entidad con herencia dominante&#44; el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TRAPS&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Todas estas entidades deben considerarse enfermedades raras&#44; dada su baja incidencia &#40;&#60; 5 casos por cada 10&#46;000 habitantes&#41;&#44; si bien la incidencia mundial de la FMF es muy superior a la del resto de HPFS&#46; No obstante&#44; debemos dejar constancia de que entre la poblaci&#243;n espa&#241;ola se ha identificado a pacientes afectados de todos y cada uno de estos HPFS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La caracter&#237;stica com&#250;n a estas 3 enfermedades es la aparici&#243;n de episodios inflamatorios agudos&#44; autolimitados y de duraci&#243;n variable&#44; que recurren a lo largo del tiempo&#44; con una periodicidad diferente para cada una de ellas&#44; de tal modo que pueden identificarse unos par&#225;metros temporales &#40;edad de inicio&#44; duraci&#243;n de los episodios agudos y periodicidad&#41;&#44; que ser&#225;n de gran utilidad en el diagn&#243;stico diferencial de estas entidades &#40;tabla 3&#41;&#46; Durante los per&#237;odos intercrisis los pacientes no presentan s&#237;ntomas cl&#237;nicos y&#44; por otro lado&#44; es frecuente la detecci&#243;n de cierto grado de inflamaci&#243;n subcl&#237;nica&#44; que se refleja en alteraciones de los par&#225;metros anal&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fiebre mediterr&#225;nea familiar</p><p class="elsevierStylePara">La FMF &#40;MIM 249100&#59; MIM es el acr&#243;nimo de Mendelian Inheritance in Man&#44; registro donde se incluyen todas las enfermedades hereditarias conocidas&#44; y el n&#250;mero que aparece a continuaci&#243;n es el n&#250;mero de referencia con que la enfermedad ha sido introducida en dicho registro&#44; que puede consultarse en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;&#41; es la enfermedad autoinflamatoria sist&#233;mica m&#225;s frecuente en todo el mundo y representa el prototipo de HPFS&#46; Las primeras descripciones cl&#237;nicas datan de comienzos del siglo xx&#44; si bien bajo nombres tan dispares como poliserositis recurrente&#44; peritonitis peri&#243;dica y poliserositis recurrente hereditaria&#46; El nombre de FMF se propone a mediados del siglo xx y recoge 3 caracter&#237;sticas de la enfermedad que se consideran clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> cl&#237;nica de fiebre recurrente&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> alta incidencia de la enfermedad en poblaciones de la cuenca mediterr&#225;nea&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> presencia de historia familiar&#44; con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica recesiva<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista demogr&#225;fico&#44; en la actualidad se han dado a conocer casos de FMF tanto en poblaciones mediterr&#225;neas como en poblaciones no mediterr&#225;neas<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>&#46; Asimismo&#44; en la cuenca mediterr&#225;nea puede observarse un gradiente este-oeste de incidencia de la enfermedad&#44; de tal manera que determinadas poblaciones del Mediterr&#225;neo oriental&#44; denominadas &#171;poblaciones ancestrales&#187; &#40;jud&#237;os&#44; &#225;rabes&#44; armenios y turcos&#41;&#44; presentan una elevada incidencia de la enfermedad&#44; mientras que &#233;sta disminuye en regiones del Mediterr&#225;neo central y occidental &#40;griegos&#44; italianos&#44; franceses y espa&#241;oles&#41;&#46; As&#237;&#44; en la poblaci&#243;n espa&#241;ola la FMF es tambi&#233;n el HPFS m&#225;s frecuente y afecta a individuos sin un origen &#233;tnico espec&#237;fico&#46; En este sentido debemos se&#241;alar que la pertenencia a una de las poblaciones consideradas ancestrales debe reforzar la sospecha diagn&#243;stica de la enfermedad&#44; mientras que la falta de pertenencia no debe considerarse un factor excluyente para su diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes afectados de FMF presentan episodios inflamatorios breves &#40;12-72 h&#44; ligeramente m&#225;s prolongados si hay afectaci&#243;n articular&#41;&#44; que tienden a recurrir cada 4-5 semanas&#46; Habitualmente la enfermedad comienza durante la infancia o adolescencia&#44; de tal manera que en el 80&#37; de los pacientes los primeros episodios inflamatorios suelen observarse antes de los 20 a&#241;os de edad<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;11</span>&#46; Se han identificado algunos factores desencadenantes de los episodios&#44; tales como la menstruaci&#243;n&#44; la ovulaci&#243;n&#44; el puerperio y situaciones de estr&#233;s psicol&#243;gico o actividad f&#237;sica intensa&#44; as&#237; como determinados factores protectores&#44; como el embarazo&#46; En este sentido&#44; parece l&#243;gico afirmar que el componente hormonal puede desempe&#241;ar un papel modulador en la aparici&#243;n de manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad en las mujeres&#46; Asimismo&#44; se han identificado determinados s&#237;ntomas prodr&#243;micos de los episodios&#44; tales como escalofr&#237;os&#44; malestar general y molestias abdominales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; los episodios inflamatorios de los pacientes afectados de FMF se caracterizan por fiebre recurrente asociada a poliserositis y sinovitis inflamatoria&#44; as&#237; como a determinadas lesiones cut&#225;neas<span class="elsevierStyleSup">4-6&#44;11&#44;12</span>&#46; Las manifestaciones pueden variar de un episodio a otro en el mismo individuo y tambi&#233;n pueden ser diferentes entre individuos distintos&#44; aun cuando pertenezcan a una misma familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La fiebre suele presentarse como una elevaci&#243;n s&#250;bita de la temperatura corporal&#44; que puede alcanzar los 40-41 &#186;C&#44; y una disminuci&#243;n ligera&#44; y est&#225; presente a lo largo de todo el episodio inflamatorio&#46; Las serositis observables son t&#237;picamente inflamatorias&#44; con un importante infiltrado de polimorfonucleares&#44; y las serosas afectadas con mayor frecuencia son el peritoneo y la pleura&#44; mientras que la afectaci&#243;n peric&#225;rdica y men&#237;ngea es m&#225;s infrecuente<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La peritonitis inflamatoria est&#225; presente en la pr&#225;ctica totalidad de los pacientes&#44; al menos en alguno de sus episodios inflamatorios&#46; Cl&#237;nicamente se traduce por dolor abdominal&#44; que puede ser difuso o localizado en un cuadrante&#44; de intensidad variable&#44; desde leves molestias hasta un cuadro de abdomen agudo&#44; con rigidez de la pared muscular y signo de rebote positivo<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; En los pacientes que han precisado cirug&#237;a mayor como consecuencia del dolor abdominal se ha observado una laparotom&#237;a blanca&#44; con peritonitis inflamatoria est&#233;ril&#46; La peritonitis suele provocar asimismo un enlentecimiento del peristaltismo intestinal&#44; de tal manera que es m&#225;s frecuente la aparici&#243;n de estre&#241;imiento que de diarrea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n pleural&#44; que puede estar presente hasta en el 50&#37; de los pacientes&#44; se traduce habitualmente en dolor tor&#225;cico&#44; y en las radiograf&#237;as de t&#243;rax pueden visualizarse peque&#241;os derrames pleurales o atelectasias<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sinovitis inflamatoria est&#225; presente en un porcentaje variable de los pacientes &#40;50-75&#37;&#41;&#46; La manifestaci&#243;n articular m&#225;s frecuente son las artralgias&#44; generalmente difusas&#46; La artritis se observa en un porcentaje menor de casos&#44; habitualmente es monoarticular y afecta preferentemente a grandes articulaciones&#44; como el tobillo&#44; la rodilla y la cadera<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El l&#237;quido sinovial en dichas artritis suele ser est&#233;ril&#44; con abundantes polimorfonucleares&#44; y las pruebas de imagen ponen de manifiesto la ausencia de cambios &#243;seos&#46; Cuando el componente artr&#237;tico est&#225; presente&#44; la duraci&#243;n de los episodios inflamatorios tiende a ser mayor&#44; si bien en estos casos la fiebre y el resto de s&#237;ntomas suelen desaparecer a las 72 h de su inicio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La lesi&#243;n cut&#225;nea m&#225;s caracter&#237;stica de los pacientes con FMF es el eritema de tipo erisipeloide&#44; habitualmente localizado en la parte anterior de la pierna o en el dorso del pie&#44; de manera unilateral o bilateral&#46; No obstante&#44; su frecuencia es inferior al resto de manifestaciones antes comentadas&#44; que oscila entre el 3 y el 45&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de las manifestaciones anteriores&#44; en los pacientes afectados de FMF se ha descrito una serie de manifestaciones infrecuentes&#44; que deben tenerse en cuenta&#46; Entre ellas debemos destacar&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> inflamaci&#243;n escrotal aguda&#44; habitualmente unilateral&#44; que suele aparecer en ni&#241;os en edad prepuberal y que es consecuencia de una inflamaci&#243;n de la t&#250;nica vaginalis&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> mialgias&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> cefalea&#44; secundaria a una irritaci&#243;n men&#237;ngea de causa inflamatoria&#44; que ocasionalmente puede generar convulsiones y cambios en el electroencefalograma&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> pericarditis inflamatoria&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> determinadas formas de vasculitis &#40;p&#250;rpura de Henoch-Schonlein&#44; poliarteritis nodosa&#41;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;14-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los intervalos intercrisis los pacientes no presentan s&#237;ntomas febriles ni inflamatorios&#44; si bien algunos pueden referir febr&#237;cula o ciertas molestias abdominales&#46; Sin embargo&#44; en estos intervalos asintom&#225;ticos pueden observarse valores elevados de los par&#225;metros bioqu&#237;micos que se&#241;alan inflamaci&#243;n&#44; especialmente la velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41;&#44; la prote&#237;na C reactiva y la prote&#237;na s&#233;rica del amiloide &#40;SAA1&#41;&#44; as&#237; como cambios moderados en el hemograma&#46; Todos estos cambios denotan una situaci&#243;n de inflamaci&#243;n subcl&#237;nica como consecuencia del defecto que genera la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">5&#44;18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal y m&#225;s temida complicaci&#243;n de la FMF es la amiloidosis secundaria&#44; que afecta a un porcentaje bajo de pacientes &#40;&#60; 5&#37;&#41;&#44; si bien su incidencia es menor desde la instauraci&#243;n de la colchicina como tratamiento de los episodios inflamatorios de la FMF&#46; La amiloidosis secundaria se debe al dep&#243;sito de amiloide en los tejidos y &#243;rganos de la econom&#237;a&#44; y habitualmente se presenta por encima de la tercera-cuarta d&#233;cadas de la vida<span class="elsevierStyleSup">5&#44;20&#44;21</span>&#46; La sustancia amiloide depositada procede de la degradaci&#243;n de la prote&#237;na SAA1&#44; un reactante de fase aguda de s&#237;ntesis hep&#225;tica&#44; y su dep&#243;sito es consecuencia de procesos inflamatorios repetidos y no controlados durante a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; La forma cl&#237;nica de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente es la afectaci&#243;n renal&#44; en forma de s&#237;ndrome nefr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Otras localizaciones frecuentes del dep&#243;sito en las amiloidosis secundarias son el intestino&#44; el h&#237;gado&#44; el bazo&#44; el tiroides y las gl&#225;ndulas suprarrenales<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; A diferencia de otras formas de amiloidosis&#44; son muy raras las neuropat&#237;as o las cardiopat&#237;as&#46; Entre los factores de riesgo para el desarrollo de amiloidosis secundaria en los pacientes afectados de FMF se encuentran&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> sexo masculino&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> homocigosidad para la mutaci&#243;n M694V&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> ser portador del genotipo &#42;&#47;&#42; en el gen que codifica la prote&#237;na SAA1&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> presentar episodios con importante componente artr&#237;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo debemos se&#241;alar que en un porcentaje muy peque&#241;o de pacientes la FMF&#44; denominada del tipo II&#44; comienza de forma tard&#237;a con s&#237;ntomas derivados de la amiloidosis secundaria&#44; sin que previamente se hayan presentado los episodios inflamatorios recurrentes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que en el resto de las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas hereditarias&#44; no hay un marcador hematol&#243;gico o bioqu&#237;mico espec&#237;fico o patognom&#243;nico de la FMF&#46; Durante los episodios inflamatorios agudos es habitual identificar leucocitosis secundaria a neutrofilia&#44; habitualmente con desviaci&#243;n izquierda&#44; trombocitosis y cierto grado de anemia de procesos cr&#243;nicos&#46; En la esfera bioqu&#237;mica&#44; se observa una intensa reacci&#243;n de fase aguda durante los episodios&#44; caracterizados por la elevaci&#243;n de la VSG y de los valores plasm&#225;ticos de la prote&#237;na C reactiva&#44; haptoglobina&#44; fibrin&#243;geno&#44; ferritina y prote&#237;na SAA1<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Durante los intervalos cl&#237;nicamente asintom&#225;ticos pueden detectarse tanto normalizaci&#243;n como elevaciones moderadas de estos par&#225;metros<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gen&#233;tica</span>&#46; Tras las primeras descripciones de la enfermedad qued&#243; de manifiesto el componente hereditario de la FMF y se se&#241;al&#243; un patr&#243;n hereditario autos&#243;mico recesivo&#46; En 1997 varios grupos&#44; agrupados en los denominados Consorcio Internacional y Consorcio Franc&#233;s&#44; establecieron las bases gen&#233;ticas causantes de la FMF&#46; Ambos grupos identificaron mutaciones responsables de la enfermedad en un gen anteriormente no conocido&#44; que recibi&#243; el nombre de <span class="elsevierStyleItalic">MEFV</span> &#40;por <span class="elsevierStyleItalic"> MEditerranean FeVer</span>&#41; y que codifica para una prote&#237;na nueva&#44; de 781 amino&#225;cidos&#44; a la que el Consorcio Internacional denomin&#243; pirina &#40;del griego <span class="elsevierStyleItalic">pyros</span>&#44; &#171;fiebre&#187;&#41; y el Consorcio Franc&#233;s&#44; marenostrina &#40;del lat&#237;n <span class="elsevierStyleItalic">mare nostrum</span>&#44; &#171;mar Mediterr&#225;neo&#187;&#41;<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; Desde entonces se han identificado m&#225;s de 70 mutaciones asociadas a enfermedad en dicho gen&#44; que se encuentran disponibles en la base de datos INFEVERS &#40;direcci&#243;n electr&#243;nica&#58; http&#58;&#47;&#47;fmf&#46;igh&#46;cnrs&#46;fr&#47;infevers&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span> y que pueden dividirse en 2 grandes grupos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Mutaciones recurrentes</span>&#58; mutaciones que aparecen en distintos individuos&#44; pertenecientes a poblaciones diferentes&#44; se originaron hace cientos de a&#241;os y se diseminaron desde su lugar de aparici&#243;n con los movimientos migratorios humanos&#46; Se postula que la pervivencia de dichas mutaciones a lo largo del tiempo ha podido tener un efecto positivo en la selecci&#243;n natural&#44; al conferir alg&#250;n efecto protector frente a alg&#250;n proceso infeccioso&#44; hoy d&#237;a desconocido<span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span>&#46; En este apartado podr&#237;amos diferenciar a su vez 2 grupos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Mutaciones fundadoras&#44; que se postula aparecieron en Babilonia hace unos 2&#46;000 a&#241;os y que son las mutaciones m&#225;s frecuentemente identificadas en cualquier poblaci&#243;n mundial&#44; incluidas las que hemos detectado en pacientes de la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#46; Estas mutaciones fundadoras son la Met-680-Ile &#40;M680I&#41;&#44; Met-694-Val &#40;M694V&#41;&#44; Met-694-Ile &#40;M694I&#41; y Val-726-Ala &#40;V726A&#41;&#44; todas ellas localizadas en el ex&#243;n 10 del gen <span class="elsevierStyleItalic">MEFV</span> &#40;fig&#46; 1A&#41;<span class="elsevierStyleSup">7-10&#44;23&#44;24&#44;26-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Organizaci&#243;n gen&#243;mica de los genes asociados a los diferentes s&#237;ndromes hereditarios de fiebre recurrente&#46; En negro se se&#241;alan los exones donde se concentran las mutaciones asociadas a enfermedad en cada uno de los genes&#46; A&#58; gen</span> MEFV<span class="elsevierStyleItalic">&#44; asociado a la fiebre mediterr&#225;nea familiar&#46; En la parte superior se detalla la localizaci&#243;n de las mutaciones recurrentes fundadoras&#44; y en la parte inferior&#44; la localizaci&#243;n de las mutaciones recurrentes no fundadoras&#46; B&#58; gen</span> MVK&#44; <span class="elsevierStyleItalic">asociado al s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#40;HIDS&#41;</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic"> En la parte superior se localizan las mutaciones recurrentes identificadas en el HIDS&#44; y en la parte inferior&#44; las mutaciones privadas identificadas por nuestro grupo en pacientes espa&#241;oles afectados de HIDS&#46; C&#58; gen</span> TNFRSF1A&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> asociado al s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TRAPS&#41;&#46; En la parte inferior se se&#241;ala la localizaci&#243;n de las mutaciones identificadas por nuestro grupo en pacientes espa&#241;oles afectados de TRAPS&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#173; Mutaciones recurrentes no fundadoras&#44; que aparecen en m&#250;ltiples poblaciones&#44; sin un origen geogr&#225;fico y temporal tan bien definido como en las anteriores&#46; En este grupo se encontrar&#237;an las siguientes mutaciones&#58; Glu-148-Gln &#40;E148Q&#41;&#44; el alelo complejo P369S-R408Q&#44; Ile-591-Thr &#40;I591T&#41;&#44; Lys-695-Arg &#40;K695R&#41;&#44; Ala-744-Ser &#40;A744S&#41; y Arg-761-His &#40;R761H&#41;<span class="elsevierStyleSup">7-9&#44;26-30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46; Mutaciones no recurrentes</span>&#58; mutaciones que aparecen en un individuo o en una determinada familia de forma aislada&#44; de origen reciente y sin repercusi&#243;n en el conjunto de la poblaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se denominan &#171;mutaciones privadas&#187;&#46; Algunos ejemplos de ellas ser&#237;an las siguientes mutaciones&#44; identificadas todas ellas por nuestro grupo en pacientes espa&#241;oles&#58; Glu-163-Ala &#40;E163A&#41;&#44; Pro-180-Arg &#40;P180R&#41;&#44; Ala-268-Val &#40;A268V&#41;&#44; Glu-319-Lys &#40;E319K&#41;&#44; His-478-Tyr &#40;H478Y&#41; y Ile-640-Met &#40;I640M&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n de herencia descrito cl&#225;sicamente para la FMF es autos&#243;mico recesivo y&#44; en consecuencia&#44; requerir&#237;a que tanto la copia de origen paterno del gen como la materna presenten mutaciones&#46; Sin embargo&#44; los estudios gen&#233;ticos llevados a cabo en pacientes con diagn&#243;stico cl&#237;nico de FMF ponen de manifiesto que un porcentaje importante de ellos &#40;hasta un 40&#37;&#41; son portadores de una &#250;nica mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">MEFV</span>&#44; mientras que otros no portan ninguna<span class="elsevierStyleSup">27-30</span>&#46; Asimismo&#44; se han descrito unas pocas familias portadoras de mutaciones que se comportan claramente con un patr&#243;n de herencia dominante<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Esta heterogeneidad gen&#233;tica observable en la FMF puede deberse a la existencia de genes&#44; en la actualidad desconocidos&#44; que&#44; cuando est&#225;n mutados&#44; generan un fenotipo cl&#237;nico similar al observado en la FMF&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Etiopatogenia</span>&#46; En la actualidad se desconoce con precisi&#243;n la funci&#243;n o funciones llevadas a cabo por la prote&#237;na pirina-marenostrina &#40;P&#47;M&#41;&#44; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">MEFV</span>&#46; Si se analiza la expresi&#243;n del gen en el sistema hematopoy&#233;tico &#40;expresi&#243;n elevada en neutr&#243;filos&#44; monocitos&#44; eosin&#243;filos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; pero no en linfocitos&#41;&#44; puede proponerse un importante papel en la regulaci&#243;n de la respuesta inmunitaria innata<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Asimismo&#44; los estudios de la estructura de la prote&#237;na P&#47;M han identificado un dominio estructural nuevo&#44; denominado dominio pirina &#40;PyD&#41;&#46; Dicho PyD presenta semejanza con los miembros de la familia de dominios de muerte celular&#44; implicados todos ellos en los procesos de regulaci&#243;n de la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se proponen las siguientes hip&#243;tesis sobre la funci&#243;n de la P&#47;M&#44; que no deben contemplarse como excluyentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> hip&#243;tesis de secuestro&#44; en la que la P&#47;M actuar&#237;a como un regulador negativo del inflamasoma&#44; dado que la P&#47;M&#44; a trav&#233;s de su PyD&#44; podr&#237;a interactuar con la prote&#237;na ASC <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD&#41;</span>&#44; con lo que impedir&#237;a su acoplamiento con las dem&#225;s prote&#237;nas que constituyen el inflamasoma y provocar&#237;a una disminuci&#243;n de la producci&#243;n de la forma activa de la caspasa-1&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> hip&#243;tesis del inflamasoma de P&#47;M&#44; en la que una de las regiones de la P&#47;M&#44; denominada dominio B30&#46;2&#44; podr&#237;a actuar como receptor de patrones moleculares asociados a pat&#243;genos y&#44; tras su uni&#243;n&#44; podr&#237;an producirse cambios conformacionales en la prote&#237;na que podr&#237;an dar lugar a la interacci&#243;n directa de P&#47;M con la procaspasa 1&#44; gener&#225;ndose la forma activa de la caspasa 1 y&#44; en consecuencia&#44; el procesamiento de las procitocinas inflamatorias<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento&#46;</span> En 1972-1974 qued&#243; establecida la eficacia de la colchicina por v&#237;a oral para impedir la reaparici&#243;n de los episodios inflamatorios o&#44; en su defecto&#44; para disminuir la intensidad de los s&#237;ntomas y su frecuencia&#44; as&#237; como su papel protector en el desarrollo de amiloidosis secundaria<span class="elsevierStyleSup">38-42</span>&#46; En aquellos trabajos qued&#243; establecido que dicho tratamiento debe ser diario&#44; continuado&#44; con dosis en adultos que oscilan entre 1 y 2 mg&#47;d&#237;a&#44; si bien algunos pacientes pueden presentar efectos beneficiosos a dosis inferiores y otros requerir dosis superiores para alcanzarlos&#46; La administraci&#243;n intermitente de la colchicina puede tener cierto efecto beneficioso en lo referente a los episodios inflamatorios&#44; pero no as&#237; en el papel protector del desarrollo de amiloidosis secundaria&#46; Asimismo&#44; la administraci&#243;n puntual de la colchicina durante un episodio agudo no suele tener ning&#250;n efecto&#46; En cuanto a los efectos secundarios del tratamiento&#44; el m&#225;s frecuente es la aparici&#243;n de intolerancia digestiva&#44; en forma de diarrea&#44; posiblemente debida a la aparici&#243;n de intolerancia a la lactosa&#46; Para evitar o disminuir este efecto secundario se recomienda la introducci&#243;n gradual y ascendente del f&#225;rmaco&#44; asociado con una dieta baja en lactosa&#46; Se han dado a conocer otros efectos secundarios menos frecuentes del tratamiento con colchicina&#44; tales como miopat&#237;as&#44; neuropat&#237;as e incremento de los valores plasm&#225;ticos de creatinina<span class="elsevierStyleSup">5&#44;43&#44;44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un porcentaje peque&#241;o &#40;en torno al 5&#37;&#41; de los pacientes con FMF adecuadamente tratados con colchicina oral pueden no responder a dicho tratamiento&#46; En estos casos se han propuesto alternativas terap&#233;uticas&#44; tales como la administraci&#243;n de interfer&#243;n alfa&#44; colchicina por v&#237;a intravenosa a dosis bajas y agentes biol&#243;gicos bloqueadores del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; o de la interleucina 1&#223;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica</span></p><p class="elsevierStylePara">El HIDS &#40;MIM 260920&#41; es un s&#237;ndrome de fiebre recurrente&#44; con un patr&#243;n de herencia recesiva&#44; que fue descrito como una entidad cl&#237;nica independiente en 1984 por un grupo holand&#233;s&#44; raz&#243;n por la cual tambi&#233;n se conoce como &#171;fiebre holandesa&#187;<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Sin embargo&#44; desde el punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; se han descrito casos de pacientes con HIDS en poblaciones diferentes de la holandesa&#44; incluida la espa&#241;ola&#44; motivo por el cual&#44; a semejanza de lo comentado para la FMF&#44; el factor &#233;tnico no debe considerarse un factor excluyente para el diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">46-49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes de HIDS presentan unos 10-12 episodios inflamatorios anuales&#44; que duran 4-5 d&#237;as y caracter&#237;sticamente comienzan muy temprano en la vida&#44; de tal forma que en la mayor&#237;a de los pacientes puede identificarse el primer episodio antes de los 12 meses de edad<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;12</span>&#46; Las vacunaciones aparecen como uno de los principales factores desencadenantes de los episodios<span class="elsevierStyleSup">4&#44;50&#44;51</span>&#46; Asimismo&#44; se ha constatado que los episodios inflamatorios tienden a ser menos intensos y menos frecuentes en el tiempo cuando los pacientes alcanzan la edad adulta<span class="elsevierStyleSup">11&#44;50&#44;51</span>&#46; &#201;sta podr&#237;a ser una explicaci&#243;n de la pr&#225;ctica ausencia de amiloidosis secundaria en este grupo de afectados de HPFS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; los episodios inflamatorios se caracterizan por fiebre recurrente&#44; acompa&#241;ada de adenopat&#237;as y manifestaciones cut&#225;neas&#44; digestivas y articulares principalmente&#46; A semejanza del patr&#243;n febril observado en la FMF&#44; el patr&#243;n de la fiebre recurrente observado en el HIDS presenta un incremento r&#225;pido de la temperatura corporal&#44; que puede alcanzar los 40-41 &#186;C&#44; para despu&#233;s mantenerse a lo largo del episodio inflamatorio y disminuir de forma lenta&#46; En muchos de los pacientes los escalofr&#237;os pueden preceder o acompa&#241;ar al incremento de temperatura&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las adenopat&#237;as est&#225;n presentes hasta en el 98&#37; de los pacientes con HIDS&#46; Son f&#225;cilmente palpables en la regi&#243;n laterocervical&#44; unilaterales o bilaterales&#44; dolorosas a la palpaci&#243;n y en muchos de los pacientes hacen preciso un diagn&#243;stico diferencial con un proceso proliferativo&#46; Los estudios anatomopatol&#243;gicos de dichas adenopat&#237;as demuestran que son de naturaleza inflamatoria<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones cut&#225;neas est&#225;n presentes hasta en el 85&#37; de los pacientes&#59; el exantema eritematoso y maculopapular&#44; con grados variables de afectaci&#243;n de la superficie corporal&#44; es la forma m&#225;s frecuentemente detectada<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre las manifestaciones digestivas destaca la aparici&#243;n de n&#225;useas y v&#243;mitos &#40;88&#37;&#41;&#44; dolor abdominal &#40;83&#37;&#41; y diarrea &#40;68&#37;&#41;&#46; A semejanza de lo descrito para la FMF&#44; el dolor abdominal es consecuencia de una peritonitis inflamatoria y puede ser tanto difuso como localizado en alg&#250;n cuadrante&#44; de intensidad variable&#44; pero por lo general inferior a la intensidad del dolor abdominal de los episodios inflamatorios observados en la FMF<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;12&#44;50&#44;51</span>&#46; Posiblemente &#233;sta es una de las razones por las cuales el n&#250;mero de pacientes que precisan cirug&#237;a mayor es inferior en el HIDS que en la FMF&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre las manifestaciones osteomusculares destacan la presencia de artralgias difusa &#40;88&#37;&#41; y de artritis &#40;71&#37;&#41;&#44; habitualmente monoarticular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han dado a conocer diversas manifestaciones menos frecuentes que pueden acompa&#241;ar a las anteriores&#44; tales como aftas orales&#44; dolor far&#237;ngeo&#44; esplenomegalia&#44; cefalea y mialgias generalizadas<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; Por otro lado&#44; debemos destacar que los pacientes con HIDS no suelen presentar afectaci&#243;n neurol&#243;gica ni anomal&#237;as morfol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; A diferencia de lo que ocurre en el resto de HPFS&#44; se han comunicado muy pocos casos de amiloidosis secundaria entre pacientes afectados de HIDS&#44; posiblemente como consecuencia de la atenuaci&#243;n de los episodios inflamatorios durante la edad adulta<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los par&#225;metros hematol&#243;gicos y bioqu&#237;micos asociados a los episodios inflamatorios&#44; debemos diferenciar entre aquellos no espec&#237;ficos del HIDS&#44; compartidos por otros HPFS &#40;la leucocitosis secundaria a neutrofilia&#44; la trombocitosis y el aumento de los valores plasme pueden resumirse en&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Aumento policlonal de inmunoglobulina D superior a 100 U&#47; ml &#40;&#62; 14 mg&#47;dl&#41; en 2 determinaciones separadas por un intervalo m&#237;nimo de un mes&#46; Dicho aumento policlonal de inmunoglobulina D generalmente se acompa&#241;a de un aumento policlonal de inmunoglobulina A&#46; Esta alteraci&#243;n anal&#237;tica est&#225; presente en la gran mayor&#237;a de los pacientes afectados de HIDS&#44; pero debemos se&#241;alar que no es ni espec&#237;fica ni patognom&#243;nica de &#233;ste&#44; por cuanto aumentos por encima del l&#237;mite de normalidad pueden observarse en m&#250;ltiples enfermedades inflamatorias&#44; de tal manera que en la actualidad se considera un epifen&#243;meno del proceso inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Aumento de la excreci&#243;n urinaria de &#225;cido meval&#243;nico durante los episodios inflamatorios agudos&#44; no as&#237; durante los intervalos asintom&#225;ticos&#46; Este par&#225;metro anal&#237;tico se considera el &#250;nico par&#225;metro de laboratorio que permite diferenciar el HIDS del resto de HPFS<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;50&#44;51&#44;54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gen&#233;tica&#46;</span> Las bases gen&#233;ticas responsables del HIDS fueron identificadas en 1999 por 2 grupos independientes&#44; al demostrar la asociaci&#243;n entre mutaciones en el gen mevalonato cinasa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;MVK&#41;</span> y la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">MVK</span> codifica para la mevalonato cinasa&#44; una enzima clave en la s&#237;ntesis de colesterol y de compuestos isoprenilados &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Con anterioridad se hab&#237;a demostrado que el gen <span class="elsevierStyleItalic">MVK</span> era responsable de una enfermedad metab&#243;lica&#44; la aciduria meval&#243;nica&#44; un trastorno grave que presenta alteraciones tanto neurol&#243;gicas como morfol&#243;gicas y muchos de los signos y s&#237;ntomas observados en el HIDS&#44; tales como fiebre recurrente&#44; adenopat&#237;as y manifestaciones cut&#225;neas y digestivas<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han descrito unos pocos casos en que el HIDS y la aciduria meval&#243;nica se solapan&#44; de tal manera que se ha propuesto que ambas entidades cl&#237;nicas corresponder&#237;an a las formas extremas de un espectro de gravedad continuo&#44; representando la aciduria meval&#243;nica la forma m&#225;s grave y el HIDS&#44; la m&#225;s leve<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Ruta metab&#243;lica del colesterol y de los compuestos isoprenilados&#46; Se se&#241;ala la enzima mevalonato cinasa&#44; cuyos defectos est&#225;n asociados al s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#40;HIDS&#41; y a la aciduria meval&#243;nica &#40;AM&#41;&#46; CoA&#58; coenzima A&#59; HMG&#58; hidroximetilglutaril&#59; LDL&#58; lipoprote&#237;na de baja densidad&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista gen&#233;tico&#44; en el HIDS est&#225;n sobrerrepresentadas 2 mutaciones&#44; denominadas Ile-268-Thr &#40;I268T&#41; y Val-377-Ile &#40;V377I&#41;&#44; de tal manera que la mayor&#237;a de los pacientes con HIDS son portadores de una o ambas&#44; mientras que dichas mutaciones est&#225;n ausentes en la aciduria meval&#243;nica &#40;fig&#46; 1B&#41;<span class="elsevierStyleSup">49&#44;54&#44;55&#44;58</span>&#46; Una posible explicaci&#243;n de este hecho vendr&#237;a dada por la repercusi&#243;n de la mutaci&#243;n en la funcionalidad de la prote&#237;na mevalonato cinasa&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado que las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">MVK</span> asociadas a aciduria meval&#243;nica generan una enzima funcionalmente inactiva&#44; mientras que las mutaciones asociadas a HIDS generan una enzima con una actividad enzim&#225;tica baja &#40;5-10&#37;&#41;&#44; pero no ausente<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Etiopatogenia&#46;</span> En lo referente al mecanismo etiopatog&#233;nico subyacente en el HIDS&#44; se desconoce en detalle c&#243;mo un defecto en la ruta metab&#243;lica del colesterol y de compuestos isoprenilados puede dar lugar a un s&#237;ndrome de fiebre recurrente&#46; Varios trabajos han puesto de manifiesto&#44; por un lado&#44; la disminuci&#243;n importante de los compuestos isoprenilados en los pacientes con HIDS y&#44; por otro&#44; el efecto regulador negativo de dichos compuestos&#44; y en especial del geranilgeraniol&#44; sobre el procesamiento de la procaspasa-1 en el inflamasoma<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46; As&#237; pues&#44; una de las hip&#243;tesis propondr&#237;a que la disminuci&#243;n de la formaci&#243;n de los compuestos isoprenilados en los pacientes afectados de HIDS dar&#237;a lugar a la p&#233;rdida del efecto regulador negativo de aqu&#233;llos sobre el inflamasoma&#44; con lo que se generar&#237;a una mayor cantidad de caspasa-1 activa y de citocinas proinflamatorias&#44; con las consecuencias biol&#243;gicas que ello conlleva&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento&#46;</span> No existe un tratamiento de elecci&#243;n para estos pacientes&#46; Se han comunicado respuestas cl&#237;nicas positivas con una gran cantidad de f&#225;rmacos&#44; como la talidomida&#44; los antiinflamatorios no esteroideos&#44; los glucocorticoides&#44; las estatinas&#44; los agentes biol&#243;gicos bloqueadores del TNF o de la interleucina 1&#223;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;61-66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TRAPS&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El acr&#243;nimo TRAPS &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">TNF receptor-associated periodic syndrome</span>&#59; MIM 142680&#41; fue propuesto en 1999 para definir un s&#237;ndrome de fiebre peri&#243;dica&#44; de herencia dominante&#44; que es debido a mutaciones en el receptor 1 del TNF<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Dicho s&#237;ndrome se hab&#237;a descrito desde el punto de vista cl&#237;nico cierto tiempo atr&#225;s y recibi&#243; diferentes denominaciones en funci&#243;n del grupo que lo describi&#243;&#44; tales como fiebre hiberniana familiar &#40;para denotar el grupo &#233;tnico donde se describi&#243;&#44; en contraposici&#243;n a la FMF&#41; y s&#237;ndrome de fiebre peri&#243;dica autos&#243;mica dominante con amiloidosis&#44; denominaci&#243;n que refleja una de las complicaciones m&#225;s frecuentes de dicho s&#237;ndrome<span class="elsevierStyleSup">67-69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; si bien los primeros casos se describieron en poblaci&#243;n irlandesa y centroeuropea&#44; se han comunicado tambi&#233;n casos aislados y casos familiares en m&#250;ltiples poblaciones de todo el mundo&#44; de or&#237;genes &#233;tnicos muy diversos&#44; incluida la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#44; de tal modo que&#44; a semejanza de lo comentado para los otros HPFS&#44; el factor &#233;tnico no debe considerarse un factor decisivo en el diagn&#243;stico de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">69-73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con TRAPS presentan episodios inflamatorios agudos&#44; de duraci&#243;n prolongada &#40;&#62; 7 d&#237;as&#44; y puede alcanzar las 3-4 semanas de duraci&#243;n&#41;&#44; que comienzan habitualmente antes de los 10 a&#241;os de edad y tienen una periodicidad m&#225;s variable que en los otros HPFS&#44; de modo que algunos afectados llegan a presentar entre 4 y 8 episodios anuales<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;11&#44;12&#44;74</span>&#46; No obstante&#44; algunos pacientes pueden referir s&#237;ntomas de forma persistente&#44; con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad&#44; sin claros intervalos asintom&#225;ticos&#46; La distribuci&#243;n por sexos tiende a ser 1&#58;1&#44; como cabr&#237;a esperar de una enfermedad con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante&#44; y&#44; a semejanza de lo expuesto para el resto de HPFS&#44; algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios &#40;estr&#233;s f&#237;sico&#44; psicol&#243;gico&#44; ovulaci&#243;n y menstruaci&#243;n&#41;&#44; y en algunos casos refieren determinados s&#237;ntomas como prodr&#243;micos de las crisis &#40;edema periorbital&#44; malestar general&#44; cefalea&#41;<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista cl&#237;nico se puede diferenciar una serie de s&#237;ntomas frecuentes&#44; presentes en la mayor&#237;a de los episodios inflamatorios del TRAPS &#40;fiebre recurrente&#44; manifestaciones osteomusculares&#44; cut&#225;neas&#44; oculares y digestivas&#41;&#44; y otros menos frecuentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La fiebre recurrente se observa en la gran mayor&#237;a de los pacientes con TRAPS y suele alcanzar los 40-41 &#186;C&#46; Si bien no se ha observado un patr&#243;n febril t&#237;pico&#44; en ocasiones puede identificarse un perfil en picos y valles a lo largo de todo el episodio&#44; siendo habituales las elevaciones vespertinas de la temperatura corporal&#46; A modo de curiosidad&#44; debemos mencionar que recientemente se han descrito algunos casos de pacientes con TRAPS que no presentan fiebre recurrente entre los signos cl&#237;nicos objetivables durante los episodios agudos<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones osteomusculares y las cut&#225;neas son los rasgos cl&#237;nicos distintivos de los episodios inflamatorios en el TRAPS y est&#225;n presentes en la pr&#225;ctica totalidad de los pacientes&#46; Dichas manifestaciones se caracterizan por la aparici&#243;n de intensas mialgias en grupos musculares aislados&#44; que son t&#237;picamente migratorias y cuya intensidad var&#237;a a lo largo del episodio inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;12&#44;74</span>&#46; Dichas mialgias son debidas a una fascitis monoc&#237;tica inflamatoria&#44; no a una miositis&#44; raz&#243;n por la cual las concentraciones s&#233;ricas de creatinina y aldolasa suelen estar en valores normales<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Las mialgias suelen acompa&#241;arse de exantema eritematoso&#44; habitualmente maculopapular&#44; caliente y doloroso a la palpaci&#243;n&#44; que se caracteriza por ser migratorio en sentido centr&#237;fugo y suele adquirir una imagen semejante a una diana conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo &#40;fig&#46; 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;74</span>&#46; Las artralgias habitualmente est&#225;n presentes durante los episodios agudos&#44; acompa&#241;ando a las manifestaciones musculares y cut&#225;neas&#44; mientras que la artritis&#44; bien monoarticular u oligoarticular&#44; se presenta en un porcentaje inferior de episodios<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 3&#46; Exantema eritematoso maculopapular y migratorio en el t&#243;rax y abdomen de un paciente afectado de s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TRAPS&#41;&#46; &#40;Imagen cortes&#237;a del Dr&#46; Ant&#243;n&#44; Hospital Sant Joan de D&#233;u&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones oculares son muy frecuentes &#40;&#62; 80&#37;&#41;&#44; habitualmente como conjuntivitis&#44; edema y dolor periorbitales&#44; tanto de forma unilateral como bilateral&#46; Alguno de estos s&#237;ntomas se ha identificado como prodr&#243;mico de los episodios inflamatorios en algunos pacientes con TRAPS<span class="elsevierStyleSup">67&#44;74</span>&#46; Otras manifestaciones inflamatorias oculares&#44; como uve&#237;tis o papiledema&#44; son infrecuentes en los afectados de TRAPS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones digestivas est&#225;n presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS &#40;hasta en el 92&#37;&#41; y habitualmente se presentan como dolor abdominal&#44; que puede ser secundario bien a una peritonitis inflamatoria&#44; bien a una inflamaci&#243;n de los m&#250;sculos de la pared abdominal<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Es frecuente la asociaci&#243;n de v&#243;mitos y estre&#241;imiento&#44; y en algunas ocasiones los pacientes pueden precisar cirug&#237;a abdominal ante la presencia de un abdomen agudo&#44; que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria est&#233;ril&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre las manifestaciones menos frecuentes cabe destacar las adenopat&#237;as&#44; el dolor tor&#225;cico&#44; bien sea por afectaci&#243;n pleural o por afectaci&#243;n de los m&#250;sculos intercostales&#44; y el dolor o la hinchaz&#243;n testiculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La complicaci&#243;n m&#225;s grave del TRAPS es la aparici&#243;n de amiloidosis secundaria&#44; habitualmente renal&#44; como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de a&#241;os&#46; Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a amino&#225;cidos ciste&#237;na presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros amino&#225;cidos &#40;el 24 frente al 2&#37;&#44; respectivamente&#41;<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hay ning&#250;n par&#225;metro de laboratorio que sea espec&#237;fico o patognom&#243;nico del TRAPS&#46; Durante los episodios agudos pueden apreciarse leucocitosis&#44; neutrofilia&#44; trombocitosis y cierto grado de anemia&#44; as&#237; como una intensa reacci&#243;n de fase aguda&#44; con elevaci&#243;n de la VSG y de prote&#237;nas tales como la prote&#237;na C reactiva&#44; haptoglobina&#44; fibrin&#243;geno&#44; ferritina y prote&#237;na SAA1&#46; En algunos pacientes se ha observado que durante los intervalos asintom&#225;ticos se encuentran disminuidos los valores plasm&#225;ticos de la forma soluble del receptor 1 del TNF &#40;sTNFR1&#41;&#44; mientras que durante los episodios inflamatorios agudos dichos valores alcanzan el intervalo considerado normal&#44; pero no los valores que aparecen en un individuo sano en una situaci&#243;n inflamatoria semejante&#46; As&#237; pues&#44; parece observarse un defecto en la generaci&#243;n del sTNFR1 en algunos de los pacientes con TRAPS<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gen&#233;tica&#46;</span> Era conocido que este s&#237;ndrome ten&#237;a una herencia autos&#243;mica dominante&#44; debido a la existencia de grandes familias con diversos miembros afectados en las que la enfermedad afectaba a todas las generaciones&#46; Las bases moleculares del TRAPS se establecieron en 1999 al identificarse mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1A</span>&#44; que codifica para el receptor 1 del TNF &#40;tambi&#233;n denominado p55 y CD120a&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En concreto&#44; dichas mutaciones se encontraron en una de las 2 copias del gen&#44; es decir&#44; en heterocigosis&#44; tal como ser&#237;a de esperar en una enfermedad dominante&#46; Las mutaciones afectaban a amino&#225;cidos que se localizan en los dominios extracelulares de la prote&#237;na y&#44; si bien no afectan a la uni&#243;n del receptor con su ligando &#40;TNF&#41;&#44; s&#237; parecen afectar al mecanismo de prote&#243;lisis que regula la transducci&#243;n de la se&#241;al inflamatoria a trav&#233;s de dicho receptor&#46; Desde entonces se han identificado m&#225;s de 50 mutaciones en dicho gen asociadas a enfermedad&#44; la mayor&#237;a de las cuales se localizan en los exones 2&#44; 3 y 4 del gen &#40;fig&#46; 1C&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Asimismo&#44; conforme se ha ido extendiendo el estudio gen&#233;tico como herramienta diagn&#243;stica&#44; ha aumentado el n&#250;mero de casos espor&#225;dicos identificados en los que la enfermedad es debida a la aparici&#243;n de mutaciones de novo&#44; por primera vez en ese paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguna de las mutaciones asociadas al TRAPS se encuentra en la poblaci&#243;n control sana&#46; Sin embargo&#44; hay 2 variantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1A</span>&#44; denominadas Pro-46-Leu &#40;P46L&#41; y Arg-92-Gln &#40;R92Q&#41;&#44; que requieren un comentario especial&#46; Ambas variantes se consideran en la actualidad mutaciones de baja penetrancia debido a que&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> est&#225;n presentes en la poblaci&#243;n control sana en un bajo porcentaje &#40;frecuencia al&#233;lica del 1&#44;04&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> en el seno de una familia dichas mutaciones pueden detectarse tanto en afectados de fiebre peri&#243;dica como en individuos sanos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> los afectados de fiebre peri&#243;dica y portadores de dicha mutaci&#243;n presentan unos s&#237;ntomas cl&#237;nicos heterog&#233;neos en comparaci&#243;n con los que se observan en los pacientes con TRAPS cl&#225;sico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Etiopatogenia&#46;</span> En cuanto al mecanismo fisiopatol&#243;gico subyacente en el TRAPS&#44; no existe una respuesta clara&#46; Se sabe que las mutaciones no afectan a la uni&#243;n del receptor con su ligando y que no son mutaciones que generen un receptor activo de forma continua e independiente del ligando<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Se han propuesto varios modelos que est&#225;n pendientes de demostraci&#243;n experimental&#46; De ellos&#44; el m&#225;s aceptado es el defecto del <span class="elsevierStyleItalic">shedding</span> del receptor&#44; seg&#250;n el cual las mutaciones del gen provocar&#237;an cambios en la prote&#237;na que afectan el <span class="elsevierStyleItalic"> shedding</span>&#44; es decir&#44; la degradaci&#243;n proteol&#237;tica de los dominios extracelulares del receptor&#44; que son el mecanismo homeost&#225;tico natural de control de la se&#241;al inflamatoria a trav&#233;s de este receptor<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Dicho modelo tambi&#233;n ser&#237;a capaz de explicar por qu&#233; los pacientes con TRAPS presentan una alteraci&#243;n en la producci&#243;n de sTNFR1 &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n07-13108350tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 4&#46; Esquema de la transducci&#243;n de la se&#241;al inflamatoria a trav&#233;s del receptor 1 del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; en un individuo sano &#40;A&#41; y en un paciente afectado de s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del TNF &#40;TRAPS&#41; y portador de una mutaci&#243;n en el receptor 1 del TNF &#40;B&#41;&#46; sTNFR1&#58; forma soluble del receptor 1 del TNF&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento&#46;</span> Los pacientes con TRAPS no responden a la colchicina y los antiinflamatorios no esteroideos&#44; y presentan una buena respuesta&#44; desde el punto de vista cl&#237;nico y de laboratorio&#44; a los glucocorticoides a dosis altas<span class="elsevierStyleSup">11&#44;74</span>&#46; En pacientes en edad pedi&#225;trica se recomienda el empleo puntual de glucocorticoides para abortar los episodios inflamatorios agudos&#44; mientras que en pacientes adultos&#44; o en pacientes pedi&#225;tricos que no responden a los glucocorticoides&#44; se recomienda el uso de etanercept&#44; agente biol&#243;gico bloqueador del TNF<span class="elsevierStyleSup">11&#44;74&#44;77&#44;78</span>&#46; A pesar de su eficacia para controlar los s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#44; este f&#225;rmaco no es capaz de normalizar de forma continua los par&#225;metros de inflamaci&#243;n subcl&#237;nica&#44; y se ha descrito alg&#250;n caso aislado de desarrollo de amiloidosis secundaria&#44; a pesar del buen control de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos con etanercept<span class="elsevierStyleSup">70&#44;79</span>&#46; En este sentido&#44; se recomienda un estrecho seguimiento de la funci&#243;n renal&#44; digestiva o tiroidea en estos pacientes&#44; dado que son los lugares m&#225;s com&#250;nmente afectados en la amiloidosis secundaria&#46; Recientemente se ha comunicado la buena respuesta cl&#237;nica y de laboratorio de un caso aislado de TRAPS con el agente bloqueador de la interleucina 1 anakinra&#44; con lo que se abre la posibilidad del uso terap&#233;utico de estos f&#225;rmacos en el s&#237;ndrome TRAPS<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas agrupan una serie de entidades cl&#237;nicas diferentes&#44; que comparten bases fisiopatol&#243;gicas comunes&#44; de reciente descripci&#243;n&#46; Dentro de dicho grupo de enfermedades&#44; los HPFS constituyen su principal subgrupo&#46; En los estudios llevados a cabo en pacientes espa&#241;oles se han identificado casos de todos y cada uno de estos HPFS&#44; a semejanza de lo que ocurre en otras poblaciones europeas&#46; La baja frecuencia de todos y cada uno de estos s&#237;ndromes&#44; junto con la falsa idea de que s&#243;lo afectan a individuos de determinados grupos &#233;tnicos&#44; ha hecho que todos estos s&#237;ndromes se hayan pasado por alto o minusvalorado en el diagn&#243;stico diferencial de pacientes aquejados de fiebre de origen desconocido&#46; Asimismo&#44; el solapamiento de signos y s&#237;ntomas entre ellos&#44; as&#237; como la ausencia de marcadores hematol&#243;gicos o bioqu&#237;micos espec&#237;ficos&#44; ha dificultado y retrasado tanto su diagn&#243;stico definitivo como la instauraci&#243;n de un tratamiento adecuado&#46; La disponibilidad actual de estudios gen&#233;ticos de los genes responsables de cada uno de estos s&#237;ndromes permite la confirmaci&#243;n de la sospecha cl&#237;nica&#44; as&#237; como la instauraci&#243;n de un tratamiento personalizado&#44; sobre la base del mecanismo fisiopatol&#243;gico subyacente&#44; y posibilita asimismo una correcta evaluaci&#243;n del curso de la enfermedad y un adecuado consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agradecimiento</p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean dar las gracias a los pacientes&#44; a sus familiares y a sus m&#233;dicos por la colaboraci&#243;n y el est&#237;mulo constante&#44; que han hecho posible la presente revisi&#243;n&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13108350

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