Programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil en España: valoración de su eficacia y estudio de las resistencias

array:19 ["pii" => "13111710" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2007-10-27" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2007;129:566-71" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2330 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 9 "HTML" => 2118 "PDF" => 203 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13111707" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2007-10-27" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2007;129:571-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3341 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 2903 "PDF" => 431 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Prevalencia de delirium en pacientes ingresados por procesos médicos" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "571" "paginaFinal" => "574" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Prevalence of delirium in patients admitted because of medical conditions" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Francesc Formiga, Antonio San José, Alfonso López-Soto, Domingo Ruiz, Agustín Urrutia, Enric Duaso" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Francesc" "apellidos" => "Formiga" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "San José" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Alfonso" "apellidos" => "López-Soto" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Domingo" "apellidos" => "Ruiz" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Agustín" "apellidos" => "Urrutia" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Enric" "apellidos" => "Duaso" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13111707?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111707/v0_201307291502/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13111706" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2007-10-27" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2007;129:561-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3210 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 2881 "PDF" => 321 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Selección de donantes y recogida de las unidades en un banco de sangre de cordón umbilical" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "561" "paginaFinal" => "566" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Donors selection and retrieval of units in an umbilical cord blood bank" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "2v129n15-13111706fig05.jpg" "Alto" => 579 "Ancho" => 579 "Tamanyo" => 52181 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Curva de eficacia diagnóstica para una cifra de células nucleadas totales mayor" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Pilar Solves Alcaina, Alfredo Perales Marín, Vicente Mirabet Lis, Maia Brik Spinelli, M Ángeles Soler García, Roberto Roig Oltra" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Pilar" "apellidos" => "Solves Alcaina" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Alfredo" "apellidos" => "Perales Marín" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Vicente" "apellidos" => "Mirabet Lis" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Maia" "apellidos" => "Brik Spinelli" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "M Ángeles" "apellidos" => "Soler García" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Roberto" "apellidos" => "Roig Oltra" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13111706?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111706/v0_201307291502/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil en España: valoración de su eficacia y estudio de las resistencias" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "566" "paginaFinal" => "571" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "María Buti, Francisco Rodríguez Frías, José Luis Calleja, Rosendo Jardí, Fernando Pons, Javier Crespo, Teresa Casanovas, Jaime Enríquez, Fernando Carnicer, Manuel Romero, Manuel García Bengoechea, Martín Prieto, Javier García Samaniego, Manuel Miras, Francisco Pérez Roldán, Magdalena Rueda, Rafael Esteban" "autores" => array:17 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Buti" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Rodríguez Frías" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Luis Calleja" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Rosendo" "apellidos" => "Jardí" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "affd" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Pons" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "affd" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Crespo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "affd" ] ] ] 6 => array:3 [ "nombre" => "Teresa" "apellidos" => "Casanovas" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "identificador" => "affe" ] ] ] 7 => array:3 [ "nombre" => "Jaime" "apellidos" => "Enríquez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "f" "identificador" => "afff" ] ] ] 8 => array:3 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Carnicer" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "g" "identificador" => "affg" ] ] ] 9 => array:3 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "Romero" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "h" "identificador" => "affh" ] ] ] 10 => array:3 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "García Bengoechea" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "i" "identificador" => "affi" ] ] ] 11 => array:3 [ "nombre" => "Martín" "apellidos" => "Prieto" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "j" "identificador" => "affj" ] ] ] 12 => array:3 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "García Samaniego" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "k" "identificador" => "affk" ] ] ] 13 => array:3 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "Miras" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "l" "identificador" => "affl" ] ] ] 14 => array:3 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Pérez Roldán" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "m" "identificador" => "affm" ] ] ] 15 => array:3 [ "nombre" => "Magdalena" "apellidos" => "Rueda" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "n" "identificador" => "affn" ] ] ] 16 => array:3 [ "nombre" => "Rafael" "apellidos" => "Esteban" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hepatología. Hospital Universitari Vall d¿Hebron. Barcelona." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Vall d¿Hebron. Barcelona." "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Puerta de Hierro. Madrid." "etiqueta" => "c" "identificador" => "affc" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. Cantabria." "etiqueta" => "d" "identificador" => "affd" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. CSU de Bellvitge. L¿Hospitalet de Llobregat. Barcelona." "etiqueta" => "e" "identificador" => "affe" ] 5 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona." "etiqueta" => "f" "identificador" => "afff" ] 6 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital General. Alicante." "etiqueta" => "g" "identificador" => "affg" ] 7 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital de Valme. Sevilla." "etiqueta" => "h" "identificador" => "affh" ] 8 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital de Donostia. San Sebastián. Guipúzcoa." "etiqueta" => "i" "identificador" => "affi" ] 9 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital La Fe. Valencia." "etiqueta" => "j" "identificador" => "affj" ] 10 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Carlos III. Madrid." "etiqueta" => "k" "identificador" => "affk" ] 11 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia." "etiqueta" => "l" "identificador" => "affl" ] 12 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital La Mancha Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real." "etiqueta" => "m" "identificador" => "affm" ] 13 => array:3 [ "entidad" => "Gilead Sciences, Ltd. Madrid. España." "etiqueta" => "n" "identificador" => "affn" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Adefovir dipivoxil compassionate use program in Spain: efficacy and resistance analysis" ] ] "textoCompleto" => "Al final del artículo se enumeran los hospitales e investigadores que han participado en el estudio. Correspondencia: Dra. M. Buti.El tratamiento de la hepatitis B crónica se ha modificado sustancialmente desde la introducción de los análogos de los nucleósidos y nucleótidos de administración oral1,2. La lamivudina, un análogo de los nucleósidos, fue el primero en utilizarse para el tratamiento de la hepatitis B. Su aprobación permitió tratar a pacientes con enfermedad hepática avanzada, y el buen perfil de seguridad, así como la comodidad de su administración, posibilitó su uso en tratamientos prolongados3. Desde entonces el número de pacientes con hepatitis B crónica tratados con lamivudina ha ido en aumento. La mayoría de estos pacientes requieren tratamiento prolongado durante varios años e incluso de forma indefinida, especialmente aquéllos con antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg) negativo4. Una de las mayores limitaciones del tratamiento prolongado con lamivudina es la emergencia de cepas del virus de la hepatitis B (VHB) con mutaciones que confieren resistencia al fármaco1,2. La tasa anual de emergencia de resistencias a la lamivudina es elevada y se calcula en torno al 20%1,5. Los pacientes con resistencia a la lamivudina presentan una elevación de los valores de las transaminasas y del ADN del VHB que se asocia a una mayor progresión de la enfermedad hepática, y en algunos pacientes con cirrosis hepática avanzada la emergencia de estas mutaciones se ha relacionado con brotes graves de necrosis hepática de pronóstico infausto1,2,6,7. El adefovir dipivoxil, un análogo de los nucleótidos de administración oral, es eficaz en los pacientes con resistencia a la lami-vudina8,9. Varios estudios han demostrado que en estos pacientes la administración de adefovir dipivoxil, en monoterapia o combinado con lamivudina, consigue una importante reducción (de 3-4 logaritmos) de los valores de ADN del VHB después de 48 semanas de tratamiento y se acompaña de una respuesta bioquímica y, en algunos casos, de pérdida del HBeAg10,11. De manera similar a lo que ocurre con la lamivudina, el adefovir dipivoxil debe administrarse de forma prolongada para mantener la supresión de la replicación vírica. Su perfil de seguridad es excelente, la posibilidad de desarrollo de resistencias es claramente inferior a la observada con la lamivudina y además suelen aparecer más tardíamente12-14. En pacientes no tratados previamente, tras un año de tratamiento con adefovir dipivoxil no se han detectado casos de resistencia, mientras que a los 2 y 5 años el porcentaje de resistencias es del 5 y el 25%, respectiva-mente15-17. Se han identificado 3 mutaciones en la región de la transcriptasa inversa del VHB (A181VT, N236T y I233V) que se asocian a resistencia al adefovir18,19. Los objetivos de este estudio han sido, en primer lugar, evaluar la eficacia y seguridad del adefovir dipivoxil en una serie de pacientes con hepatitis B crónica refractarios al tratamiento con lamivudina y, en segundo lugar, analizar las tasas y patrones de resistencia al adefovir dipivoxil en aquellos que no consiguieron respuesta al tratamiento.Pacientes y métodoPacientesSe ha incluido en el estudio a todos los pacientes con hepatitis B crónica que participaron en el programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil entre abril de 2002 y abril de 2003 en España. Los criterios requeridos fueron: a) diagnóstico de hepatitis B crónica; b)haber recibido tratamiento con lamivudina sin presentar respuesta bioquímica ni virológica; c)edad entre 18 y 70 años; d) presencia HBeAg positivo o negativo; e) valores elevados de alanina-aminotrans-ferasa elevados, y f)positividad del ADN del VHB por una técnica de hibridación o de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con títulos de ADN del VHB superiores a 105 copias/ml.Diseño del estudioSe trata de un estudio multicéntrico, observacional y descriptivo de una cohorte de 120 pacientes afectados de hepatitis B crónica con resistencia a la lamivudina, que recibieron adefovir dipivoxil, a una dosis de 10 mg/día por vía oral, durante 24 meses. Se recogieron e introdujeron en una base de datos sus características basales, tales como la edad, el sexo, el mecanismo de adquisición de la hepatitis B, datos analíticos de función hepática, serología y virología del VHB. Durante el tratamiento se les controló cada 3 meses, realizándose una analítica completa que incluía serología del VHB, determinaciones del ADN del VHB cada 6 meses y al final del estudio (a los 2 años). Además, de forma prospectiva, al final de los 2 años de tratamiento se obtuvo una muestra de suero que se congeló, a –80 ºC y se remitió a un laboratorio central, donde se realizó una determinación del ADN del VHB por PCR y, en los casos positivos, se estudió la presencia de mutaciones del VHB asociadas a resistencia a la lamivudina y al adefovir dipivoxil.DefinicionesLa respuesta virológica al tratamiento se definió por el descenso del ADN del VHB a valores inferiores a 105 copias/ml. La pérdida de respuesta se definió por la elevación de los valores del ADN del VHB tras una caída inicial de más de 1 log durante los primeros 6 meses de tratamiento, y se consideró que no había respuesta cuando no se producía una caída de más de 1 log10 durante los primeros meses del tratamiento. Se utilizó el término «resistencia» cuando se detectaron mutaciones asociadas a resistencia a la lamivudina o al adefovir dipivoxil conjuntamente con una elevación en los valores de ADN del VHB.Estudios serológicosLas determinaciones del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), anticuerpos frente al HBsAg, HBeAg, anticuerpos frente al HBeAg (anti-HBe), anticuerpos frente al virus de la hepatitis C y anticuerpos frente al virus de la hepatitis delta se realizaron mediante técnicas comerciales.Determinación cuantitativa del ADN del virus de la hepatitis BEl ADN del VHB se determinó mediante técnicas de hibridación molecular (Hybrid Capture® System HBV DNA assay; Digene Corparation, Gaithesburg, MD, EE.UU.) o PCR (Roche® Amplicor PCR). Los valores de ADN del VHB se determinaron mediante una técnica de PCR a tiempo real (LightCycler-FastStart DNA Master, Roche Diagnostic, Mannheim, Alemania), con una sensibilidad de 5 µ 102 copias/ml.Estudio de las variantes del virus de la hepatitis B resistentes al tratamiento con lamivudina y adefovir. Determinación de genotipos víricosLas variantes del VHB asociadas a la resistencia a los tratamientos antivíricos se determinaron por secuenciación directa. Se realizó una extracción de ADN del VHB y amplificación por doble PCR de un fragmento de la polimerasa vírica de 740 pb, que comprendía los nucleótidos 246-992, utilizando los cebadores: F1:5’-(T/C)CC.TGC.TGG.TGG.CTC.CAG.TTC-3, y POL5 5’-TGA.CA(T/A/G); ACT.TTC.CAA.TCA.AT-3’ ; F2: 5’-GRG.TAG.ACT.CGT.GGT.GGA.CTT.CTC.TC-3’, y POL6: 5’-GCA.AA (G/C/AT).CCC.AAA.AGA.CCC.A-3’. La sensibilidad del método de PCR permite la detección de hasta 5 µ 102 copias copias/ml de ADN del VHB20. Posteriormente se procedió a la secuenciación de un fragmento del producto amplificado de 673 pb –aminoácidos 58-257, con el cebador SEC 1 5’-ATG.T (T/A) T.CCC.TC (T/A).TGT.TGC.T-3’, en un secuenciador automático (AbiPrism 310, Applied Biosystem, Foster City, EE.UU.). El mismo fragmento de la secuencia se utilizó para la determinación de los geno-tipos del VHB21. La caracterización de los subgenotipos A1 y A2 se realizó mediante el análisis del aminoácido 129 de la región polimerasa y de los aminoácidos 207 y 209 de la región S22. Para la identificación de los polimorfismos víricos (cambios debidos a la variabilidad propia del virus) y de las mutaciones (cambios que afectan a un aminoácido) se establecieron secuencias de consenso para cada genotipo a partir de 185 secuencias completas del VHB obtenidas del GeneBank. El estudio genotípico se llevó a cabo mediante la comparación de las secuencias de consenso con las secuencias de las muestras obtenidas durante los 24 meses de tratamiento.Análisis estadísticoSe utilizó el sistema SAS® para realizar el análisis estadístico de los datos. Las variables categóricas se describen utilizando las frecuencias absolutas y los porcentajes, y las variables numéricas mediante la media, desviación estándar, mínimo, máximo y mediana. Para comprobar si había asociación entre variables categóricas se aplicó la prueba de la χ2, excepto cuando en un 20% de las categorías o más el número de observaciones esperadas era menor de 5; en este caso aplicamos la prueba de la probabilidad exacta de Fisher. Para detectar diferencias estadísticamente significativas entre grupos en una variable numérica se utilizaron las pruebas de análisis de la variancia y el test no paramétrico de Kruskal-Wallis. Para el análisis de factores predictivos de respuesta se empleó un análisis de regresión logística. Se consideró que un resultado tenía significación estadística cuando el valor de p era inferior a 0,05ResultadosEn total se incluyó a 120 pacientes pertenecientes a 20 centros hospitalarios de las diferentes comunidades autónomas. Las 2 comunidades autónomas donde mayor número de casos se recogieron fueron Madrid (27,50%) y Cataluña (22,50%), seguidas por Andalucía (13,33%), Comunidad Valenciana (8,33%) y Cantabria (8,33%). Las características basales de los pacientes se exponen en la tabla 1. Al inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil, en todos los pacientes el ADN del VHB era detectable (ADN > 105 copias/ml), mediante técnica de PCR en el 67,5% de los casos y mediante una técnica de hibridación en el 32,5% restante. De los 120 pacientes, 117 recibieron tratamiento durante un año y 74 durante 2 años. De los 46 restantes, 5 fallecieron, 9 se perdieron durante el seguimiento y en 32 casos no se disponía de datos de seguimiento a los 2 años de tratamiento. El mecanismo de adquisición de la hepatitis B fue desconocido en el 70,40% de los casos; en el 7,60% había antecedentes de transfusión sanguínea; en el 7,60%, antecedentes de probable contagio sexual; en el 6,60%, transmisión vertical; en el 4,80%, a través de contacto familiar, y en el 3%, antecedentes de utilización de drogas por vía parenteral.Eficacia y seguridad del tratamientoLa respuesta virológica, bioquímica y serológica al año y a los 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil se muestra en la tabla 2. En la tabla 3 se muestra la respuesta serológica según el estadio HBeAg/anti-HBe al inicio del estudio. De los 74 pacientes tratados durante 2 años, 29 eran inicialmente HBeAg positivos. La respuesta virológica a los 2 años –entendida como el descenso de ADN del VHB a valores inferiores a 105– fue del 52% en los pacientes con HBeAg positivo y en el 56% en los pacientes con HBeAg negativo. La pérdida del HBeAg se observó en el 21% de los pacientes con HBeAg positivo y la seroconversión a anti-HBe en el 10%. Ningún paciente eliminó el HBsAg durante los 2 años de tratamiento.<img src="2v129n15-13111710tab01.gif"></img>TABLA 1 Características basales de los 120 pacientes incluidos en el estudioEl análisis de regresión logística de las va-estudio se recogieron todos los aconteciriables basales que podrían influir en la res-mientos adversos que se produjeron, in-puesta virológica (como el sexo, la edad, la dependientemente de la gravedad o de la coinfección por el virus de la hepatitis C, relación con el tratamiento con adefovir la presencia o ausencia de HBeAg y los va-dipivoxil. De los 120 pacientes incluidos lores basales de transaminasas) no mostró en el estudio de seguridad, 27 (22,5%) ninguna asociación estadísticamente signi-presentaron un total de 37 acontecimienficativa entre dichas variables y la tasa de tos adversos. De éstos, 31 se catalogaron respuesta virológica. como leves y no relacionados con el trata-Para determinar la seguridad del trata-miento; 5 fueron de intensidad modera-miento, durante los 24 meses que duró el da-grave, sin que guardaran relación con el tratamiento con adefovir dipivoxil, y solamente uno se relacionó con el fármaco (elevación transitoria de los valores de creatinina, que se normalizaron con la reducción de la dosis de adefovir dipivoxil). Cinco pacientes fallecieron durante el estudio: 3 por causas no relacionadas con la enfermedad hepática y 2 desarrollaron un hepatocarcinoma.<img src="2v129n15-13111710tab02.gif"></img>TABLA 2 Respuesta bioquímica, virológica y serológica en los pacientes incluidos al año y a los 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil<img src="2v129n15-13111710tab03.gif"></img>TABLA 3 Respuesta serológica de los pacientes, dependiendo del estadio antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg)/anticuerpos frente al HBeAg (anti-HBe) al inicio del estudio<img src="2v129n15-13111710tab04.gif"></img>TABLA 4 Aminoácidos más polimórficos de la retrotranscriptasa del virus de la hepatitis B en 34 pacientesGenotipificación del virus de la hepatitis B. Detección de resistencias asociadas a la lamivudina y adefovir dipivoxil. Análisis de la secuencia de la polimerasa del virus de la hepatitis BLa presencia de mutaciones asociadas a resistencia a la lamivudina y al adefovir dipivoxil no pudo analizarse en la muestra basal, ya que no estaban disponibles, y sólo se estudiaron en la muestra obtenida a los 2 años de tratamiento. De los 34 pacientes que no respondieron al tratamiento con adefovir dipivoxil, 15 (44,1%) eran genotipo A (2 subgenotipo A1 y 13 subgenotipo A2), 15 (44,1%) genotipo D, 2 (6%) genotipo F y uno genotipo C. En un paciente se detectó un geno-tipo mixto AD (tabla 4). En 13 (38%) de los 34 pacientes sin respuesta virológica se detectaron las mutaciones A181V, A181T y N236T, asociadas con la resistencia a adefovir dipivoxil (tabla 4). En ningún caso se detectó la mutación I233V. No se observaron diferencias significativas entre la presencia de las variantes mutadas y los genotipos víricos. Las mutaciones asociadas a resistencias al tratamiento previo con lamivudina se detectaron en 14 (41%) de los 34 casos sin respuesta. La distribución de las variantes mutadas del VHB resistentes a los tratamientos con adefovir dipivoxil y lamivudina se muestran en la tabla 4. Al analizar la secuencia completa del fragmento de la polimerasa y compararla con la secuencia de consenso obtenida del GeneBank, además de los cambios asociados a polimorfismos naturales y resistencias del VHB, se observaron sustituciones en otras posiciones, siendo las más frecuentes la S219A, con 7 casos (21%), 6 de los cuales eran de genotipo A; G152R (6 casos); Y141D (5 casos, 4 de genotipo D). Es de destacar que en nuestro estudio la variante S219A se detectó en 7 pacientes (21%), mientras que tan sólo se observó en 5 (3%) de las 185 secuencias del GeneBank analizadas (p < 0,001). En la tabla 4 se muestran las posiciones de aminoácidos con una mayor proporción de cambios.DiscusiónEl programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil que se desarrolló en España representó una oportunidad única para valorar la eficacia y la seguridad del adefovir dipivoxil fuera de los ensayos clínicos. La población inicialmente tratada con adefovir dipivoxil estaba constituida por los pacientes refractarios o resistentes a la lamivudina. En estos pacientes el adefovir dipivoxil consiguió una tasa de respuesta virológica y bioquímica del 554 y el 62%, respectivamente. Además se observó la pérdida del HBeAg en el 21% de los casos y la seroconversión en anti-HBe en el 10% de aquéllos con resistencia a la lamivudina tras 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil. Estos resultados demuestran la eficacia del adefovir dipivoxil en pacientes resistentes a la lamivudina, en quienes inhibe o suprime la replicación vírica durante el tratamiento. Sin embargo, ningún paciente negativizó el HBsAg, lo que indica la necesidad de tratamientos prolongados. Estos resultados son discretamente inferiores a los observados en paciente previamente no tratados, en particular en el grupo de pacientes con HBeAg negativo, que alcanzan una negativización del ADN del VHB en el 71%15, mientras que en los pacientes con HBeAg positivo son más similares23. Recientemente se ha publicado un estudio realizado en Corea del Sur donde se observa una tasa de respuesta virológica del 19% al año de tratamiento19, claramente inferior a la obtenida en nuestro estudio. Estas diferencias pueden explicarse por la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y por la utilización de criterios virológicos de respuesta diferentes en relación con los distintos métodos usados en la detección del ADN del VHB. En nuestro caso, las técnicas de detección del ADN del VHB variaron a lo largo del estudio, por lo que se decidió recoger una muestra a los 2 años y analizarla centralmente en un mismo laboratorio mediante la misma técnica. Por desgracia, no se dispone de una muestra basal congelada que permitiese realizar las mismas determinaciones de forma retrospectiva, lo que supone una de las limitaciones del presente estudio. Un aspecto novedoso y de trascendencia clínica ha sido la constatación a los 2 años de tratamiento de un aumento de la tasa de resistencias al adefovir dipivoxil en los pacientes refractarios al tratamiento con lamivudina24. En el estudio anteriormente citado19 se detectó, en pacientes con resistencia a la lamivudina, una tasa del 18% de resistencias al adefovir tras un año de monoterapia con dicho fármaco, mientras que en el estudio de Lampertico et al10,25 en Italia, en los pacientes refractarios a lamivudina que recibieron tratamiento con la combinación de adefovir dipivoxil y lamivudina, la tasa de resistencias al adefovir dipivoxil fue nula al año y a los 2 años. Todo ello indicaría que en los pacientes refractarios a la lamivudina la combinación de ésta y adefovir dipivoxil es más eficaz que la monoterapia secuencial, ya que evita o retrasa la aparición de resistencias26-28, especialmente si se inicia el tratamiento con adefovir tan pronto como se detecta la progresión virológica sin esperar a una nueva elevación de las transaminasas. A los 2 años de tratamiento con adefovir se detectaron las mutaciones asociadas con resistencia (A181TV y/o N236T) en el 38% de los pacientes sin respuesta al tratamiento (un 20% de la población seguida durante 2 años), porcentaje muy similar al observado en estudios previos en el mismo período19. Además, se han observado sustituciones en múltiples posiciones, de las cuales la más frecuente es la S219A, detectada en el 21% de los casos y que tan sólo está presente en un 3% de las secuencias del GenBank. En nuestro estudio la variante S219A se detectó en 3 pacientes en quienes no se observaban las mutaciones características de la resistencia al adefovir dipivoxil, lo que podría indicar que la mutación S219A podría estar relacionada con el fracaso del tratamiento. Para confirmar esta hipótesis sería necesaria la realización de estudios fenotípicos. En este mismo fragmento se detecta también el polimorfismo L217R, característico del subgenotipo A2, cuya detección en el pretratamiento se ha asociado a fracaso primario al adefovir dipivoxil18. En el presente trabajo este polimorfismo se detectó en el 14% de los pacientes sin respuesta. A pesar del alto porcentaje de resistencias al adefovir dipivoxil en pacientes que no respondieron al tratamiento, hay una proporción importante de pacientes sin respuesta en quienes no se encuentra una causa virológica asociada a la falta de respuesta al tratamiento. Una de las causas podría ser que la dosis de adefovir dipivoxil fuese demasiado baja para algunos pacientes. En los ensayos clínicos preliminares se demostró que las dosis más altas de 30 mg proporcionaban una respuesta mejor que la dosis aprobada de 10 mg, pero se asociaban a una mayor nefrotoxicidad. Otras causas podrían ser la utilización de la monoterapia secuencial en el tratamiento de los pacientes resistentes a la lamivudina, que conllevaría una menor eficacia por un riesgo más elevado de resistencias. Finalmente, la utilización de técnicas más sensibles para la determinación de resistencias al adefovir dipivoxil permitiría detectarlas en algunos casos de ausencia o pérdida de respuesta al adefovir dipivoxil29,30. En resumen, el tratamiento con adefovir dipivoxil en monoterapia, en pacientes previamente refractarios a la lamivudina, se asocia a una eficacia y seguridad altas. Sin embargo, el porcentaje de resistencias a este fármaco es superior al observado en pacientes no tratados previamente si se utiliza como tratamiento secuencial.Hospitales e investigadores que han participado en el estudioH. Virgen del Rocío: Aguilar J, Quijano S; H. deLeón: Alcoba JL, Jorquera F, Olcoz JL; H. de Móstoles: Alonso G; H. Donostia: Arriola JA;H. Ramón y Cajal: Bárcena R, Moreira V; H. LaMancha Centro: Carro PG; H. Torrecárdenas: Casado M, Peláez M; H. Juan Canalejo: Castro A, Yáñez J; H. Reina Sofía: Costán G, Fraga E; HCU de Santiago: Delgado M; H. Santa Creu i Sant Pau: Enríquez J; H. Puerta de Hierro: Escartín P; H. 12 de Octubre: Fernández I; H. La Princesa: García Buey ML, Moreno R; H. Clínic i Provincial: Ginés P, Sánchez Tapias JM, Mas A; Clínica Universitaria de Navarra: Herrero JI; HGU de Valencia: Diago M, López de Medrano A, Ortega E; H. Carlos Haya: Maldonado J; H. Virgen de la Arrixaca: Mercader J; H. La Paz: Olveira A; HGU de Alicante: Mateo P, Pascual S; H. Central de Asturias: Rodríguez M; H. Marqués de Valdecilla: San Miguel G; H. Nuestra Señora de Valme: Suárez E.Servicio de Hepatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. P.º de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: mbuti@hg.vhbron.esRecibido el 6-10-2006; aceptado para su publicación el 16-1-2007." "pdfFichero" => "2v129n15a13111710pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221478" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hepatitis B crónica" 1 => "Adefovir dipivoxil" 2 => "Lamivudina" 3 => "Resistencias" 4 => "Tratamiento antivírico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221479" "palabras" => array:5 [ 0 => "Chronic hepatitis B" 1 => "Adefovir dipivoxil" 2 => "Lamividine" 3 => "Resistance" 4 => "Antiviral treatment" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El tratamiento prolongado con lamivudina de los pacientes con hepatitis B crónica se asocia a la emergencia de resistencias. Los pacientes con resistencia a la lamivudina presentan una pérdida de la respuesta tanto bioquímica como virológica y una mayor progresión de la enfermedad hepática. El adefovir dipivoxil, un análogo de los nucleótidos, es eficaz en el tratamiento de los pacientes con resistencia a la lamivudina. El objetivo de este estudio ha sido evaluar la eficacia, la seguridad y las resistencias del adefovir dipivoxil en pacientes con hepatitis B crónica refractarios al tratamiento con lamivudina. Pacientes y método: Se ha incluido a 120 pacientes afectados de hepatitis B crónica y refractarios al tratamiento con lamivudina que recibieron tratamiento con adefovir dipivoxil. En 74 de ellos se realizó seguimiento durante 2 años. En todos los casos se determinó el ADN del virus de la hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa, y en los casos sin respuesta al tratamiento se estudió la presencia de resistencias a adefovir dipivoxil y lamivudina. Resultados: A los 2 años de tratamiento se observó respuesta virológica en el 54,1% de los pacientes, respuesta bioquímica en el 62,2% y eliminación del antígeno e de la hepatitis B en el 21%. Se detectaron resistencias a adefovir dipivoxil en el 20% de los casos, y las mutaciones detectadas con mayor frecuencia fueron A181V, A181T y N236T. La seguridad del fármaco fue excelente, pues se detectó sólo un efecto adverso relacionado con el tratamiento. Conclusiones: El tratamiento durante 2 años con adefovir dipivoxil en monoterapia en pacientes previamente refractarios a lamivudina se asocia a una alta tasa de respuesta bioquímica y virológica, con una seguridad excelente. La tasa de resistencias al adefovir dipivoxil a los 2 años fue del 20%." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: The extended treatment with lamivudine in patients with chronic hepatitis B is associated with the emergence of resistances. Patients with resistance to lamivudine show a loss of biochemical and virological responses and a higher progression of their liver disease. Adefovir dipivoxil, an analogue of the nucleotides, is effective for the treatment of patients with resistance to lamivudine. The aim of this study was to evaluate the efficacy, safety and resistance of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B refractory to treatment with lamivudine. Patients and method: One hundred and twenty hepatits B virus patients refractory to lamivudine were treated with adefovir dipivoxil. Seventy-four patients were followed up during two years. In all cases, the hepatitis B virus-DNA was determined by polymerase chain reaction, and in those cases without response to treatment, the presence of resistances to adefovir and lavimudine were studied. Results: At the second year of treatment, we observed a biological response of 54.1%, a biochemical response of 62.2%, while an elimination of hepatitis B e antigen was seen in 21% cases. 20% patients developed resistance to adefovir dipivoxil, and the most frequent detected mutations were: A181V, A181T and N236T. Drug safety was excellent; in fact, only one adverse effect related to the drug was detected. Conclusions: Treatment with adefovir dipivoxil for 2 years in mono-therapy in patient who are previously non-responders to lavimudine is associated with a high biochemical and virologycal response with an excellent safety. At the second year of treatment, the adefovir dipivoxil resistance rate is 20%." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab01.gif" "imagenAlto" => 293 "imagenAncho" => 345 "imagenTamanyo" => 13225 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características basales de los 120 pacientes incluidos en el estudio" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab02.gif" "imagenAlto" => 382 "imagenAncho" => 672 "imagenTamanyo" => 23746 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Respuesta bioquímica, virológica y serológica en los pacientes incluidos al año y a los 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab03.gif" "imagenAlto" => 291 "imagenAncho" => 672 "imagenTamanyo" => 19693 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Respuesta serológica de los pacientes, dependiendo del estadio antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg)/anticuerpos frente al HBeAg (anti-HBe) al inicio del estudio" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab04.gif" "imagenAlto" => 430 "imagenAncho" => 669 "imagenTamanyo" => 17526 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Aminoácidos más polimórficos de la retrotranscriptasa del virus de la hepatitis B en 34 pacientes" ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Keeffe EB" 1 => "Dieterich DT" 2 => "Han SH.B" 3 => "Jacobson IM" 4 => "Martin P" 5 => "Schiff ER" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol" "fecha" => "2004" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "87" "paginaFinal" => "106" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15017613" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Viral hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Lai CL" 1 => "Ratziu V" 2 => "Yuen MF" 3 => "Poynard T." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(03)14497-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2003" "volumen" => "362" "paginaInicial" => "1089" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14550690" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Leung NW.Y" 1 => "Lai CL" 2 => "Chang TT" 3 => "Guan R" 4 => "Lee CM" 5 => "Ng KY" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1053/jhep.2001.25084" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2001" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "1527" "paginaFinal" => "32" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11391543" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Santantonio T" 1 => "Mazzola M" 2 => "Iacovazzi T" 3 => "Miglietta A" 4 => "Guastadisegni A" 5 => "Pastore G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Hepatol" "fecha" => "2000" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "300" "paginaFinal" => "13" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10707871" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advance liver disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Liaw YF" 1 => "Sung JJ.Y" 2 => "Chow WC" 3 => "Farrell G" 4 => "Lee CH" 5 => "Yuen H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa033364" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "351" "paginaInicial" => "1521" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15470215" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Ganem D" 1 => "Prince AM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra031087" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "350" "paginaInicial" => "1118" "paginaFinal" => "29" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15014185" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analog therapy starting with lamivudine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Papatheodoridis GV" 1 => "Dimou E" 2 => "Dimakopoulos K" 3 => "Manolakopoulos S" 4 => "Rapti I" 5 => "Kitis G" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2005" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "51" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Peters MG" 1 => "Hann HW.H" 2 => "Martin P" 3 => "Heathcote J" 4 => "Buggisch P" 5 => "Rubin R" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gastroenterology" "fecha" => "2004" "volumen" => "126" "paginaInicial" => "91" "paginaFinal" => "101" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14699491" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine therapy in patients with lamivudine resistant hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Vassiliadis T" 1 => "Nikolaidis N" 2 => "Giouleme O" 3 => "Tziomalos K" 4 => "Grammatikos N" 5 => "Patsiaoura K" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2036.2005.02388.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther" "fecha" => "2005" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "531" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15740536" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adefovir rapidly suppress hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Lampertico P" 1 => "Vigano M" 2 => "Manenti E" 3 => "Iavarone M" 4 => "Lunghi G" 5 => "Colombo M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.20939" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2005" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "1414" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16317671" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A double-blind randomized trial of adefovir dipivoxil in Chinese subjects with HBeAg-positive chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Zeng M" 1 => "Mao Y" 2 => "Yao G" 3 => "Wang H" 4 => "Hou J" 5 => "Wang YZ" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.21225" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2006" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "108" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799983" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adefovir dipivoxil for the treatment of patients hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Marcellin P" 1 => "Chang T-T" 2 => "Lim SG" 3 => "Tong MJ" 4 => "Sievert W" 5 => "Shiffman L" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa020681" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "348" "paginaInicial" => "808" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12606735" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hadziyannis SJ" 1 => "Tassopoulos NC" 2 => "Heathcote EJ" 3 => "Chang T" 4 => "Kitis G" 5 => "Rizzetto M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa021812" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "348" "paginaInicial" => "800" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12606734" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B in relation to virological response to lamivudine." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Di Marco V" 1 => "Marzano A" 2 => "Lampertico P" 3 => "Andreone P" 4 => "Santantonio T" 5 => "Almasio P" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.20381" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2004" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "883" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15382125" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hadziyanis S" 1 => "Tassopoulos NC" 2 => "Heathcote EJ" 3 => "Chang T" 4 => "Kitis G" 5 => "Rizzetto M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa042957" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "352" "paginaInicial" => "2673" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15987916" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Adefovir dipivoxil demonstrates sustained efficacy in HBeAg chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2005; 42 Suppl 2:178." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Adefovir dipivoxil demonstrates sustained efficacy in HBeAg chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2005; 42 Suppl 2:178." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hadziyanis S" 1 => "Tassopoulos NC" 2 => "Chang TT" 3 => "Heathcote EJ" 4 => "Kitis G" 5 => "Rizzetto M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evolution of hepatitis B viral load and viral genome sequence during adefovir dipivoxil therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Werle B" 1 => "Cinquin K" 2 => "Marcellin P" 3 => "Pol S" 4 => "Maynard M" 5 => "Trépo C" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Viral Hepat" "fecha" => "2004" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "74" "paginaFinal" => "83" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14738561" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Variant of hepatitis B virus primary resistance to adefovir." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Schildgen O" 1 => "Sirma H" 2 => "Funk A" 3 => "Olotu C" 4 => "Wend UC" 5 => "Hartmann H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa051214" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2006" "volumen" => "354" "paginaInicial" => "1807" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641397" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Lee Y-S" 1 => "Suh DJ" 2 => "Lim Y-S" 3 => "Jung SW" 4 => "Kim KM" 5 => "Lee H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.21189" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2006" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "1385" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16729316" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Quantitative detection of hepatitis B virus DNA in serum by a new rapid real-time fluorescence PCR assay." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Jardí R" 1 => "Rodríguez F" 2 => "Buti M" 3 => "Costa X" 4 => "Cotrina M" 5 => "Valdés A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Viral Hepat" "fecha" => "2001" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "465" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11703579" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hepatitis B virus infection. Precore mutants and its relation to viral genotypes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Rodríguez F" 1 => "Buti M" 2 => "Jardí R" 3 => "Cotrina M" 4 => "Viladomiu L" 5 => "Esteban R" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "1995" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "1461" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes and HBsAg subtypes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Norder H" 1 => "Courouce AM" 2 => "Coursaget P" 3 => "Echevarria JM" 4 => "Lee SD" 5 => "Mushahwar IK" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "73208" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Intervirology" "fecha" => "2004" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "289" "paginaFinal" => "309" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14555849" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Increasing serologic, virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg+ chronic hepatitis patients. J Hepatol 2005;42 Suppl 2:31-2." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Increasing serologic, virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg+ chronic hepatitis patients. J Hepatol 2005;42 Suppl 2:31-2." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Marcellin P" 1 => "Chang TT" 2 => "Lim SG" 3 => "Sievert W" 4 => "Tong M" 5 => "Arterburn S" 6 => "et al." ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Fung SK" 1 => "Chae HB" 2 => "Fontana RJ" 3 => "Conjeevaram H" 4 => "Marrero J" 5 => "Oberhelman K" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jhep.2005.10.018" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Hepatol" "fecha" => "2006" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "283" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16338024" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "A multicenter Italian study of rescue adefovir dipivoxil therapy in lamivudine resistant patients: a 2-year analysis of 604 patients. Hepatology. 2005;42 Suppl 1:1003." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A multicenter Italian study of rescue adefovir dipivoxil therapy in lamivudine resistant patients: a 2-year analysis of 604 patients. Hepatology. 2005;42 Suppl 1:1003." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Lampertico P" 1 => "Marzano A" 2 => "Levrero M" 3 => "Santantonio T" 4 => "Andreone P" 5 => "Brunetto M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Chronic hepatitis B: a critical appraisal of current approaches to therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Perrillo R" 1 => "Gish RG" 2 => "Peters M" 3 => "Keeffe EB" 4 => "Alberti A" 5 => "Buti M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol" "fecha" => "2006" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "233" "paginaFinal" => "48" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469685" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Keeffe EB" 1 => "Dieterich DT" 2 => "Han SH.B" 3 => "Jacobson IM" 4 => "Martin P" 5 => "Schiff ER" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cgh.2006.05.016" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol" "fecha" => "2006" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "936" "paginaFinal" => "62" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16844425" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Successful therapy of hepatitis B with tenofovir in HIV-infected patients failing previous adefovir and lamivudine treatment." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Schildgen O" 1 => "Schewe CK" 2 => "Vogel M" 3 => "Däumer M" 4 => "Kaiser R" 5 => "Weitner L" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AIDS" "fecha" => "2004" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "2325" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15577546" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tenofovir disopropil fumarate: role in hepatitis B treatment." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Wong SN" 1 => "Lok A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.21307" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2006" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "309" "paginaFinal" => "13" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16871562" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus infection and high HBV DNA level during adefovir therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Van Bömmel F" 1 => "Zöllner B" 2 => "Sarrazin C" 3 => "Spengler U" 4 => "Hüppe D" 5 => "Möller B" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/hep.21253" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hepatology" "fecha" => "2006" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16871563" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111710/v0_201307291502/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "24087" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Original breve" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111710/v0_201307291502/es/2v129n15a13111710pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13111710?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Adefovir dipivoxil compassionate use program in Spain: efficacy and resistance analysis

María Butia, Francisco Rodríguez Fríasb, José Luis Callejac, Rosendo Jardíd, Fernando Ponsd, Javier Crespod, Teresa Casanovase, Jaime Enríquezf, Fernando Carnicerg, Manuel Romeroh, Manuel García Bengoecheai, Martín Prietoj, Javier García Samaniegok, Manuel Mirasl, Francisco Pérez Roldánm, Magdalena Ruedan, Rafael Estebana

a Servicio de Hepatología. Hospital Universitari Vall d¿Hebron. Barcelona.

b Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Vall d¿Hebron. Barcelona.

c Servicio de Gastroenterología. Hospital Puerta de Hierro. Madrid.

d Servicio de Gastroenterología. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. Cantabria.

e Servicio de Gastroenterología. CSU de Bellvitge. L¿Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

f Servicio de Gastroenterología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona.

g Servicio de Gastroenterología. Hospital General. Alicante.

h Servicio de Gastroenterología. Hospital de Valme. Sevilla.

i Servicio de Gastroenterología. Hospital de Donostia. San Sebastián. Guipúzcoa.

j Servicio de Gastroenterología. Hospital La Fe. Valencia.

k Servicio de Gastroenterología. Hospital Carlos III. Madrid.

l Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.

m Servicio de Gastroenterología. Hospital La Mancha Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real.

n Gilead Sciences, Ltd. Madrid. España.

Leído

2322

Veces
se ha leído el artículo

203

Total PDF

2119

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:19 [
  "pii" => "13111710"
  "issn" => "00257753"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2007-10-27"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Med Clin. 2007;129:566-71"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 2330
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 9
      "HTML" => 2118
      "PDF" => 203
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13111707"
    "issn" => "00257753"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2007-10-27"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Clin. 2007;129:571-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3341
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 7
        "HTML" => 2903
        "PDF" => 431
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Prevalencia de delirium en pacientes ingresados por procesos m&#233;dicos"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "571"
          "paginaFinal" => "574"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Prevalence of delirium in patients admitted because of medical conditions"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Francesc Formiga, Antonio San Jos&#233;, Alfonso L&#243;pez-Soto, Domingo Ruiz, Agust&#237;n Urrutia, Enric Duaso"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Francesc"
              "apellidos" => "Formiga"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Antonio"
              "apellidos" => "San Jos&#233;"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Alfonso"
              "apellidos" => "L&#243;pez-Soto"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Domingo"
              "apellidos" => "Ruiz"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Agust&#237;n"
              "apellidos" => "Urrutia"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Enric"
              "apellidos" => "Duaso"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13111707?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111707/v0_201307291502/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13111706"
    "issn" => "00257753"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2007-10-27"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Clin. 2007;129:561-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3210
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 8
        "HTML" => 2881
        "PDF" => 321
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Selecci&#243;n de donantes y recogida de las unidades en un banco de sangre de cord&#243;n umbilical"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "561"
          "paginaFinal" => "566"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Donors selection and retrieval of units in an umbilical cord blood bank"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Fig. 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "2v129n15-13111706fig05.jpg"
              "Alto" => 579
              "Ancho" => 579
              "Tamanyo" => 52181
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Curva de eficacia diagn&#243;stica para una cifra de c&#233;lulas nucleadas totales mayor"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Pilar Solves Alcaina, Alfredo Perales Mar&#237;n, Vicente Mirabet Lis, Maia Brik Spinelli, M &#193;ngeles Soler Garc&#237;a, Roberto Roig Oltra"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Pilar"
              "apellidos" => "Solves Alcaina"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Alfredo"
              "apellidos" => "Perales Mar&#237;n"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Vicente"
              "apellidos" => "Mirabet Lis"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Maia"
              "apellidos" => "Brik Spinelli"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "M &#193;ngeles"
              "apellidos" => "Soler Garc&#237;a"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Roberto"
              "apellidos" => "Roig Oltra"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13111706?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111706/v0_201307291502/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:14 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil en Espa&#241;a&#58; valoraci&#243;n de su eficacia y estudio de las resistencias"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "566"
        "paginaFinal" => "571"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Mar&#237;a Buti, Francisco Rodr&#237;guez Fr&#237;as, Jos&#233; Luis Calleja, Rosendo Jard&#237;, Fernando Pons, Javier Crespo, Teresa Casanovas, Jaime Enr&#237;quez, Fernando Carnicer, Manuel Romero, Manuel Garc&#237;a Bengoechea, Mart&#237;n Prieto, Javier Garc&#237;a Samaniego, Manuel Miras, Francisco P&#233;rez Rold&#225;n, Magdalena Rueda, Rafael Esteban"
        "autores" => array:17 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Mar&#237;a"
            "apellidos" => "Buti"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Francisco"
            "apellidos" => "Rodr&#237;guez Fr&#237;as"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Jos&#233;"
            "apellidos" => "Luis Calleja"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "affc"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Rosendo"
            "apellidos" => "Jard&#237;"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "affd"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "nombre" => "Fernando"
            "apellidos" => "Pons"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "affd"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "nombre" => "Javier"
            "apellidos" => "Crespo"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "affd"
              ]
            ]
          ]
          6 => array:3 [
            "nombre" => "Teresa"
            "apellidos" => "Casanovas"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "affe"
              ]
            ]
          ]
          7 => array:3 [
            "nombre" => "Jaime"
            "apellidos" => "Enr&#237;quez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>"
                "identificador" => "afff"
              ]
            ]
          ]
          8 => array:3 [
            "nombre" => "Fernando"
            "apellidos" => "Carnicer"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">g</span>"
                "identificador" => "affg"
              ]
            ]
          ]
          9 => array:3 [
            "nombre" => "Manuel"
            "apellidos" => "Romero"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">h</span>"
                "identificador" => "affh"
              ]
            ]
          ]
          10 => array:3 [
            "nombre" => "Manuel"
            "apellidos" => "Garc&#237;a Bengoechea"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">i</span>"
                "identificador" => "affi"
              ]
            ]
          ]
          11 => array:3 [
            "nombre" => "Mart&#237;n"
            "apellidos" => "Prieto"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">j</span>"
                "identificador" => "affj"
              ]
            ]
          ]
          12 => array:3 [
            "nombre" => "Javier"
            "apellidos" => "Garc&#237;a Samaniego"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">k</span>"
                "identificador" => "affk"
              ]
            ]
          ]
          13 => array:3 [
            "nombre" => "Manuel"
            "apellidos" => "Miras"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">l</span>"
                "identificador" => "affl"
              ]
            ]
          ]
          14 => array:3 [
            "nombre" => "Francisco"
            "apellidos" => "P&#233;rez Rold&#225;n"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">m</span>"
                "identificador" => "affm"
              ]
            ]
          ]
          15 => array:3 [
            "nombre" => "Magdalena"
            "apellidos" => "Rueda"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">n</span>"
                "identificador" => "affn"
              ]
            ]
          ]
          16 => array:3 [
            "nombre" => "Rafael"
            "apellidos" => "Esteban"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:14 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Hepatología. Hospital Universitari Vall d¿Hebron. Barcelona."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Vall d¿Hebron. Barcelona."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Puerta de Hierro. Madrid."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
            "identificador" => "affc"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. Cantabria."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
            "identificador" => "affd"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. CSU de Bellvitge. L¿Hospitalet de Llobregat. Barcelona."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
            "identificador" => "affe"
          ]
          5 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>"
            "identificador" => "afff"
          ]
          6 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital General. Alicante."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">g</span>"
            "identificador" => "affg"
          ]
          7 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital de Valme. Sevilla."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">h</span>"
            "identificador" => "affh"
          ]
          8 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital de Donostia. San Sebastián. Guipúzcoa."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">i</span>"
            "identificador" => "affi"
          ]
          9 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital La Fe. Valencia."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">j</span>"
            "identificador" => "affj"
          ]
          10 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Carlos III. Madrid."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">k</span>"
            "identificador" => "affk"
          ]
          11 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">l</span>"
            "identificador" => "affl"
          ]
          12 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Gastroenterología. Hospital La Mancha Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">m</span>"
            "identificador" => "affm"
          ]
          13 => array:3 [
            "entidad" => "Gilead Sciences, Ltd. Madrid. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">n</span>"
            "identificador" => "affn"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Adefovir dipivoxil compassionate use program in Spain&#58; efficacy and resistance analysis"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Al final del art&#237;culo se enumeran los hospitales e investigadores que han participado en el estudio&#46; Correspondencia&#58; Dra&#46; M&#46; Buti&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la hepatitis B cr&#243;nica se ha modificado sustancialmente desde la introducci&#243;n de los an&#225;logos de los nucle&#243;sidos y nucle&#243;tidos de administraci&#243;n oral<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; La lamivudina&#44; un an&#225;logo de los nucle&#243;sidos&#44; fue el primero en utilizarse para el tratamiento de la hepatitis B&#46; Su aprobaci&#243;n permiti&#243; tratar a pacientes con enfermedad hep&#225;tica avanzada&#44; y el buen perfil de seguridad&#44; as&#237; como la comodidad de su administraci&#243;n&#44; posibilit&#243; su uso en tratamientos prolongados<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Desde entonces el n&#250;mero de pacientes con hepatitis B cr&#243;nica tratados con lamivudina ha ido en aumento&#46; La mayor&#237;a de estos pacientes requieren tratamiento prolongado durante varios a&#241;os e incluso de forma indefinida&#44; especialmente aqu&#233;llos con ant&#237;geno e del virus de la hepatitis B &#40;HBeAg&#41; negativo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Una de las mayores limitaciones del tratamiento prolongado con lamivudina es la emergencia de cepas del virus de la hepatitis B &#40;VHB&#41; con mutaciones que confieren resistencia al f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; La tasa anual de emergencia de resistencias a la lamivudina es elevada y se calcula en torno al 20&#37;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46; Los pacientes con resistencia a la lamivudina presentan una elevaci&#243;n de los valores de las transaminasas y del ADN del VHB que se asocia a una mayor progresi&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica&#44; y en algunos pacientes con cirrosis hep&#225;tica avanzada la emergencia de estas mutaciones se ha relacionado con brotes graves de necrosis hep&#225;tica de pron&#243;stico infausto<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;6&#44;7</span>&#46; El adefovir dipivoxil&#44; un an&#225;logo de los nucle&#243;tidos de administraci&#243;n oral&#44; es eficaz en los pacientes con resistencia a la lami-vudina<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Varios estudios han demostrado que en estos pacientes la administraci&#243;n de adefovir dipivoxil&#44; en monoterapia o combinado con lamivudina&#44; consigue una importante reducci&#243;n &#40;de 3-4 logaritmos&#41; de los valores de ADN del VHB despu&#233;s de 48 semanas de tratamiento y se acompa&#241;a de una respuesta bioqu&#237;mica y&#44; en algunos casos&#44; de p&#233;rdida del HBeAg<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; De manera similar a lo que ocurre con la lamivudina&#44; el adefovir dipivoxil debe administrarse de forma prolongada para mantener la supresi&#243;n de la replicaci&#243;n v&#237;rica&#46; Su perfil de seguridad es excelente&#44; la posibilidad de desarrollo de resistencias es claramente inferior a la observada con la lamivudina y adem&#225;s suelen aparecer m&#225;s tard&#237;amente<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>&#46; En pacientes no tratados previamente&#44; tras un a&#241;o de tratamiento con adefovir dipivoxil no se han detectado casos de resistencia&#44; mientras que a los 2 y 5 a&#241;os el porcentaje de resistencias es del 5 y el 25&#37;&#44; respectiva-mente<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>&#46; Se han identificado 3 mutaciones en la regi&#243;n de la transcriptasa inversa del VHB &#40;A181VT&#44; N236T y I233V&#41; que se asocian a resistencia al adefovir<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; Los objetivos de este estudio han sido&#44; en primer lugar&#44; evaluar la eficacia y seguridad del adefovir dipivoxil en una serie de pacientes con hepatitis B cr&#243;nica refractarios al tratamiento con lamivudina y&#44; en segundo lugar&#44; analizar las tasas y patrones de resistencia al adefovir dipivoxil en aquellos que no consiguieron respuesta al tratamiento&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todo</span><p class="elsevierStylePara">Pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Se ha incluido en el estudio a todos los pacientes con hepatitis B cr&#243;nica que participaron en el programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil entre abril de 2002 y abril de 2003 en Espa&#241;a&#46; Los criterios requeridos fueron&#58; a&#41; diagn&#243;stico de hepatitis B cr&#243;nica&#59; b&#41;haber recibido tratamiento con lamivudina sin presentar respuesta bioqu&#237;mica ni virol&#243;gica&#59; c&#41;edad entre 18 y 70 a&#241;os&#59; d&#41; presencia HBeAg positivo o negativo&#59; e&#41; valores elevados de alanina-aminotrans-ferasa elevados&#44; y f&#41;positividad del ADN del VHB por una t&#233;cnica de hibridaci&#243;n o de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; con t&#237;tulos de ADN del VHB superiores a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> copias&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dise&#241;o del estudio</p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un estudio multic&#233;ntrico&#44; observacional y descriptivo de una cohorte de 120 pacientes afectados de hepatitis B cr&#243;nica con resistencia a la lamivudina&#44; que recibieron adefovir dipivoxil&#44; a una dosis de 10 mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#44; durante 24 meses&#46; Se recogieron e introdujeron en una base de datos sus caracter&#237;sticas basales&#44; tales como la edad&#44; el sexo&#44; el mecanismo de adquisici&#243;n de la hepatitis B&#44; datos anal&#237;ticos de funci&#243;n hep&#225;tica&#44; serolog&#237;a y virolog&#237;a del VHB&#46; Durante el tratamiento se les control&#243; cada 3 meses&#44; realiz&#225;ndose una anal&#237;tica completa que inclu&#237;a serolog&#237;a del VHB&#44; determinaciones del ADN del VHB cada 6 meses y al final del estudio &#40;a los 2 a&#241;os&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; de forma prospectiva&#44; al final de los 2 a&#241;os de tratamiento se obtuvo una muestra de suero que se congel&#243;&#44; a &#8211;80 &#186;C y se remiti&#243; a un laboratorio central&#44; donde se realiz&#243; una determinaci&#243;n del ADN del VHB por PCR y&#44; en los casos positivos&#44; se estudi&#243; la presencia de mutaciones del VHB asociadas a resistencia a la lamivudina y al adefovir dipivoxil&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Definiciones</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta virol&#243;gica al tratamiento se defini&#243; por el descenso del ADN del VHB a valores inferiores a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> copias&#47;ml&#46; La p&#233;rdida de respuesta se defini&#243; por la elevaci&#243;n de los valores del ADN del VHB tras una ca&#237;da inicial de m&#225;s de 1 log durante los primeros 6 meses de tratamiento&#44; y se consider&#243; que no hab&#237;a respuesta cuando no se produc&#237;a una ca&#237;da de m&#225;s de 1 log10 durante los primeros meses del tratamiento&#46; Se utiliz&#243; el t&#233;rmino &#171;resistencia&#187; cuando se detectaron mutaciones asociadas a resistencia a la lamivudina o al adefovir dipivoxil conjuntamente con una elevaci&#243;n en los valores de ADN del VHB&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios serol&#243;gicos</p><p class="elsevierStylePara">Las determinaciones del ant&#237;geno de superficie del VHB &#40;HBsAg&#41;&#44; anticuerpos frente al HBsAg&#44; HBeAg&#44; anticuerpos frente al HBeAg &#40;anti-HBe&#41;&#44; anticuerpos frente al virus de la hepatitis C y anticuerpos frente al virus de la hepatitis delta se realizaron mediante t&#233;cnicas comerciales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Determinaci&#243;n cuantitativa del ADN del virus de la hepatitis B</p><p class="elsevierStylePara">El ADN del VHB se determin&#243; mediante t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n molecular &#40;Hybrid Capture<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> System HBV DNA assay&#59; Digene Corparation&#44; Gaithesburg&#44; MD&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; o PCR &#40;Roche<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Amplicor PCR&#41;&#46; Los valores de ADN del VHB se determinaron mediante una t&#233;cnica de PCR a tiempo real &#40;LightCycler-FastStart DNA Master&#44; Roche Diagnostic&#44; Mannheim&#44; Alemania&#41;&#44; con una sensibilidad de 5 &#181; 10<span class="elsevierStyleSup">2</span> copias&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio de las variantes del virus de la hepatitis B resistentes al tratamiento con lamivudina y adefovir&#46; Determinaci&#243;n de genotipos v&#237;ricos</p><p class="elsevierStylePara">Las variantes del VHB asociadas a la resistencia a los tratamientos antiv&#237;ricos se determinaron por secuenciaci&#243;n directa&#46; Se realiz&#243; una extracci&#243;n de ADN del VHB y amplificaci&#243;n por doble PCR de un fragmento de la polimerasa v&#237;rica de 740 pb&#44; que comprend&#237;a los nucle&#243;tidos 246-992&#44; utilizando los cebadores&#58; F1&#58;5&#8217;-&#40;T&#47;C&#41;CC&#46;TGC&#46;TGG&#46;TGG&#46;CTC&#46;CAG&#46;TTC-3&#44; y POL5 5&#8217;-TGA&#46;CA&#40;T&#47;A&#47;G&#41;&#59; ACT&#46;TTC&#46;CAA&#46;TCA&#46;AT-3&#8217; &#59; F2&#58; 5&#8217;-GRG&#46;TAG&#46;ACT&#46;CGT&#46;GGT&#46;GGA&#46;CTT&#46;CTC&#46;TC-3&#8217;&#44; y POL6&#58; 5&#8217;-GCA&#46;AA &#40;G&#47;C&#47;AT&#41;&#46;CCC&#46;AAA&#46;AGA&#46;CCC&#46;A-3&#8217;&#46; La sensibilidad del m&#233;todo de PCR permite la detecci&#243;n de hasta 5 &#181; 10<span class="elsevierStyleSup">2</span> copias copias&#47;ml de ADN del VHB<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Posteriormente se procedi&#243; a la secuenciaci&#243;n de un fragmento del producto amplificado de 673 pb &#8211;amino&#225;cidos 58-257&#44; con el cebador SEC 1 5&#8217;-ATG&#46;T &#40;T&#47;A&#41; T&#46;CCC&#46;TC &#40;T&#47;A&#41;&#46;TGT&#46;TGC&#46;T-3&#8217;&#44; en un secuenciador autom&#225;tico &#40;AbiPrism 310&#44; Applied Biosystem&#44; Foster City&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46; El mismo fragmento de la secuencia se utiliz&#243; para la determinaci&#243;n de los geno-tipos del VHB<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La caracterizaci&#243;n de los subgenotipos A1 y A2 se realiz&#243; mediante el an&#225;lisis del amino&#225;cido 129 de la regi&#243;n polimerasa y de los amino&#225;cidos 207 y 209 de la regi&#243;n S<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Para la identificaci&#243;n de los polimorfismos v&#237;ricos &#40;cambios debidos a la variabilidad propia del virus&#41; y de las mutaciones &#40;cambios que afectan a un amino&#225;cido&#41; se establecieron secuencias de consenso para cada genotipo a partir de 185 secuencias completas del VHB obtenidas del GeneBank&#46; El estudio genot&#237;pico se llev&#243; a cabo mediante la comparaci&#243;n de las secuencias de consenso con las secuencias de las muestras obtenidas durante los 24 meses de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis estad&#237;stico</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; el sistema SAS<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> para realizar el an&#225;lisis estad&#237;stico de los datos&#46; Las variables categ&#243;ricas se describen utilizando las frecuencias absolutas y los porcentajes&#44; y las variables num&#233;ricas mediante la media&#44; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; m&#237;nimo&#44; m&#225;ximo y mediana&#46; Para comprobar si hab&#237;a asociaci&#243;n entre variables categ&#243;ricas se aplic&#243; la prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; excepto cuando en un 20&#37; de las categor&#237;as o m&#225;s el n&#250;mero de observaciones esperadas era menor de 5&#59; en este caso aplicamos la prueba de la probabilidad exacta de Fisher&#46; Para detectar diferencias estad&#237;sticamente significativas entre grupos en una variable num&#233;rica se utilizaron las pruebas de an&#225;lisis de la variancia y el test no param&#233;trico de Kruskal-Wallis&#46; Para el an&#225;lisis de factores predictivos de respuesta se emple&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica&#46; Se consider&#243; que un resultado ten&#237;a significaci&#243;n estad&#237;stica cuando el valor de p era inferior a 0&#44;05</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara">En total se incluy&#243; a 120 pacientes pertenecientes a 20 centros hospitalarios de las diferentes comunidades aut&#243;nomas&#46; Las 2 comunidades aut&#243;nomas donde mayor n&#250;mero de casos se recogieron fueron Madrid &#40;27&#44;50&#37;&#41; y Catalu&#241;a &#40;22&#44;50&#37;&#41;&#44; seguidas por Andaluc&#237;a &#40;13&#44;33&#37;&#41;&#44; Comunidad Valenciana &#40;8&#44;33&#37;&#41; y Cantabria &#40;8&#44;33&#37;&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas basales de los pacientes se exponen en la tabla 1&#46; Al inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil&#44; en todos los pacientes el ADN del VHB era detectable &#40;ADN &#62; 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> copias&#47;ml&#41;&#44; mediante t&#233;cnica de PCR en el 67&#44;5&#37; de los casos y mediante una t&#233;cnica de hibridaci&#243;n en el 32&#44;5&#37; restante&#46; De los 120 pacientes&#44; 117 recibieron tratamiento durante un a&#241;o y 74 durante 2 a&#241;os&#46; De los 46 restantes&#44; 5 fallecieron&#44; 9 se perdieron durante el seguimiento y en 32 casos no se dispon&#237;a de datos de seguimiento a los 2 a&#241;os de tratamiento&#46; El mecanismo de adquisici&#243;n de la hepatitis B fue desconocido en el 70&#44;40&#37; de los casos&#59; en el 7&#44;60&#37; hab&#237;a antecedentes de transfusi&#243;n sangu&#237;nea&#59; en el 7&#44;60&#37;&#44; antecedentes de probable contagio sexual&#59; en el 6&#44;60&#37;&#44; transmisi&#243;n vertical&#59; en el 4&#44;80&#37;&#44; a trav&#233;s de contacto familiar&#44; y en el 3&#37;&#44; antecedentes de utilizaci&#243;n de drogas por v&#237;a parenteral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Eficacia y seguridad del tratamiento</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta virol&#243;gica&#44; bioqu&#237;mica y serol&#243;gica al a&#241;o y a los 2 a&#241;os de tratamiento con adefovir dipivoxil se muestra en la tabla 2&#46; En la tabla 3 se muestra la respuesta serol&#243;gica seg&#250;n el estadio HBeAg&#47;anti-HBe al inicio del estudio&#46; De los 74 pacientes tratados durante 2 a&#241;os&#44; 29 eran inicialmente HBeAg positivos&#46; La respuesta virol&#243;gica a los 2 a&#241;os &#8211;entendida como el descenso de ADN del VHB a valores inferiores a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#8211; fue del 52&#37; en los pacientes con HBeAg positivo y en el 56&#37; en los pacientes con HBeAg negativo&#46; La p&#233;rdida del HBeAg se observ&#243; en el 21&#37; de los pacientes con HBeAg positivo y la seroconversi&#243;n a anti-HBe en el 10&#37;&#46; Ning&#250;n paciente elimin&#243; el HBsAg durante los 2 a&#241;os de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1 Caracter&#237;sticas basales de los 120 pacientes incluidos en el estudio</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica de las va-estudio se recogieron todos los aconteciriables basales que podr&#237;an influir en la res-mientos adversos que se produjeron&#44; in-puesta virol&#243;gica &#40;como el sexo&#44; la edad&#44; la dependientemente de la gravedad o de la coinfecci&#243;n por el virus de la hepatitis C&#44; relaci&#243;n con el tratamiento con adefovir la presencia o ausencia de HBeAg y los va-dipivoxil&#46; De los 120 pacientes incluidos lores basales de transaminasas&#41; no mostr&#243; en el estudio de seguridad&#44; 27 &#40;22&#44;5&#37;&#41; ninguna asociaci&#243;n estad&#237;sticamente signi-presentaron un total de 37 acontecimienficativa entre dichas variables y la tasa de tos adversos&#46; De &#233;stos&#44; 31 se catalogaron respuesta virol&#243;gica&#46; como leves y no relacionados con el trata-Para determinar la seguridad del trata-miento&#59; 5 fueron de intensidad modera-miento&#44; durante los 24 meses que dur&#243; el da-grave&#44; sin que guardaran relaci&#243;n con el tratamiento con adefovir dipivoxil&#44; y solamente uno se relacion&#243; con el f&#225;rmaco &#40;elevaci&#243;n transitoria de los valores de creatinina&#44; que se normalizaron con la reducci&#243;n de la dosis de adefovir dipivoxil&#41;&#46; Cinco pacientes fallecieron durante el estudio&#58; 3 por causas no relacionadas con la enfermedad hep&#225;tica y 2 desarrollaron un hepatocarcinoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2 Respuesta bioqu&#237;mica&#44; virol&#243;gica y serol&#243;gica en los pacientes incluidos al a&#241;o y a los 2 a&#241;os de tratamiento con adefovir dipivoxil</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 3 Respuesta serol&#243;gica de los pacientes&#44; dependiendo del estadio ant&#237;geno e del virus de la hepatitis B &#40;HBeAg&#41;&#47;anticuerpos frente al HBeAg &#40;anti-HBe&#41; al inicio del estudio</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 4 Amino&#225;cidos m&#225;s polim&#243;rficos de la retrotranscriptasa del virus de la hepatitis B en 34 pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Genotipificaci&#243;n del virus de la hepatitis B&#46; Detecci&#243;n de resistencias asociadas a la lamivudina y adefovir dipivoxil&#46; An&#225;lisis de la secuencia de la polimerasa del virus de la hepatitis B</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de mutaciones asociadas a resistencia a la lamivudina y al adefovir dipivoxil no pudo analizarse en la muestra basal&#44; ya que no estaban disponibles&#44; y s&#243;lo se estudiaron en la muestra obtenida a los 2 a&#241;os de tratamiento&#46; De los 34 pacientes que no respondieron al tratamiento con adefovir dipivoxil&#44; 15 &#40;44&#44;1&#37;&#41; eran genotipo A &#40;2 subgenotipo A1 y 13 subgenotipo A2&#41;&#44; 15 &#40;44&#44;1&#37;&#41; genotipo D&#44; 2 &#40;6&#37;&#41; genotipo F y uno genotipo C&#46; En un paciente se detect&#243; un geno-tipo mixto AD &#40;tabla 4&#41;&#46; En 13 &#40;38&#37;&#41; de los 34 pacientes sin respuesta virol&#243;gica se detectaron las mutaciones A181V&#44; A181T y N236T&#44; asociadas con la resistencia a adefovir dipivoxil &#40;tabla 4&#41;&#46; En ning&#250;n caso se detect&#243; la mutaci&#243;n I233V&#46; No se observaron diferencias significativas entre la presencia de las variantes mutadas y los genotipos v&#237;ricos&#46; Las mutaciones asociadas a resistencias al tratamiento previo con lamivudina se detectaron en 14 &#40;41&#37;&#41; de los 34 casos sin respuesta&#46; La distribuci&#243;n de las variantes mutadas del VHB resistentes a los tratamientos con adefovir dipivoxil y lamivudina se muestran en la tabla 4&#46; Al analizar la secuencia completa del fragmento de la polimerasa y compararla con la secuencia de consenso obtenida del GeneBank&#44; adem&#225;s de los cambios asociados a polimorfismos naturales y resistencias del VHB&#44; se observaron sustituciones en otras posiciones&#44; siendo las m&#225;s frecuentes la S219A&#44; con 7 casos &#40;21&#37;&#41;&#44; 6 de los cuales eran de genotipo A&#59; G152R &#40;6 casos&#41;&#59; Y141D &#40;5 casos&#44; 4 de genotipo D&#41;&#46; Es de destacar que en nuestro estudio la variante S219A se detect&#243; en 7 pacientes &#40;21&#37;&#41;&#44; mientras que tan s&#243;lo se observ&#243; en 5 &#40;3&#37;&#41; de las 185 secuencias del GeneBank analizadas &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; En la tabla 4 se muestran las posiciones de amino&#225;cidos con una mayor proporci&#243;n de cambios&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">El programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil que se desarroll&#243; en Espa&#241;a represent&#243; una oportunidad &#250;nica para valorar la eficacia y la seguridad del adefovir dipivoxil fuera de los ensayos cl&#237;nicos&#46; La poblaci&#243;n inicialmente tratada con adefovir dipivoxil estaba constituida por los pacientes refractarios o resistentes a la lamivudina&#46; En estos pacientes el adefovir dipivoxil consigui&#243; una tasa de respuesta virol&#243;gica y bioqu&#237;mica del 554 y el 62&#37;&#44; respectivamente&#46; Adem&#225;s se observ&#243; la p&#233;rdida del HBeAg en el 21&#37; de los casos y la seroconversi&#243;n en anti-HBe en el 10&#37; de aqu&#233;llos con resistencia a la lamivudina tras 2 a&#241;os de tratamiento con adefovir dipivoxil&#46; Estos resultados demuestran la eficacia del adefovir dipivoxil en pacientes resistentes a la lamivudina&#44; en quienes inhibe o suprime la replicaci&#243;n v&#237;rica durante el tratamiento&#46; Sin embargo&#44; ning&#250;n paciente negativiz&#243; el HBsAg&#44; lo que indica la necesidad de tratamientos prolongados&#46; Estos resultados son discretamente inferiores a los observados en paciente previamente no tratados&#44; en particular en el grupo de pacientes con HBeAg negativo&#44; que alcanzan una negativizaci&#243;n del ADN del VHB en el 71&#37;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; mientras que en los pacientes con HBeAg positivo son m&#225;s similares<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Recientemente se ha publicado un estudio realizado en Corea del Sur donde se observa una tasa de respuesta virol&#243;gica del 19&#37; al a&#241;o de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; claramente inferior a la obtenida en nuestro estudio&#46; Estas diferencias pueden explicarse por la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y por la utilizaci&#243;n de criterios virol&#243;gicos de respuesta diferentes en relaci&#243;n con los distintos m&#233;todos usados en la detecci&#243;n del ADN del VHB&#46; En nuestro caso&#44; las t&#233;cnicas de detecci&#243;n del ADN del VHB variaron a lo largo del estudio&#44; por lo que se decidi&#243; recoger una muestra a los 2 a&#241;os y analizarla centralmente en un mismo laboratorio mediante la misma t&#233;cnica&#46; Por desgracia&#44; no se dispone de una muestra basal congelada que permitiese realizar las mismas determinaciones de forma retrospectiva&#44; lo que supone una de las limitaciones del presente estudio&#46; Un aspecto novedoso y de trascendencia cl&#237;nica ha sido la constataci&#243;n a los 2 a&#241;os de tratamiento de un aumento de la tasa de resistencias al adefovir dipivoxil en los pacientes refractarios al tratamiento con lamivudina<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En el estudio anteriormente citado<span class="elsevierStyleSup">19</span> se detect&#243;&#44; en pacientes con resistencia a la lamivudina&#44; una tasa del 18&#37; de resistencias al adefovir tras un a&#241;o de monoterapia con dicho f&#225;rmaco&#44; mientras que en el estudio de Lampertico et al<span class="elsevierStyleSup">10&#44;25</span> en Italia&#44; en los pacientes refractarios a lamivudina que recibieron tratamiento con la combinaci&#243;n de adefovir dipivoxil y lamivudina&#44; la tasa de resistencias al adefovir dipivoxil fue nula al a&#241;o y a los 2 a&#241;os&#46; Todo ello indicar&#237;a que en los pacientes refractarios a la lamivudina la combinaci&#243;n de &#233;sta y adefovir dipivoxil es m&#225;s eficaz que la monoterapia secuencial&#44; ya que evita o retrasa la aparici&#243;n de resistencias<span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#44; especialmente si se inicia el tratamiento con adefovir tan pronto como se detecta la progresi&#243;n virol&#243;gica sin esperar a una nueva elevaci&#243;n de las transaminasas&#46; A los 2 a&#241;os de tratamiento con adefovir se detectaron las mutaciones asociadas con resistencia &#40;A181TV y&#47;o N236T&#41; en el 38&#37; de los pacientes sin respuesta al tratamiento &#40;un 20&#37; de la poblaci&#243;n seguida durante 2 a&#241;os&#41;&#44; porcentaje muy similar al observado en estudios previos en el mismo per&#237;odo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se han observado sustituciones en m&#250;ltiples posiciones&#44; de las cuales la m&#225;s frecuente es la S219A&#44; detectada en el 21&#37; de los casos y que tan s&#243;lo est&#225; presente en un 3&#37; de las secuencias del GenBank&#46; En nuestro estudio la variante S219A se detect&#243; en 3 pacientes en quienes no se observaban las mutaciones caracter&#237;sticas de la resistencia al adefovir dipivoxil&#44; lo que podr&#237;a indicar que la mutaci&#243;n S219A podr&#237;a estar relacionada con el fracaso del tratamiento&#46; Para confirmar esta hip&#243;tesis ser&#237;a necesaria la realizaci&#243;n de estudios fenot&#237;picos&#46; En este mismo fragmento se detecta tambi&#233;n el polimorfismo L217R&#44; caracter&#237;stico del subgenotipo A2&#44; cuya detecci&#243;n en el pretratamiento se ha asociado a fracaso primario al adefovir dipivoxil<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En el presente trabajo este polimorfismo se detect&#243; en el 14&#37; de los pacientes sin respuesta&#46; A pesar del alto porcentaje de resistencias al adefovir dipivoxil en pacientes que no respondieron al tratamiento&#44; hay una proporci&#243;n importante de pacientes sin respuesta en quienes no se encuentra una causa virol&#243;gica asociada a la falta de respuesta al tratamiento&#46; Una de las causas podr&#237;a ser que la dosis de adefovir dipivoxil fuese demasiado baja para algunos pacientes&#46; En los ensayos cl&#237;nicos preliminares se demostr&#243; que las dosis m&#225;s altas de 30 mg proporcionaban una respuesta mejor que la dosis aprobada de 10 mg&#44; pero se asociaban a una mayor nefrotoxicidad&#46; Otras causas podr&#237;an ser la utilizaci&#243;n de la monoterapia secuencial en el tratamiento de los pacientes resistentes a la lamivudina&#44; que conllevar&#237;a una menor eficacia por un riesgo m&#225;s elevado de resistencias&#46; Finalmente&#44; la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas m&#225;s sensibles para la determinaci&#243;n de resistencias al adefovir dipivoxil permitir&#237;a detectarlas en algunos casos de ausencia o p&#233;rdida de respuesta al adefovir dipivoxil<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; En resumen&#44; el tratamiento con adefovir dipivoxil en monoterapia&#44; en pacientes previamente refractarios a la lamivudina&#44; se asocia a una eficacia y seguridad altas&#46; Sin embargo&#44; el porcentaje de resistencias a este f&#225;rmaco es superior al observado en pacientes no tratados previamente si se utiliza como tratamiento secuencial&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hospitales e investigadores que han participado en el estudio</span><p class="elsevierStylePara">H&#46; Virgen del Roc&#237;o&#58; Aguilar J&#44; Quijano S&#59; H&#46; deLe&#243;n&#58; Alcoba JL&#44; Jorquera F&#44; Olcoz JL&#59; H&#46; de M&#243;stoles&#58; Alonso G&#59; H&#46; Donostia&#58; Arriola JA&#59;</p><p class="elsevierStylePara">H&#46; Ram&#243;n y Cajal&#58; B&#225;rcena R&#44; Moreira V&#59; H&#46; LaMancha Centro&#58; Carro PG&#59; H&#46; Torrec&#225;rdenas&#58; Casado M&#44; Pel&#225;ez M&#59; H&#46; Juan Canalejo&#58; Castro A&#44; Y&#225;&#241;ez J&#59; H&#46; Reina Sof&#237;a&#58; Cost&#225;n G&#44; Fraga E&#59; HCU de Santiago&#58; Delgado M&#59; H&#46; Santa Creu i Sant Pau&#58; Enr&#237;quez J&#59; H&#46; Puerta de Hierro&#58; Escart&#237;n P&#59; H&#46; 12 de Octubre&#58; Fern&#225;ndez I&#59; H&#46; La Princesa&#58; Garc&#237;a Buey ML&#44; Moreno R&#59; H&#46; Cl&#237;nic i Provincial&#58; Gin&#233;s P&#44; S&#225;nchez Tapias JM&#44; Mas A&#59; Cl&#237;nica Universitaria de Navarra&#58; Herrero JI&#59; HGU de Valencia&#58; Diago M&#44; L&#243;pez de Medrano A&#44; Ortega E&#59; H&#46; Carlos Haya&#58; Maldonado J&#59; H&#46; Virgen de la Arrixaca&#58; Mercader J&#59; H&#46; La Paz&#58; Olveira A&#59; HGU de Alicante&#58; Mateo P&#44; Pascual S&#59; H&#46; Central de Asturias&#58; Rodr&#237;guez M&#59; H&#46; Marqu&#233;s de Valdecilla&#58; San Miguel G&#59; H&#46; Nuestra Se&#241;ora de Valme&#58; Su&#225;rez E&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Hepatolog&#237;a&#46; Hospital Universitario Vall d&#8217;Hebron&#46; P&#46;&#186; de la Vall d&#8217;Hebron&#44; 119-129&#46; 08035 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; mbuti&#64;hg&#46;vhbron&#46;es</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 6-10-2006&#59; aceptado para su publicaci&#243;n el 16-1-2007&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "2v129n15a13111710pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec221478"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Hepatitis B cr&#243;nica"
            1 => "Adefovir dipivoxil"
            2 => "Lamivudina"
            3 => "Resistencias"
            4 => "Tratamiento antiv&#237;rico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec221479"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Chronic hepatitis B"
            1 => "Adefovir dipivoxil"
            2 => "Lamividine"
            3 => "Resistance"
            4 => "Antiviral treatment"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "Fundamento y objetivo&#58; El tratamiento prolongado con lamivudina de los pacientes con hepatitis B cr&#243;nica se asocia a la emergencia de resistencias&#46; Los pacientes con resistencia a la lamivudina presentan una p&#233;rdida de la respuesta tanto bioqu&#237;mica como virol&#243;gica y una mayor progresi&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica&#46; El adefovir dipivoxil&#44; un an&#225;logo de los nucle&#243;tidos&#44; es eficaz en el tratamiento de los pacientes con resistencia a la lamivudina&#46; El objetivo de este estudio ha sido evaluar la eficacia&#44; la seguridad y las resistencias del adefovir dipivoxil en pacientes con hepatitis B cr&#243;nica refractarios al tratamiento con lamivudina&#46; Pacientes y m&#233;todo&#58; Se ha incluido a 120 pacientes afectados de hepatitis B cr&#243;nica y refractarios al tratamiento con lamivudina que recibieron tratamiento con adefovir dipivoxil&#46; En 74 de ellos se realiz&#243; seguimiento durante 2 a&#241;os&#46; En todos los casos se determin&#243; el ADN del virus de la hepatitis B por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa&#44; y en los casos sin respuesta al tratamiento se estudi&#243; la presencia de resistencias a adefovir dipivoxil y lamivudina&#46; Resultados&#58; A los 2 a&#241;os de tratamiento se observ&#243; respuesta virol&#243;gica en el 54&#44;1&#37; de los pacientes&#44; respuesta bioqu&#237;mica en el 62&#44;2&#37; y eliminaci&#243;n del ant&#237;geno e de la hepatitis B en el 21&#37;&#46; Se detectaron resistencias a adefovir dipivoxil en el 20&#37; de los casos&#44; y las mutaciones detectadas con mayor frecuencia fueron A181V&#44; A181T y N236T&#46; La seguridad del f&#225;rmaco fue excelente&#44; pues se detect&#243; s&#243;lo un efecto adverso relacionado con el tratamiento&#46; Conclusiones&#58; El tratamiento durante 2 a&#241;os con adefovir dipivoxil en monoterapia en pacientes previamente refractarios a lamivudina se asocia a una alta tasa de respuesta bioqu&#237;mica y virol&#243;gica&#44; con una seguridad excelente&#46; La tasa de resistencias al adefovir dipivoxil a los 2 a&#241;os fue del 20&#37;&#46;"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "Background and objective&#58; The extended treatment with lamivudine&#160;in patients with chronic hepatitis B is associated&#160;with the emergence of resistances&#46; Patients with resistance to lamivudine show a loss of biochemical and virological responses and a higher progression of their liver disease&#46; Adefovir dipivoxil&#44; an analogue of the nucleotides&#44; is effective for the treatment of patients with resistance to lamivudine&#46; The aim of this study was to evaluate the efficacy&#44; safety and resistance of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B refractory to treatment with lamivudine&#46; Patients and method&#58; One hundred and twenty hepatits B virus patients refractory to lamivudine were treated with adefovir dipivoxil&#46; Seventy-four patients&#160;were followed up during two years&#46; In all cases&#44; the hepatitis B virus-DNA&#160;was determined by polymerase chain reaction&#44; and in those cases without response to treatment&#44; the presence of resistances to adefovir and lavimudine&#160;were studied&#46; Results&#58; At the second year of treatment&#44; we observed&#160;a biological response of 54&#46;1&#37;&#44; a biochemical response of 62&#46;2&#37;&#44; while&#160;an elimination of hepatitis B e antigen was seen in 21&#37; cases&#46; 20&#37; patients developed resistance to adefovir dipivoxil&#44; and&#160;the most frequent detected mutations&#160;were&#58; A181V&#44; A181T&#160;and N236T&#46; Drug safety was excellent&#59; in fact&#44;&#160;only one adverse effect related to the drug was detected&#46; Conclusions&#58; Treatment with adefovir dipivoxil for 2 years in mono-therapy in patient who are&#160;previously non-responders to lavimudine is associated&#160;with a high biochemical and virologycal response with an excellent safety&#46; At the second year of treatment&#44; the adefovir dipivoxil resistance rate is 20&#37;&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:8 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 293
                  "imagenAncho" => 345
                  "imagenTamanyo" => 13225
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Caracter&#237;sticas basales de los 120 pacientes incluidos en el estudio"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "TABLA 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 382
                  "imagenAncho" => 672
                  "imagenTamanyo" => 23746
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Respuesta bioqu&#237;mica&#44; virol&#243;gica y serol&#243;gica en los pacientes incluidos al a&#241;o y a los 2 a&#241;os de tratamiento con adefovir dipivoxil"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 291
                  "imagenAncho" => 672
                  "imagenTamanyo" => 19693
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Respuesta serol&#243;gica de los pacientes&#44; dependiendo del estadio ant&#237;geno e del virus de la hepatitis B &#40;HBeAg&#41;&#47;anticuerpos frente al HBeAg &#40;anti-HBe&#41; al inicio del estudio"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "tbl4"
        "etiqueta" => "TABLA 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab04.gif"
                  "imagenAlto" => 430
                  "imagenAncho" => 669
                  "imagenTamanyo" => 17526
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Amino&#225;cidos m&#225;s polim&#243;rficos de la retrotranscriptasa del virus de la hepatitis B en 34 pacientes"
        ]
      ]
      4 => array:5 [
        "identificador" => "tbl5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      5 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      6 => array:5 [
        "identificador" => "tbl7"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      7 => array:5 [
        "identificador" => "tbl8"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:30 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Keeffe EB"
                            1 => "Dieterich DT"
                            2 => "Han SH&#46;B"
                            3 => "Jacobson IM"
                            4 => "Martin P"
                            5 => "Schiff ER"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "87"
                        "paginaFinal" => "106"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15017613"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Viral hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Lai CL"
                            1 => "Ratziu V"
                            2 => "Yuen MF"
                            3 => "Poynard T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(03)14497-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "362"
                        "paginaInicial" => "1089"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14550690"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates&#58; results after 3 years of therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Leung NW&#46;Y"
                            1 => "Lai CL"
                            2 => "Chang TT"
                            3 => "Guan R"
                            4 => "Lee CM"
                            5 => "Ng KY"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1053/jhep.2001.25084"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "1527"
                        "paginaFinal" => "32"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11391543"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term follow-up of patients with anti-HBe&#47;HBV DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Santantonio T"
                            1 => "Mazzola M"
                            2 => "Iacovazzi T"
                            3 => "Miglietta A"
                            4 => "Guastadisegni A"
                            5 => "Pastore G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Hepatol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "300"
                        "paginaFinal" => "13"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10707871"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advance liver disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Liaw YF"
                            1 => "Sung JJ&#46;Y"
                            2 => "Chow WC"
                            3 => "Farrell G"
                            4 => "Lee CH"
                            5 => "Yuen H"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa033364"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "1521"
                        "paginaFinal" => "31"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15470215"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Ganem D"
                            1 => "Prince AM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra031087"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "350"
                        "paginaInicial" => "1118"
                        "paginaFinal" => "29"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15014185"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos&#40;t&#41;ide analog therapy starting with lamivudine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Papatheodoridis GV"
                            1 => "Dimou E"
                            2 => "Dimakopoulos K"
                            3 => "Manolakopoulos S"
                            4 => "Rapti I"
                            5 => "Kitis G"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Peters MG"
                            1 => "Hann HW&#46;H"
                            2 => "Martin P"
                            3 => "Heathcote J"
                            4 => "Buggisch P"
                            5 => "Rubin R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Gastroenterology"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "126"
                        "paginaInicial" => "91"
                        "paginaFinal" => "101"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14699491"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine therapy in patients with lamivudine resistant hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Vassiliadis T"
                            1 => "Nikolaidis N"
                            2 => "Giouleme O"
                            3 => "Tziomalos K"
                            4 => "Grammatikos N"
                            5 => "Patsiaoura K"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2036.2005.02388.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Aliment Pharmacol Ther"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "531"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15740536"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adefovir rapidly suppress hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lampertico P"
                            1 => "Vigano M"
                            2 => "Manenti E"
                            3 => "Iavarone M"
                            4 => "Lunghi G"
                            5 => "Colombo M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.20939"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "1414"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16317671"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A double-blind randomized trial of adefovir dipivoxil in Chinese subjects with HBeAg-positive chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Zeng M"
                            1 => "Mao Y"
                            2 => "Yao G"
                            3 => "Wang H"
                            4 => "Hou J"
                            5 => "Wang YZ"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.21225"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "108"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799983"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adefovir dipivoxil for the treatment of patients hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Marcellin P"
                            1 => "Chang T-T"
                            2 => "Lim SG"
                            3 => "Tong MJ"
                            4 => "Sievert W"
                            5 => "Shiffman L"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa020681"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "808"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12606735"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hadziyannis SJ"
                            1 => "Tassopoulos NC"
                            2 => "Heathcote EJ"
                            3 => "Chang T"
                            4 => "Kitis G"
                            5 => "Rizzetto M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa021812"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "800"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12606734"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B in relation to virological response to lamivudine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Di Marco V"
                            1 => "Marzano A"
                            2 => "Lampertico P"
                            3 => "Andreone P"
                            4 => "Santantonio T"
                            5 => "Almasio P"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.20381"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "883"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15382125"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hadziyanis S"
                            1 => "Tassopoulos NC"
                            2 => "Heathcote EJ"
                            3 => "Chang T"
                            4 => "Kitis G"
                            5 => "Rizzetto M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa042957"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "352"
                        "paginaInicial" => "2673"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15987916"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Adefovir dipivoxil demonstrates sustained efficacy in HBeAg chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2005; 42 Suppl 2:178."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Adefovir dipivoxil demonstrates sustained efficacy in HBeAg chronic hepatitis B patients&#46; J Hepatol&#46; 2005&#59; 42 Suppl 2&#58;178&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hadziyanis S"
                            1 => "Tassopoulos NC"
                            2 => "Chang TT"
                            3 => "Heathcote EJ"
                            4 => "Kitis G"
                            5 => "Rizzetto M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evolution of hepatitis B viral load and viral genome sequence during adefovir dipivoxil therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Werle B"
                            1 => "Cinquin K"
                            2 => "Marcellin P"
                            3 => "Pol S"
                            4 => "Maynard M"
                            5 => "Tr&#233;po C"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Viral Hepat"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "74"
                        "paginaFinal" => "83"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14738561"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Variant of hepatitis B virus primary resistance to adefovir&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Schildgen O"
                            1 => "Sirma H"
                            2 => "Funk A"
                            3 => "Olotu C"
                            4 => "Wend UC"
                            5 => "Hartmann H"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa051214"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "354"
                        "paginaInicial" => "1807"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641397"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Lee Y-S"
                            1 => "Suh DJ"
                            2 => "Lim Y-S"
                            3 => "Jung SW"
                            4 => "Kim KM"
                            5 => "Lee H"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.21189"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "1385"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16729316"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Quantitative detection of hepatitis B virus DNA in serum by a new rapid real-time fluorescence PCR assay&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Jard&#237; R"
                            1 => "Rodr&#237;guez F"
                            2 => "Buti M"
                            3 => "Costa X"
                            4 => "Cotrina M"
                            5 => "Vald&#233;s A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Viral Hepat"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "465"
                        "paginaFinal" => "71"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11703579"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Hepatitis B virus infection&#46; Precore mutants and its relation to viral genotypes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Rodr&#237;guez F"
                            1 => "Buti M"
                            2 => "Jard&#237; R"
                            3 => "Cotrina M"
                            4 => "Viladomiu L"
                            5 => "Esteban R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "1461"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide&#58; genotypes&#44; subgenotypes and HBsAg subtypes&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Norder H"
                            1 => "Courouce AM"
                            2 => "Coursaget P"
                            3 => "Echevarria JM"
                            4 => "Lee SD"
                            5 => "Mushahwar IK"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "73208"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Intervirology"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "289"
                        "paginaFinal" => "309"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14555849"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Increasing serologic, virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg+ chronic hepatitis patients. J Hepatol 2005;42 Suppl 2:31-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increasing serologic&#44; virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg&#43; chronic hepatitis patients&#46; J Hepatol 2005&#59;42 Suppl 2&#58;31-2&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Marcellin P"
                            1 => "Chang TT"
                            2 => "Lim SG"
                            3 => "Sievert W"
                            4 => "Tong M"
                            5 => "Arterburn S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Fung SK"
                            1 => "Chae HB"
                            2 => "Fontana RJ"
                            3 => "Conjeevaram H"
                            4 => "Marrero J"
                            5 => "Oberhelman K"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jhep.2005.10.018"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Hepatol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "283"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16338024"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A multicenter Italian study of rescue adefovir dipivoxil therapy in lamivudine resistant patients: a 2-year analysis of 604 patients. Hepatology. 2005;42 Suppl 1:1003."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A multicenter Italian study of rescue adefovir dipivoxil therapy in lamivudine resistant patients&#58; a 2-year analysis of 604 patients&#46; Hepatology&#46; 2005&#59;42 Suppl 1&#58;1003&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Lampertico P"
                            1 => "Marzano A"
                            2 => "Levrero M"
                            3 => "Santantonio T"
                            4 => "Andreone P"
                            5 => "Brunetto M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Chronic hepatitis B&#58; a critical appraisal of current approaches to therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Perrillo R"
                            1 => "Gish RG"
                            2 => "Peters M"
                            3 => "Keeffe EB"
                            4 => "Alberti A"
                            5 => "Buti M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "233"
                        "paginaFinal" => "48"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469685"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States&#58; an update&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Keeffe EB"
                            1 => "Dieterich DT"
                            2 => "Han SH&#46;B"
                            3 => "Jacobson IM"
                            4 => "Martin P"
                            5 => "Schiff ER"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cgh.2006.05.016"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Gastroenterol Hepatol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "936"
                        "paginaFinal" => "62"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16844425"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Successful therapy of hepatitis B with tenofovir in HIV-infected patients failing previous adefovir and lamivudine treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Schildgen O"
                            1 => "Schewe CK"
                            2 => "Vogel M"
                            3 => "D&#228;umer M"
                            4 => "Kaiser R"
                            5 => "Weitner L"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "AIDS"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "2325"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15577546"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tenofovir disopropil fumarate&#58; role in hepatitis B treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Wong SN"
                            1 => "Lok A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.21307"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "309"
                        "paginaFinal" => "13"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16871562"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus infection and high HBV DNA level during adefovir therapy&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Van B&#246;mmel F"
                            1 => "Z&#246;llner B"
                            2 => "Sarrazin C"
                            3 => "Spengler U"
                            4 => "H&#252;ppe D"
                            5 => "M&#246;ller B"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/hep.21253"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hepatology"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "318"
                        "paginaFinal" => "25"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16871563"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111710/v0_201307291502/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "24087"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Original breve"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000012900000015/v0_201307291502/13111710/v0_201307291502/es/2v129n15a13111710pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13111710?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2023 Marzo	1	0	1
2017 Octubre	3	0	3
2017 Septiembre	11	4	15
2017 Agosto	9	6	15
2017 Julio	9	0	9
2017 Junio	10	3	13
2017 Mayo	19	4	23
2017 Abril	15	4	19
2017 Marzo	24	53	77
2017 Febrero	10	2	12
2017 Enero	12	1	13
2016 Diciembre	19	4	23
2016 Noviembre	21	2	23
2016 Octubre	39	3	42
2016 Septiembre	32	2	34
2016 Agosto	19	0	19
2016 Julio	20	5	25
2016 Junio	22	4	26
2016 Mayo	19	5	24
2016 Abril	19	6	25
2016 Marzo	17	5	22
2016 Febrero	18	5	23
2016 Enero	15	8	23
2015 Diciembre	21	3	24
2015 Noviembre	28	2	30
2015 Octubre	19	1	20
2015 Septiembre	27	5	32
2015 Agosto	20	2	22
2015 Julio	9	4	13
2015 Junio	14	1	15
2015 Mayo	22	1	23
2015 Abril	14	7	21
2015 Marzo	19	1	20
2015 Febrero	29	8	37
2015 Enero	24	4	28
2014 Diciembre	27	7	34
2014 Noviembre	22	1	23
2014 Octubre	28	2	30
2014 Septiembre	33	1	34
2014 Agosto	40	3	43
2014 Julio	39	0	39
2014 Junio	36	2	38
2014 Mayo	21	4	25
2014 Abril	24	1	25
2014 Marzo	25	1	26
2014 Febrero	23	0	23
2014 Enero	23	4	27
2013 Diciembre	23	4	27
2013 Noviembre	23	3	26
2013 Octubre	28	3	31
2013 Septiembre	20	1	21
2013 Agosto	27	1	28
2013 Julio	27	0	27
2007 Octubre	1001	0	1001

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter