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Buti.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la hepatitis B crónica se ha modificado sustancialmente desde la introducción de los análogos de los nucleósidos y nucleótidos de administración oral<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. La lamivudina, un análogo de los nucleósidos, fue el primero en utilizarse para el tratamiento de la hepatitis B. Su aprobación permitió tratar a pacientes con enfermedad hepática avanzada, y el buen perfil de seguridad, así como la comodidad de su administración, posibilitó su uso en tratamientos prolongados<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Desde entonces el número de pacientes con hepatitis B crónica tratados con lamivudina ha ido en aumento. La mayoría de estos pacientes requieren tratamiento prolongado durante varios años e incluso de forma indefinida, especialmente aquéllos con antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg) negativo<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Una de las mayores limitaciones del tratamiento prolongado con lamivudina es la emergencia de cepas del virus de la hepatitis B (VHB) con mutaciones que confieren resistencia al fármaco<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. La tasa anual de emergencia de resistencias a la lamivudina es elevada y se calcula en torno al 20%<span class="elsevierStyleSup">1,5</span>. Los pacientes con resistencia a la lamivudina presentan una elevación de los valores de las transaminasas y del ADN del VHB que se asocia a una mayor progresión de la enfermedad hepática, y en algunos pacientes con cirrosis hepática avanzada la emergencia de estas mutaciones se ha relacionado con brotes graves de necrosis hepática de pronóstico infausto<span class="elsevierStyleSup">1,2,6,7</span>. El adefovir dipivoxil, un análogo de los nucleótidos de administración oral, es eficaz en los pacientes con resistencia a la lami-vudina<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. Varios estudios han demostrado que en estos pacientes la administración de adefovir dipivoxil, en monoterapia o combinado con lamivudina, consigue una importante reducción (de 3-4 logaritmos) de los valores de ADN del VHB después de 48 semanas de tratamiento y se acompaña de una respuesta bioquímica y, en algunos casos, de pérdida del HBeAg<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. De manera similar a lo que ocurre con la lamivudina, el adefovir dipivoxil debe administrarse de forma prolongada para mantener la supresión de la replicación vírica. Su perfil de seguridad es excelente, la posibilidad de desarrollo de resistencias es claramente inferior a la observada con la lamivudina y además suelen aparecer más tardíamente<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>. En pacientes no tratados previamente, tras un año de tratamiento con adefovir dipivoxil no se han detectado casos de resistencia, mientras que a los 2 y 5 años el porcentaje de resistencias es del 5 y el 25%, respectiva-mente<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>. Se han identificado 3 mutaciones en la región de la transcriptasa inversa del VHB (A181VT, N236T y I233V) que se asocian a resistencia al adefovir<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>. Los objetivos de este estudio han sido, en primer lugar, evaluar la eficacia y seguridad del adefovir dipivoxil en una serie de pacientes con hepatitis B crónica refractarios al tratamiento con lamivudina y, en segundo lugar, analizar las tasas y patrones de resistencia al adefovir dipivoxil en aquellos que no consiguieron respuesta al tratamiento.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y método</span><p class="elsevierStylePara">Pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Se ha incluido en el estudio a todos los pacientes con hepatitis B crónica que participaron en el programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil entre abril de 2002 y abril de 2003 en España. Los criterios requeridos fueron: a) diagnóstico de hepatitis B crónica; b)haber recibido tratamiento con lamivudina sin presentar respuesta bioquímica ni virológica; c)edad entre 18 y 70 años; d) presencia HBeAg positivo o negativo; e) valores elevados de alanina-aminotrans-ferasa elevados, y f)positividad del ADN del VHB por una técnica de hibridación o de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con títulos de ADN del VHB superiores a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> copias/ml.</p><p class="elsevierStylePara">Diseño del estudio</p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un estudio multicéntrico, observacional y descriptivo de una cohorte de 120 pacientes afectados de hepatitis B crónica con resistencia a la lamivudina, que recibieron adefovir dipivoxil, a una dosis de 10 mg/día por vía oral, durante 24 meses. Se recogieron e introdujeron en una base de datos sus características basales, tales como la edad, el sexo, el mecanismo de adquisición de la hepatitis B, datos analíticos de función hepática, serología y virología del VHB. Durante el tratamiento se les controló cada 3 meses, realizándose una analítica completa que incluía serología del VHB, determinaciones del ADN del VHB cada 6 meses y al final del estudio (a los 2 años). Además, de forma prospectiva, al final de los 2 años de tratamiento se obtuvo una muestra de suero que se congeló, a –80 ºC y se remitió a un laboratorio central, donde se realizó una determinación del ADN del VHB por PCR y, en los casos positivos, se estudió la presencia de mutaciones del VHB asociadas a resistencia a la lamivudina y al adefovir dipivoxil.</p><p class="elsevierStylePara">Definiciones</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta virológica al tratamiento se definió por el descenso del ADN del VHB a valores inferiores a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> copias/ml. La pérdida de respuesta se definió por la elevación de los valores del ADN del VHB tras una caída inicial de más de 1 log durante los primeros 6 meses de tratamiento, y se consideró que no había respuesta cuando no se producía una caída de más de 1 log10 durante los primeros meses del tratamiento. Se utilizó el término «resistencia» cuando se detectaron mutaciones asociadas a resistencia a la lamivudina o al adefovir dipivoxil conjuntamente con una elevación en los valores de ADN del VHB.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios serológicos</p><p class="elsevierStylePara">Las determinaciones del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), anticuerpos frente al HBsAg, HBeAg, anticuerpos frente al HBeAg (anti-HBe), anticuerpos frente al virus de la hepatitis C y anticuerpos frente al virus de la hepatitis delta se realizaron mediante técnicas comerciales.</p><p class="elsevierStylePara">Determinación cuantitativa del ADN del virus de la hepatitis B</p><p class="elsevierStylePara">El ADN del VHB se determinó mediante técnicas de hibridación molecular (Hybrid Capture<span class="elsevierStyleSup">®</span> System HBV DNA assay; Digene Corparation, Gaithesburg, MD, EE.UU.) o PCR (Roche<span class="elsevierStyleSup">®</span> Amplicor PCR). Los valores de ADN del VHB se determinaron mediante una técnica de PCR a tiempo real (LightCycler-FastStart DNA Master, Roche Diagnostic, Mannheim, Alemania), con una sensibilidad de 5 µ 10<span class="elsevierStyleSup">2</span> copias/ml.</p><p class="elsevierStylePara">Estudio de las variantes del virus de la hepatitis B resistentes al tratamiento con lamivudina y adefovir. Determinación de genotipos víricos</p><p class="elsevierStylePara">Las variantes del VHB asociadas a la resistencia a los tratamientos antivíricos se determinaron por secuenciación directa. Se realizó una extracción de ADN del VHB y amplificación por doble PCR de un fragmento de la polimerasa vírica de 740 pb, que comprendía los nucleótidos 246-992, utilizando los cebadores: F1:5’-(T/C)CC.TGC.TGG.TGG.CTC.CAG.TTC-3, y POL5 5’-TGA.CA(T/A/G); ACT.TTC.CAA.TCA.AT-3’ ; F2: 5’-GRG.TAG.ACT.CGT.GGT.GGA.CTT.CTC.TC-3’, y POL6: 5’-GCA.AA (G/C/AT).CCC.AAA.AGA.CCC.A-3’. La sensibilidad del método de PCR permite la detección de hasta 5 µ 10<span class="elsevierStyleSup">2</span> copias copias/ml de ADN del VHB<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Posteriormente se procedió a la secuenciación de un fragmento del producto amplificado de 673 pb –aminoácidos 58-257, con el cebador SEC 1 5’-ATG.T (T/A) T.CCC.TC (T/A).TGT.TGC.T-3’, en un secuenciador automático (AbiPrism 310, Applied Biosystem, Foster City, EE.UU.). El mismo fragmento de la secuencia se utilizó para la determinación de los geno-tipos del VHB<span class="elsevierStyleSup">21</span>. La caracterización de los subgenotipos A1 y A2 se realizó mediante el análisis del aminoácido 129 de la región polimerasa y de los aminoácidos 207 y 209 de la región S<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Para la identificación de los polimorfismos víricos (cambios debidos a la variabilidad propia del virus) y de las mutaciones (cambios que afectan a un aminoácido) se establecieron secuencias de consenso para cada genotipo a partir de 185 secuencias completas del VHB obtenidas del GeneBank. El estudio genotípico se llevó a cabo mediante la comparación de las secuencias de consenso con las secuencias de las muestras obtenidas durante los 24 meses de tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Análisis estadístico</p><p class="elsevierStylePara">Se utilizó el sistema SAS<span class="elsevierStyleSup">®</span> para realizar el análisis estadístico de los datos. Las variables categóricas se describen utilizando las frecuencias absolutas y los porcentajes, y las variables numéricas mediante la media, desviación estándar, mínimo, máximo y mediana. Para comprobar si había asociación entre variables categóricas se aplicó la prueba de la χ<span class="elsevierStyleSup">2</span>, excepto cuando en un 20% de las categorías o más el número de observaciones esperadas era menor de 5; en este caso aplicamos la prueba de la probabilidad exacta de Fisher. Para detectar diferencias estadísticamente significativas entre grupos en una variable numérica se utilizaron las pruebas de análisis de la variancia y el test no paramétrico de Kruskal-Wallis. Para el análisis de factores predictivos de respuesta se empleó un análisis de regresión logística. Se consideró que un resultado tenía significación estadística cuando el valor de p era inferior a 0,05</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara">En total se incluyó a 120 pacientes pertenecientes a 20 centros hospitalarios de las diferentes comunidades autónomas. Las 2 comunidades autónomas donde mayor número de casos se recogieron fueron Madrid (27,50%) y Cataluña (22,50%), seguidas por Andalucía (13,33%), Comunidad Valenciana (8,33%) y Cantabria (8,33%). Las características basales de los pacientes se exponen en la tabla 1. Al inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil, en todos los pacientes el ADN del VHB era detectable (ADN > 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> copias/ml), mediante técnica de PCR en el 67,5% de los casos y mediante una técnica de hibridación en el 32,5% restante. De los 120 pacientes, 117 recibieron tratamiento durante un año y 74 durante 2 años. De los 46 restantes, 5 fallecieron, 9 se perdieron durante el seguimiento y en 32 casos no se disponía de datos de seguimiento a los 2 años de tratamiento. El mecanismo de adquisición de la hepatitis B fue desconocido en el 70,40% de los casos; en el 7,60% había antecedentes de transfusión sanguínea; en el 7,60%, antecedentes de probable contagio sexual; en el 6,60%, transmisión vertical; en el 4,80%, a través de contacto familiar, y en el 3%, antecedentes de utilización de drogas por vía parenteral.</p><p class="elsevierStylePara">Eficacia y seguridad del tratamiento</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta virológica, bioquímica y serológica al año y a los 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil se muestra en la tabla 2. En la tabla 3 se muestra la respuesta serológica según el estadio HBeAg/anti-HBe al inicio del estudio. De los 74 pacientes tratados durante 2 años, 29 eran inicialmente HBeAg positivos. La respuesta virológica a los 2 años –entendida como el descenso de ADN del VHB a valores inferiores a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span>– fue del 52% en los pacientes con HBeAg positivo y en el 56% en los pacientes con HBeAg negativo. La pérdida del HBeAg se observó en el 21% de los pacientes con HBeAg positivo y la seroconversión a anti-HBe en el 10%. Ningún paciente eliminó el HBsAg durante los 2 años de tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1 Características basales de los 120 pacientes incluidos en el estudio</p><p class="elsevierStylePara">El análisis de regresión logística de las va-estudio se recogieron todos los aconteciriables basales que podrían influir en la res-mientos adversos que se produjeron, in-puesta virológica (como el sexo, la edad, la dependientemente de la gravedad o de la coinfección por el virus de la hepatitis C, relación con el tratamiento con adefovir la presencia o ausencia de HBeAg y los va-dipivoxil. De los 120 pacientes incluidos lores basales de transaminasas) no mostró en el estudio de seguridad, 27 (22,5%) ninguna asociación estadísticamente signi-presentaron un total de 37 acontecimienficativa entre dichas variables y la tasa de tos adversos. De éstos, 31 se catalogaron respuesta virológica. como leves y no relacionados con el trata-Para determinar la seguridad del trata-miento; 5 fueron de intensidad modera-miento, durante los 24 meses que duró el da-grave, sin que guardaran relación con el tratamiento con adefovir dipivoxil, y solamente uno se relacionó con el fármaco (elevación transitoria de los valores de creatinina, que se normalizaron con la reducción de la dosis de adefovir dipivoxil). Cinco pacientes fallecieron durante el estudio: 3 por causas no relacionadas con la enfermedad hepática y 2 desarrollaron un hepatocarcinoma.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2 Respuesta bioquímica, virológica y serológica en los pacientes incluidos al año y a los 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 3 Respuesta serológica de los pacientes, dependiendo del estadio antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg)/anticuerpos frente al HBeAg (anti-HBe) al inicio del estudio</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n15-13111710tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 4 Aminoácidos más polimórficos de la retrotranscriptasa del virus de la hepatitis B en 34 pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Genotipificación del virus de la hepatitis B. Detección de resistencias asociadas a la lamivudina y adefovir dipivoxil. Análisis de la secuencia de la polimerasa del virus de la hepatitis B</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de mutaciones asociadas a resistencia a la lamivudina y al adefovir dipivoxil no pudo analizarse en la muestra basal, ya que no estaban disponibles, y sólo se estudiaron en la muestra obtenida a los 2 años de tratamiento. De los 34 pacientes que no respondieron al tratamiento con adefovir dipivoxil, 15 (44,1%) eran genotipo A (2 subgenotipo A1 y 13 subgenotipo A2), 15 (44,1%) genotipo D, 2 (6%) genotipo F y uno genotipo C. En un paciente se detectó un geno-tipo mixto AD (tabla 4). En 13 (38%) de los 34 pacientes sin respuesta virológica se detectaron las mutaciones A181V, A181T y N236T, asociadas con la resistencia a adefovir dipivoxil (tabla 4). En ningún caso se detectó la mutación I233V. No se observaron diferencias significativas entre la presencia de las variantes mutadas y los genotipos víricos. Las mutaciones asociadas a resistencias al tratamiento previo con lamivudina se detectaron en 14 (41%) de los 34 casos sin respuesta. La distribución de las variantes mutadas del VHB resistentes a los tratamientos con adefovir dipivoxil y lamivudina se muestran en la tabla 4. Al analizar la secuencia completa del fragmento de la polimerasa y compararla con la secuencia de consenso obtenida del GeneBank, además de los cambios asociados a polimorfismos naturales y resistencias del VHB, se observaron sustituciones en otras posiciones, siendo las más frecuentes la S219A, con 7 casos (21%), 6 de los cuales eran de genotipo A; G152R (6 casos); Y141D (5 casos, 4 de genotipo D). Es de destacar que en nuestro estudio la variante S219A se detectó en 7 pacientes (21%), mientras que tan sólo se observó en 5 (3%) de las 185 secuencias del GeneBank analizadas (p < 0,001). En la tabla 4 se muestran las posiciones de aminoácidos con una mayor proporción de cambios.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara">El programa de uso compasivo con adefovir dipivoxil que se desarrolló en España representó una oportunidad única para valorar la eficacia y la seguridad del adefovir dipivoxil fuera de los ensayos clínicos. La población inicialmente tratada con adefovir dipivoxil estaba constituida por los pacientes refractarios o resistentes a la lamivudina. En estos pacientes el adefovir dipivoxil consiguió una tasa de respuesta virológica y bioquímica del 554 y el 62%, respectivamente. Además se observó la pérdida del HBeAg en el 21% de los casos y la seroconversión en anti-HBe en el 10% de aquéllos con resistencia a la lamivudina tras 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil. Estos resultados demuestran la eficacia del adefovir dipivoxil en pacientes resistentes a la lamivudina, en quienes inhibe o suprime la replicación vírica durante el tratamiento. Sin embargo, ningún paciente negativizó el HBsAg, lo que indica la necesidad de tratamientos prolongados. Estos resultados son discretamente inferiores a los observados en paciente previamente no tratados, en particular en el grupo de pacientes con HBeAg negativo, que alcanzan una negativización del ADN del VHB en el 71%<span class="elsevierStyleSup">15</span>, mientras que en los pacientes con HBeAg positivo son más similares<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Recientemente se ha publicado un estudio realizado en Corea del Sur donde se observa una tasa de respuesta virológica del 19% al año de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">19</span>, claramente inferior a la obtenida en nuestro estudio. Estas diferencias pueden explicarse por la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y por la utilización de criterios virológicos de respuesta diferentes en relación con los distintos métodos usados en la detección del ADN del VHB. En nuestro caso, las técnicas de detección del ADN del VHB variaron a lo largo del estudio, por lo que se decidió recoger una muestra a los 2 años y analizarla centralmente en un mismo laboratorio mediante la misma técnica. Por desgracia, no se dispone de una muestra basal congelada que permitiese realizar las mismas determinaciones de forma retrospectiva, lo que supone una de las limitaciones del presente estudio. Un aspecto novedoso y de trascendencia clínica ha sido la constatación a los 2 años de tratamiento de un aumento de la tasa de resistencias al adefovir dipivoxil en los pacientes refractarios al tratamiento con lamivudina<span class="elsevierStyleSup">24</span>. En el estudio anteriormente citado<span class="elsevierStyleSup">19</span> se detectó, en pacientes con resistencia a la lamivudina, una tasa del 18% de resistencias al adefovir tras un año de monoterapia con dicho fármaco, mientras que en el estudio de Lampertico et al<span class="elsevierStyleSup">10,25</span> en Italia, en los pacientes refractarios a lamivudina que recibieron tratamiento con la combinación de adefovir dipivoxil y lamivudina, la tasa de resistencias al adefovir dipivoxil fue nula al año y a los 2 años. Todo ello indicaría que en los pacientes refractarios a la lamivudina la combinación de ésta y adefovir dipivoxil es más eficaz que la monoterapia secuencial, ya que evita o retrasa la aparición de resistencias<span class="elsevierStyleSup">26-28</span>, especialmente si se inicia el tratamiento con adefovir tan pronto como se detecta la progresión virológica sin esperar a una nueva elevación de las transaminasas. A los 2 años de tratamiento con adefovir se detectaron las mutaciones asociadas con resistencia (A181TV y/o N236T) en el 38% de los pacientes sin respuesta al tratamiento (un 20% de la población seguida durante 2 años), porcentaje muy similar al observado en estudios previos en el mismo período<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Además, se han observado sustituciones en múltiples posiciones, de las cuales la más frecuente es la S219A, detectada en el 21% de los casos y que tan sólo está presente en un 3% de las secuencias del GenBank. En nuestro estudio la variante S219A se detectó en 3 pacientes en quienes no se observaban las mutaciones características de la resistencia al adefovir dipivoxil, lo que podría indicar que la mutación S219A podría estar relacionada con el fracaso del tratamiento. Para confirmar esta hipótesis sería necesaria la realización de estudios fenotípicos. En este mismo fragmento se detecta también el polimorfismo L217R, característico del subgenotipo A2, cuya detección en el pretratamiento se ha asociado a fracaso primario al adefovir dipivoxil<span class="elsevierStyleSup">18</span>. En el presente trabajo este polimorfismo se detectó en el 14% de los pacientes sin respuesta. A pesar del alto porcentaje de resistencias al adefovir dipivoxil en pacientes que no respondieron al tratamiento, hay una proporción importante de pacientes sin respuesta en quienes no se encuentra una causa virológica asociada a la falta de respuesta al tratamiento. Una de las causas podría ser que la dosis de adefovir dipivoxil fuese demasiado baja para algunos pacientes. En los ensayos clínicos preliminares se demostró que las dosis más altas de 30 mg proporcionaban una respuesta mejor que la dosis aprobada de 10 mg, pero se asociaban a una mayor nefrotoxicidad. Otras causas podrían ser la utilización de la monoterapia secuencial en el tratamiento de los pacientes resistentes a la lamivudina, que conllevaría una menor eficacia por un riesgo más elevado de resistencias. Finalmente, la utilización de técnicas más sensibles para la determinación de resistencias al adefovir dipivoxil permitiría detectarlas en algunos casos de ausencia o pérdida de respuesta al adefovir dipivoxil<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>. En resumen, el tratamiento con adefovir dipivoxil en monoterapia, en pacientes previamente refractarios a la lamivudina, se asocia a una eficacia y seguridad altas. Sin embargo, el porcentaje de resistencias a este fármaco es superior al observado en pacientes no tratados previamente si se utiliza como tratamiento secuencial.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hospitales e investigadores que han participado en el estudio</span><p class="elsevierStylePara">H. Virgen del Rocío: Aguilar J, Quijano S; H. deLeón: Alcoba JL, Jorquera F, Olcoz JL; H. de Móstoles: Alonso G; H. Donostia: Arriola JA;</p><p class="elsevierStylePara">H. Ramón y Cajal: Bárcena R, Moreira V; H. LaMancha Centro: Carro PG; H. Torrecárdenas: Casado M, Peláez M; H. Juan Canalejo: Castro A, Yáñez J; H. Reina Sofía: Costán G, Fraga E; HCU de Santiago: Delgado M; H. Santa Creu i Sant Pau: Enríquez J; H. Puerta de Hierro: Escartín P; H. 12 de Octubre: Fernández I; H. La Princesa: García Buey ML, Moreno R; H. Clínic i Provincial: Ginés P, Sánchez Tapias JM, Mas A; Clínica Universitaria de Navarra: Herrero JI; HGU de Valencia: Diago M, López de Medrano A, Ortega E; H. Carlos Haya: Maldonado J; H. Virgen de la Arrixaca: Mercader J; H. La Paz: Olveira A; HGU de Alicante: Mateo P, Pascual S; H. Central de Asturias: Rodríguez M; H. Marqués de Valdecilla: San Miguel G; H. Nuestra Señora de Valme: Suárez E.</p><p class="elsevierStylePara">Servicio de Hepatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. P.º de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: mbuti@hg.vhbron.es</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 6-10-2006; aceptado para su publicación el 16-1-2007.</p>" "pdfFichero" => "2v129n15a13111710pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221478" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hepatitis B crónica" 1 => "Adefovir dipivoxil" 2 => "Lamivudina" 3 => "Resistencias" 4 => "Tratamiento antivírico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221479" "palabras" => array:5 [ 0 => "Chronic hepatitis B" 1 => "Adefovir dipivoxil" 2 => "Lamividine" 3 => "Resistance" 4 => "Antiviral treatment" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El tratamiento prolongado con lamivudina de los pacientes con hepatitis B crónica se asocia a la emergencia de resistencias. Los pacientes con resistencia a la lamivudina presentan una pérdida de la respuesta tanto bioquímica como virológica y una mayor progresión de la enfermedad hepática. El adefovir dipivoxil, un análogo de los nucleótidos, es eficaz en el tratamiento de los pacientes con resistencia a la lamivudina. El objetivo de este estudio ha sido evaluar la eficacia, la seguridad y las resistencias del adefovir dipivoxil en pacientes con hepatitis B crónica refractarios al tratamiento con lamivudina. Pacientes y método: Se ha incluido a 120 pacientes afectados de hepatitis B crónica y refractarios al tratamiento con lamivudina que recibieron tratamiento con adefovir dipivoxil. En 74 de ellos se realizó seguimiento durante 2 años. En todos los casos se determinó el ADN del virus de la hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa, y en los casos sin respuesta al tratamiento se estudió la presencia de resistencias a adefovir dipivoxil y lamivudina. Resultados: A los 2 años de tratamiento se observó respuesta virológica en el 54,1% de los pacientes, respuesta bioquímica en el 62,2% y eliminación del antígeno e de la hepatitis B en el 21%. Se detectaron resistencias a adefovir dipivoxil en el 20% de los casos, y las mutaciones detectadas con mayor frecuencia fueron A181V, A181T y N236T. La seguridad del fármaco fue excelente, pues se detectó sólo un efecto adverso relacionado con el tratamiento. Conclusiones: El tratamiento durante 2 años con adefovir dipivoxil en monoterapia en pacientes previamente refractarios a lamivudina se asocia a una alta tasa de respuesta bioquímica y virológica, con una seguridad excelente. La tasa de resistencias al adefovir dipivoxil a los 2 años fue del 20%." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: The extended treatment with lamivudine in patients with chronic hepatitis B is associated with the emergence of resistances. Patients with resistance to lamivudine show a loss of biochemical and virological responses and a higher progression of their liver disease. Adefovir dipivoxil, an analogue of the nucleotides, is effective for the treatment of patients with resistance to lamivudine. The aim of this study was to evaluate the efficacy, safety and resistance of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B refractory to treatment with lamivudine. Patients and method: One hundred and twenty hepatits B virus patients refractory to lamivudine were treated with adefovir dipivoxil. Seventy-four patients were followed up during two years. In all cases, the hepatitis B virus-DNA was determined by polymerase chain reaction, and in those cases without response to treatment, the presence of resistances to adefovir and lavimudine were studied. Results: At the second year of treatment, we observed a biological response of 54.1%, a biochemical response of 62.2%, while an elimination of hepatitis B e antigen was seen in 21% cases. 20% patients developed resistance to adefovir dipivoxil, and the most frequent detected mutations were: A181V, A181T and N236T. Drug safety was excellent; in fact, only one adverse effect related to the drug was detected. Conclusions: Treatment with adefovir dipivoxil for 2 years in mono-therapy in patient who are previously non-responders to lavimudine is associated with a high biochemical and virologycal response with an excellent safety. At the second year of treatment, the adefovir dipivoxil resistance rate is 20%." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab01.gif" "imagenAlto" => 293 "imagenAncho" => 345 "imagenTamanyo" => 13225 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características basales de los 120 pacientes incluidos en el estudio" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab02.gif" "imagenAlto" => 382 "imagenAncho" => 672 "imagenTamanyo" => 23746 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Respuesta bioquímica, virológica y serológica en los pacientes incluidos al año y a los 2 años de tratamiento con adefovir dipivoxil" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab03.gif" "imagenAlto" => 291 "imagenAncho" => 672 "imagenTamanyo" => 19693 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Respuesta serológica de los pacientes, dependiendo del estadio antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg)/anticuerpos frente al HBeAg (anti-HBe) al inicio del estudio" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n15-13111710tab04.gif" "imagenAlto" => 430 "imagenAncho" => 669 "imagenTamanyo" => 17526 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Aminoácidos más polimórficos de la retrotranscriptasa del virus de la hepatitis B en 34 pacientes" ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States." 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