Preservación de la fertilidad en mujeres sometidas a tratamientos citotóxicos

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Se ha estimado que el 25% de los casos de cáncer que afectan a la mujer aparecen en pacientes que no han iniciado su plan reproductivo o que han decidido retrasarlo mediante el uso de anticoncepción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.La combinación de altas dosis de quimioterapia y radioterapia ha aumentado considerablemente la supervivencia de las pacientes jóvenes afectas de cáncer. También se utilizan agentes citotóxicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis, la esclerodermia, la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener y en la prevención del rechazo de órganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a>.Alrededor de un tercio de las pacientes expuestas en la edad pospuberal a tratamientos oncológicos con toxicidad germinal experimentarán insuficiencia ovárica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>, aunque la probabilidad de afectación crítica está muy determinada por la edad, siendo mayor a medida que progresa ésta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.El afán de clínicos e investigadores por ofrecer métodos eficaces para reducir el impacto de la terapia oncológica sobre la fertilidad ha determinado una rápida y progresiva introducción, en el ámbito de la asistencia, de procedimientos que en rigor podrían calificarse aún de experimentales, o que han dejado de serlo recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Este hecho ha suscitado gran número de interrogantes y controversias sobre la eficacia, seguridad oncológica y reproductiva, aplicabilidad y aceptabilidad de las técnicas, generación de embriones con destino incierto o de descendencia con riesgo de orfandad prematura que deben abordarse desde perspectivas bioéticas, biojurídicas, de ética asistencial, o de economía sanitaria, entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.Epidemiología de la insuficiencia ovárica yatrógenaLas pacientes en las que nos podemos plantear tratamientos o técnicas para preservar la fertilidad son aquellas en las que se puede prever que su fertilidad puede quedar comprometida tras el tratamiento, que se trate de pacientes en las que su dotación folicular sea todavía suficiente y, por supuesto, que su pronóstico vital sea aceptable. En una palabra, el perfil de la paciente que estamos describiendo es el de una mujer menor de 35 años, subsidiaria de un tratamiento con radio o quimioterapia y con perspectivas de curación.La prevalencia de cáncer en niños, adolescentes y adultos jóvenes no es despreciable. En las tres últimas décadas se ha producido un aumento de la incidencia de un 1% anual en los niños (0-14 años) y de un 2% en los adolescentes (15-18 años), a expensas sobre todo de los carcinomas, linfomas y tumores derivados de las células germinales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8–10</a>. Centrando el tema en el cáncer pediátrico, del adolescente y adulto joven, una de cada 810 personas menores de 20 años es superviviente de un cáncer pediátrico, así como una de cada 640 personas de edades comprendidas entre 20 y 39 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Se calcula que en Europa en estos momentos aproximadamente uno de cada 715 adultos ha sido tratado de cáncer en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Otro estudio estima que, actualmente, aproximadamente uno de cada 250 adultos jóvenes es superviviente de un cáncer durante la niñez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. El cáncer de mama afecta a una de cada 8-9 mujeres y aproximadamente en el 10% de los casos se trata de mujeres menores de 38 años.Gonadotoxicidad de los tratamientosLos tratamientos quimioterápico y radioterápico pueden tener un efecto de pérdida folicular y atrofia sobre los ovarios que será irreversible. Los ovarios tienen un número limitado de células germinales y éstas, tras su destrucción o atresia fisiológica, no se pueden regenerar.QuimioterapiaLa acción de un determinado agente quimioterápico sobre los ovarios se produce mediante la depleción de los folículos primarios. Existen diferentes mecanismos de acción de estos fármacos, algunos son inhibidores de la replicación del ADN, otros actúan sobre la estructura helicoidal del ADN, otros dañan directamente la membrana plasmática, y otros bloquean el proceso mitótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Los agentes alquilantes son los fármacos quimioterápicos más frecuentemente relacionados con el daño gonadal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. La quimioterapia combinada se usa más frecuentemente que la de un solo fármaco, lo que supone una gran dificultad para identificar la contribución al daño celular de cada una de las drogas. La ciclofosfamida es el agente mejor estudiado. Parece ser que la mostaza de fosforamida es el principal metabolito implicado en la citotoxicidad ovárica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,17</a>. Los agentes alquilantes son extremadamente gonadotóxicos porque no son específicos del ciclo celular, pudiendo dañar de esta manera los folículos primordiales en reposo, mientras que los agentes ciclo-específicos, como el metotrexato y el 5-fluorouracilo, muestran pocos efectos tóxicos en la reserva ovárica. Otras moléculas como los antibióticos (adriamicina, epirubicina) y los derivados del platino pueden producir lesión gonadal en grados variables. Existen pocos datos en relación a los agentes más nuevos como los taxanos y los anticuerpos monoclonales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La estrecha relación estructural y funcional entre las células de la granulosa y el oocito hace difícil establecer la diana exacta de los fármacos citotóxicos. Estos pueden empeorar la maduración folicular y/o deplecionar los folículos primordiales.RadioterapiaLa radiación ionizante es causa conocida de lesión ovárica y de producción de esterilidad permanente. La radiación causa una reducción en el número de folículos primordiales dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. El oocito humano es muy sensible a la radiación. Se ha demostrado que una dosis de < 4Gy es suficiente para destruir el 50% de la población oocitaria (dosis letal 50). La edad de la paciente, el tiempo de exposición, la extensión y el tipo de radioterapia (abdominal, pélvica externa, intracavitaria) y el esquema de fraccionamiento son importantes indicadores pronósticos del desarrollo de una insuficiencia ovárica secundaria a dicha radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Diagnóstico de la insuficiencia ovárica precoz yatrógenaEl conjunto de folículos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la “reserva ovárica folicular” que está genéticamente programada y es un factor determinante en la edad de aparición de la insuficiencia ovárica. Se calcula que al nacimiento la niña dispone de 2 millones de ovocitos, lo que se conoce como “dotación genética ovocitaria”, y que en la menarquia, el número de ovocitos habrá descendido hasta un total de unos 300.000 a 500.000. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los períodos anovulatorios.Clásicamente, se ha considerado que la dotación de células reproductoras ováricas y la desaparición de las células madre (oogonias) está determinada antes del nacimiento, por lo que ésta sería la causa de la aparición de la menopausia al no existir la posibilidad de recuperar la neofoliculogénesis. Sin embargo, esta teoría clásica se está cuestionando en los últimos años al haberse comprobado la existencia de “células madre” en el ovario, así como la posibilidad de neoformación folicular a partir de células epiteliales superficiales ováricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> o de la médula ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Esta neoformación de oocitos es habitual en algunos vertebrados y, experimentalmente, pudo comprobarse en ratonas sometidas a depleción folicular mediante tratamiento con citostáticos, en las que se lograba la “recuperación” folicular después de un trasplante de médula ósea o de sangre periférica de diferentes donantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.Tras un tratamiento citotóxico, las mujeres pueden presentar una amenorrea mantenida, lo que debe hacer pensar en una insuficiencia ovárica prematura. Para confirmar el diagnóstico debemos realizar determinaciones hormonales. Los cambios hormonales que encontraremos en las mujeres con insuficiencia ovárica prematura son similares a los de la menopausia fisiológica. Estos cambios se caracterizan por un incremento de los valores circulantes de hormona foliculoestimulante (FSH), disminución de la inhibina B y del factor de crecimiento insulínico de tipo I (IGF-I). Este aumento de la FSH es consecuencia de una menor producción de inhibina y estradiol debido a la reducción del número y de la actividad hormonal de los folículos existentes, lo que induce una pérdida del retrocontrol negativo sobre la hipófisis. Está demostrado que la cohorte de folículos antrales disponibles en cada ciclo menstrual decrece en función del tiempo y, paralelamente, con la disminución de la reserva ovárica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. A pesar de un conjunto folicular más pequeño, la elevación de la FSH debe entenderse como un mecanismo compensador que permite la maduración folicular, la ovulación y el rescate del potencial reproductivo para afrontar el reducido aporte de folículos y ovocitos existentes en esta etapa. La insuficiencia ovárica prematura se acompaña de amenorrea hipoestrogénica (< 30-50 pg/ml) con elevación de los valores de la FSH (> 30 mUI/l), por lo que se conoce también como hipogonadismo hipergonadotrópico.En aquellas mujeres que tras el tratamiento citotóxico conservan o recuperan las menstruaciones, debemos realizar una evaluación de la reserva folicular ovárica para establecer, en la medida de lo posible, conductas terapéuticas preventivas si no se habían realizado previamente al tratamiento de su enfermedad. En estas pacientes se debería realizar una valoración ecográfica del número de folículos antrales como un método no invasivo y fácil de realizar, que proporciona información esencial sobre la reserva ovárica. Un número pequeño de folículos antrales está asociado a un número reducido de folículos primordiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. En pacientes con disminución de la población folicular se encuentran menos de 4 folículos antrales y volumen ovárico menor de 3 cc en la ecografía transvaginal.Así mismo, en aquellas mujeres en las que no han cesado los ciclos menstruales, las pruebas hormonales de reserva ovárica que se deben realizar son la medición de FSH y estradiol séricos entre los días tres y cinco del ciclo. Se estima que la función ovárica es normal cuando los valores de FSH están por debajo de 10 mUI/ml y los de estradiol por debajo de 80 pg/ml. Valores de FSH sobre 10 mUI/ml y con concentraciones de estradiol mayores de 120 a 140 pg/ml generalmente indican que se habrá producido una disminución de la población de folículos primordiales secundaria al tratamiento yatrógeno.Otra prueba es el estudio de inhibina B en fase folicular inicial, con valor de corte en 150 pg/mL, pero no se ha probado que tenga gran utilidad desde el punto de vista del diagnóstico.La hormona antimülleriana (HAM) es otro producto de las células de la granulosa que no está involucrado en la regulación de la retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas. Esta se ha convertido en el blanco de un creciente interés como marcador de la disminución del número de folículos y posible marcador de la reserva ovárica. Es por ello que recientemente se ha añadido la HAM como parámetro para cuantificar la reserva folicular. En la mujer, la expresión de la HAM comienza después del nacimiento y actúa modulando el crecimiento folicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a> y previniendo el reclutamiento de folículos no dominantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27–29</a>. La HAM parece tener un doble papel en la foliculogénesis. En primer lugar, inhibe el reclutamiento, independiente de la FSH, de los folículos primordiales en reposo. En segundo lugar, parece que, al menos en roedores, tiene un papel en la modificación de la sensibilidad de la FSH de los folículos preovulatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Los valores séricos de HAM pueden ser casi imperceptibles al nacer, con un aumento después de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. A continuación, la HAM parece ser estable hasta la edad adulta, disminuyendo como un signo de agotamiento de la reserva folicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.Los valores séricos de HAM se han medido en tres fases diferentes durante el ciclo menstrual (fases folicular, ovulatoria y lútea), comprobando que la fluctuación de sus valores son mínimos. El valor pico (no significativo) parece que se alcanza en la fase folicular tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Las fluctuaciones mínimas en los valores de HAM en suero pueden ser debidas al crecimiento continuo y no cíclico de pequeños folículos. Por lo tanto, la HAM es el parámetro mesurable más fiable como medida de la reserva folicular ovárica, puesto que parece mostrar una expresión relativamente estable a lo largo de todo el ciclo menstrual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. Por lo tanto, la determinación de HAM es una buena herramienta de diagnóstico de la insuficiencia ovárica prematura, puesto que esta hormona no presenta variaciones durante el ciclo menstrual, de modo que su descenso se correlaciona bien con la población folicular ovárica. El punto de corte para la HAM es 4 ng/ml. En cambio, los valores séricos en la fase folicular de FSH, estradiol y la inhibina B, al ser parte del sistema de hipófisis-ovario, no son independientes unos de otros, pudiendo sufrir fluctuaciones amplias.Tratamientos para preservar la fertilidad en pacientes que se han de someter a tratamientos gonadotóxicosLas técnicas actualmente disponibles para la preservación de la fertilidad pueden clasificarse en función de su grado de aplicabilidad clínica, que a su vez está en dependencia de las evidencias existentes con respecto a su eficacia y seguridad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>OvariopexiaLa trasposición ovárica mediante ovariopexia extrapélvica ha demostrado ser eficaz en la prevención de la depleción folicular radiogénica en pacientes que han de ser sometidas a radioterapia pélvica. Los riesgos de la técnica son los generales del propio procedimiento laparoscópico, a los que se puede añadir la afectación de la calidad de la irrigación ovárica en caso de lesión vascular causada por la disección del pedículo infundibulopélvico. La escasa incidencia de estas complicaciones genera una relación riesgo-beneficio claramente favorable a este último.Criopreservación embrionariaEl otro procedimiento de eficacia y seguridad demostradas es la criopreservación de embriones generados a partir de ovocitos de la paciente. Las limitaciones fundamentales de esta alternativa son la necesidad de un tiempo mínimo para aplicar el procedimiento de fecundación in vitro y la necesidad de gametos masculinos. En muchos casos, las pacientes tributarias de preservación de la fertilidad no disponen del tiempo necesario para ser tratadas con fecundación in vitro, ya que no puede demorarse ni dos semanas el inicio del tratamiento oncológico. En otras ocasiones, se trata de pacientes sin pareja, y en las que no resulta aplicable o no es aceptada la utilización de semen procedente de banco. Además, mediante la criopreservación de embriones solamente se preserva potencialmente la capacidad fértil de la paciente, sin tener en cuenta la recuperación de la función endocrinológica de los ovarios.Con respecto al análisis ético de esta opción, conviene recordar que las medidas de preservación de la fertilidad no pueden considerarse nunca prioritarias respecto al tratamiento del proceso oncológico, y no deben nunca comprometer la eficacia del mismo, limitando o demorando su aplicación. Para determinar si la máxima dilación posible en su inicio permite o no plantear el tratamiento reproductivo necesario para generar los embriones que se pretenden criopreservar, es necesaria una comunicación fluida, rigurosa y franca con los oncólogos responsables del tratamiento de la paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.Protección germinal farmacológicaAunque diversos autores han demostrado que el tratamiento con análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) inhibe la depleción de folículos ováricos en ratas tratadas con ciclofosfamida, existen controversias sobre su aplicación en humanos. El ovario humano tiene menor concentración de receptores de GnRH, y no necesariamente tiene la misma respuesta que las ratas.Ataya et al demostraron que el análogo agonista de GnRH protegía los ovarios de monas Rhesus del daño causado por la ciclofosfamida, disminuyendo de manera significativa la pérdida de folículos primordiales durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Este trabajo sirvió de precedente para que entre 1996 y 2001 Blumenfeld et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,36</a> publicaran un seguimiento sobre una serie de pacientes afectas de linfoma de Hodgkin que fueron tratadas con análogo agonista de GnRH y quimioterapia, encontrando que en el grupo tratado con el análogo quedaron menopáusicas tan solo el 6% en comparación con el 56% de las no tratadas.La situación que se describe para el cáncer también puede extrapolarse a las pacientes con lupus eritematoso sistémico. Los estudios realizados en este terreno confirman que las pacientes con nefritis lúpica presentan una insuficiencia ovárica prematura en el 50% de aquellas que son tratadas con quimioterapia, afectando a la totalidad de las que superan los 20-30 años, frente al 50% de las más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.En un metaanálisis publicado en el 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> se llega a la conclusión de que la utilización de análogos agonistas de la GnRH en mujeres premenopáusicas que se han de someter a tratamiento quimioterápico es beneficiosa, aunque los autores sugieren que serán necesarios ensayos clínicos con los mismos objetivos y comparando las mismas indicaciones y las mismas pautas de tratamiento quimioterápico.A pesar de los prometedores efectos de los análogos agonistas de la GnRH, existen cuestiones como la falta de aleatorización de las pacientes, la desigualdad en el tiempo de seguimiento, los diferentes protocolos de tratamiento con fármacos citotóxicos, los marcadores de reserva ovárica poco sensibles, los tamaños y homogeneización de las muestras y, en la mayoría de las ocasiones, la falta de grupo control, que van a afectar a la potencia estadística de las conclusiones de los trabajos publicados hasta el momento.Muy recientemente el estudio multicéntrico alemán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, uno de los estudios fase II, prospectivo y aleatorizado, ha sido interrumpido tras un primer análisis de sus autores, en donde han encontrado que las pacientes afectas de linfoma de Hodgkin tratadas con análogos agonistas de la GnRH no eran protegidas del tratamiento quimioterápico al que eran sometidas. El valor de la HAM después de al menos 12 meses se redujo en todas las pacientes. Para la cohorte de pacientes del estudio, la tasa de preservación folicular ovárica fue del 0% (intervalo de confianza del 95% de 0 a 12%).Congelación de ovocitosLa criopreservación de oocitos maduros metafase II tras la estimulación ovárica con gonadotropinas es una posible alternativa para preservar la fertilidad de las mujeres que se someten a tratamientos citotóxicos. Los oocitos son mucho más sensibles que los embriones al daño producido por la congelación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>.Esta técnica requiere la estimulación ovárica farmacológica para inducir el desarrollo folicular múltiple y la maduración ovocitaria, tras la cual los gametos son extraídos mediante aspiración ovárica y criopreservados.Los principales riesgos asociados al procedimiento afectan a la paciente y a la integridad y calidad de los gametos. Los riesgos potenciales para la paciente incluyen algunos cuya relevancia permanece en discusión, como el efecto del incremento transitorio de estradiol en pacientes afectadas de tumores estrogenosensibles, o los posibles efectos oncogénicos de los fármacos estimuladores del ovario, que podrían incidir en una población predispuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Desde hace años existen alternativas farmacológicas a los tratamientos convencionales (agentes antiestrogénicos, inhibidores de la aromatasa) que resultan eficaces y presentan mejores perfiles de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.En los casos de pacientes prepúberes esta técnica no es aplicable.Los riesgos para los gametos, que pueden limitar la eficacia de su uso reproductivo posterior, derivan del daño potencial que pueden experimentar durante el proceso de congelación y descongelación. Los procedimientos de congelación ovocitaria lenta, basados en protocolos similares a los de congelación embrionaria, se han revelado altamente ineficientes, ya que los estudios al respecto han informado porcentajes de gestación menores del 2% por ovocito criopreservado.Los prometedores resultados obtenidos con la vitrificación ovocitaria abren una nueva perspectiva sobre la posibilidad de generalizar su uso. La vitrificación es el proceso de criopreservación mediante altas concentraciones de crioprotector para solidificar la célula en un estado similar al cristal, sin la formación de hielo en su interior. El uso reproductivo de ovocitos previamente vitrificados ha derivado en porcentajes de fecundación, división, blastulación y gestación similares a los obtenidos con ovocitos en fresco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>. Sin embargo, el número de gestaciones y recién nacidos es aún insuficiente para evaluar si el procedimiento se asocia a riesgos específicos. Algunos de éstos podrían derivar del efecto del estrés osmótico que el crioprotector utilizado genera en el ovocito, o de la exposición directa de éste a nitrógeno líquido, que, en caso de no ser estéril, podría constituir una fuente de contaminación vírica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,44</a>. Es preciso establecer más firmemente la reproducibilidad de estos resultados antes de ofrecer a estas pacientes la vitrificación ovocitaria como opción preventiva fuera del marco de estudios clínicos.Congelación de tejido ováricoLa extirpación y congelación de tejido ovárico permite sustraer a éste del efecto gametotóxico de los tratamientos oncológicos y mantenerlo viable para la reimplantación posterior en el organismo de la paciente.El injerto de tejido ovárico lo debemos considerar dentro de las líneas de investigación en terapia tisular. A partir de aquí, deberemos aprender sobre: la viabilidad del implante (las técnicas y condiciones de inserción, cuidados, tipos o lugares), la criopreservación (la metodología de la congelación y descongelación de este tejido, el criopreservante más adecuado) y, por último, el tratamiento de este tejido descongelado y reimplantado (el tipo de estimulación que precisará este tejido, si realmente la precisa).Los riesgos más relevantes para la paciente son los causados por la posibilidad teórica de reinoculación de células tumorales presentes en el ovario criopreservado, y en menor medida, los riesgos asociados a los procedimientos quirúrgicos de extracción y reimplantación del tejido ovárico.Los resultados gestacionales obtenidos en la actualidad pueden considerarse anecdóticos, y hasta cuestionables para algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,45,46</a>. Por tanto, este método sólo debería ofrecerse a las pacientes como prevención de la pérdida de la capacidad reproductiva en el contexto de un programa experimental sometido a la aprobación de comités externos. El rendimiento actual de esta técnica no se ha establecido, aunque podría beneficiarse de avances futuros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,47</a>. Fue en el año 2004 cuando Donnez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a> anuncian el primer nacimiento de un recién nacido hembra sano, procedente de un trasplante ortotópico (en ovario) de tejido ovárico criopreservado. Meirow et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> en el 2005 publican un recién nacido vivo y sano a partir de un implante ortotópico. A partir de aquí, de forma sucesiva, se han ido publicando hasta nueve recién nacidos vivos procedentes de reinserción de tejido ovárico criopreservado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50–53</a>. El noveno nacimiento tiene especial interés al resultar el segundo recién nacido de un mismo implante de tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. En estos momentos, todos los nacimientos habían sido a partir de implantes ortotópicos de tejido ovárico, tres de ellos de forma natural y los otros seis mediante fecundación in vitro con microinyección de espermatozoides (FIV/ICSI).El autotrasplante heterotópico (en antebrazo o en músculo recto del abdomen) requeriría sistemáticamente la utilización de técnicas de fecundación in vitro para obtener una gestación, mientras que el modelo ortotópico es teóricamente compatible con la reproducción natural.Maduración ovocitaria in vitroLas técnicas de maduración in vitro de ovocitos inmaduros se han aplicado a partir de ovocitos extraídos con o sin estimulación ovárica previa, o procedentes de muestras de tejido ovárico, y rodeados o no de sus unidades foliculares. Las modalidades técnicas que parecen más accesibles son las basadas en maduración final in vitro de ovocitos en profase I, sobre la que se dispone de experiencias derivadas de programas de FIV en población general estéril. La maduración terminal de ovocitos más inmaduros (primordiales y primarios), que constituyen la parte principal de la reserva folicular presente en el tejido ovárico, no resulta aún factible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>.El riesgo más temido de este procedimiento se asocia al posible incremento de alteraciones cromosómicas, genéticas y epigenéticas que podría generar el proceso de maduración, cuya importancia aún no se ha establecido.Este proceso no precisa estimulación ovárica previa, por lo que la quimioterapia puede ser instaurada inmediatamente.Xenotrasplante ováricoLa conservación ovárica y maduración folicular in vivo por medio de xenoimplantes ováricos humanos en ratones no inmunocompetentes no ha rebasado la esfera de la experimentación, por los riesgos de contaminación vírica asociados al mismo y el posible rechazo psicológico de las pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47,56</a>. Su ventaja fundamental es que permitiría obtener la maduración final hasta metafase II de ovocitos humanos incluidos en el xenoinjerto.ConclusionesEn conclusión, las modernas técnicas de reproducción asistida ofrecen interesantes posibilidades de preservar la función ovárica y la fertilidad. Las pacientes que deseen preservar su fertilidad deben ser informadas sobre las posibilidades reales en cada caso dependiendo del tipo de proceso a tratar, así como de los posibles efectos secundarios que pueden derivarse de la aplicación de dichos tratamientos sobre la evolución de su enfermedad tumoral.Se pueden realizar recomendaciones de tratamiento preventivo del fallo ovárico siguiendo los siguientes criterios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Si la paciente ha de someterse solamente a radioterapia, se debe recomendar la transposición ovárica o el autotrasplante ovárico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Si la mujer es una menor, debe recomendarse una criopreservación de tejido ovárico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Si es adulta, tiene varias opciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">a.Si tiene pareja estable, se le puede proponer congelar embriones u ovocitos y/o criopreservación de corteza ovárica, y/o realizar tratamiento con análogos agonistas de la GnRH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">b.Si no tiene pareja, se le puede ofrecer realizar criopreservación de ovocitos y/o criopreservación de corteza ovárica y/o quimioprofilaxis con análogos agonistas de la GnRH.</li></ul></li></ul><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Todas las técnicas de preservación de la fertilidad en las que se precise realizar una estimulación de la ovulación deben diferir el inicio del tratamiento quimioterápico al menos dos semanas.En aquellos trastornos en los que no sea aconsejable la dilación en el inicio del tratamiento quimioterápico, tan solo se podrá proponer realizar a la paciente una laparoscopia para la obtención de corteza ovárica y/o el tratamiento con análogos agonistas de la GnRH.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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\t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo o nulo riesgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ciclofosfamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cisplatino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clorambucilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adriamicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-Fluorouracilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melfalan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vincristina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Busulfan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bleomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mostaza nitrogenada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actinomicina D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Procarbacina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => 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\t\t\t\t">Criopreservación embrionaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas experimentales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Protección germinal farmacológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Congelación de ovocitos (convencional y vitrificación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Congelación de tejido ovárico para autotrasplante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ortotópico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">vHeterotópico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Maduración in vitro de ovocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Xenotrasplante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab192856.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Técnicas de preservación de la fertilidad" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => 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Estadísticas

Diagnóstico y tratamiento

Preservación de la fertilidad en mujeres sometidas a tratamientos citotóxicos

Preservation of fertility in women undergoing cytotoxic therapies

José María Gris Martíneza,

Autor para correspondencia

jmg0703@yahoo.es

Autor para correspondencia.

, Justo Callejo Olmosb, Federico Pérez Milánc

a Unidad de Reproducción Asistida, Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Materno-Infantil Vall d’Hebron, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España

b Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Sant Joan de Déu, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona, Barcelona, España

c Servicio de Reproducción Asistida, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España

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Tambi&#233;n se utilizan agentes citot&#243;xicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; la dermatomiositis&#44; la esclerodermia&#44; la artritis reumatoide&#44; la granulomatosis de Wegener y en la prevenci&#243;n del rechazo de &#243;rganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor de un tercio de las pacientes expuestas en la edad pospuberal a tratamientos oncol&#243;gicos con toxicidad germinal experimentar&#225;n insuficiencia ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; aunque la probabilidad de afectaci&#243;n cr&#237;tica est&#225; muy determinada por la edad&#44; siendo mayor a medida que progresa &#233;sta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El af&#225;n de cl&#237;nicos e investigadores por ofrecer m&#233;todos eficaces para reducir el impacto de la terapia oncol&#243;gica sobre la fertilidad ha determinado una r&#225;pida y progresiva introducci&#243;n&#44; en el &#225;mbito de la asistencia&#44; de procedimientos que en rigor podr&#237;an calificarse a&#250;n de experimentales&#44; o que han dejado de serlo recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Este hecho ha suscitado gran n&#250;mero de interrogantes y controversias sobre la eficacia&#44; seguridad oncol&#243;gica y reproductiva&#44; aplicabilidad y aceptabilidad de las t&#233;cnicas&#44; generaci&#243;n de embriones con destino incierto o de descendencia con riesgo de orfandad prematura que deben abordarse desde perspectivas bio&#233;ticas&#44; biojur&#237;dicas&#44; de &#233;tica asistencial&#44; o de econom&#237;a sanitaria&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a de la insuficiencia ov&#225;rica yatr&#243;gena</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pacientes en las que nos podemos plantear tratamientos o t&#233;cnicas para preservar la fertilidad son aquellas en las que se puede prever que su fertilidad puede quedar comprometida tras el tratamiento&#44; que se trate de pacientes en las que su dotaci&#243;n folicular sea todav&#237;a suficiente y&#44; por supuesto&#44; que su pron&#243;stico vital sea aceptable&#46; En una palabra&#44; el perfil de la paciente que estamos describiendo es el de una mujer menor de 35 a&#241;os&#44; subsidiaria de un tratamiento con radio o quimioterapia y con perspectivas de curaci&#243;n&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de c&#225;ncer en ni&#241;os&#44; adolescentes y adultos j&#243;venes no es despreciable&#46; En las tres &#250;ltimas d&#233;cadas se ha producido un aumento de la incidencia de un 1&#37; anual en los ni&#241;os &#40;0-14 a&#241;os&#41; y de un 2&#37; en los adolescentes &#40;15-18 a&#241;os&#41;&#44; a expensas sobre todo de los carcinomas&#44; linfomas y tumores derivados de las c&#233;lulas germinales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Centrando el tema en el c&#225;ncer pedi&#225;trico&#44; del adolescente y adulto joven&#44; una de cada 810 personas menores de 20 a&#241;os es superviviente de un c&#225;ncer pedi&#225;trico&#44; as&#237; como una de cada 640 personas de edades comprendidas entre 20 y 39 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se calcula que en Europa en estos momentos aproximadamente uno de cada 715 adultos ha sido tratado de c&#225;ncer en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Otro estudio estima que&#44; actualmente&#44; aproximadamente uno de cada 250 adultos j&#243;venes es superviviente de un c&#225;ncer durante la ni&#241;ez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El c&#225;ncer de mama afecta a una de cada 8-9 mujeres y aproximadamente en el 10&#37; de los casos se trata de mujeres menores de 38 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gonadotoxicidad de los tratamientos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos quimioter&#225;pico y radioter&#225;pico pueden tener un efecto de p&#233;rdida folicular y atrofia sobre los ovarios que ser&#225; irreversible&#46; Los ovarios tienen un n&#250;mero limitado de c&#233;lulas germinales y &#233;stas&#44; tras su destrucci&#243;n o atresia fisiol&#243;gica&#44; no se pueden regenerar&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Quimioterapia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de un determinado agente quimioter&#225;pico sobre los ovarios se produce mediante la depleci&#243;n de los fol&#237;culos primarios&#46; Existen diferentes mecanismos de acci&#243;n de estos f&#225;rmacos&#44; algunos son inhibidores de la replicaci&#243;n del ADN&#44; otros act&#250;an sobre la estructura helicoidal del ADN&#44; otros da&#241;an directamente la membrana plasm&#225;tica&#44; y otros bloquean el proceso mit&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes alquilantes son los f&#225;rmacos quimioter&#225;picos m&#225;s frecuentemente relacionados con el da&#241;o gonadal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La quimioterapia combinada se usa m&#225;s frecuentemente que la de un solo f&#225;rmaco&#44; lo que supone una gran dificultad para identificar la contribuci&#243;n al da&#241;o celular de cada una de las drogas&#46; La ciclofosfamida es el agente mejor estudiado&#46; Parece ser que la mostaza de fosforamida es el principal metabolito implicado en la citotoxicidad ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Los agentes alquilantes son extremadamente gonadot&#243;xicos porque no son espec&#237;ficos del ciclo celular&#44; pudiendo da&#241;ar de esta manera los fol&#237;culos primordiales en reposo&#44; mientras que los agentes ciclo-espec&#237;ficos&#44; como el metotrexato y el 5-fluorouracilo&#44; muestran pocos efectos t&#243;xicos en la reserva ov&#225;rica&#46; Otras mol&#233;culas como los antibi&#243;ticos &#40;adriamicina&#44; epirubicina&#41; y los derivados del platino pueden producir lesi&#243;n gonadal en grados variables&#46; Existen pocos datos en relaci&#243;n a los agentes m&#225;s nuevos como los taxanos y los anticuerpos monoclonales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrecha relaci&#243;n estructural y funcional entre las c&#233;lulas de la granulosa y el oocito hace dif&#237;cil establecer la diana exacta de los f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#46; Estos pueden empeorar la maduraci&#243;n folicular y&#47;o deplecionar los fol&#237;culos primordiales&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radiaci&#243;n ionizante es causa conocida de lesi&#243;n ov&#225;rica y de producci&#243;n de esterilidad permanente&#46; La radiaci&#243;n causa una reducci&#243;n en el n&#250;mero de fol&#237;culos primordiales dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El oocito humano es muy sensible a la radiaci&#243;n&#46; Se ha demostrado que una dosis de &#60; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy es suficiente para destruir el 50&#37; de la poblaci&#243;n oocitaria &#40;dosis letal 50&#41;&#46; La edad de la paciente&#44; el tiempo de exposici&#243;n&#44; la extensi&#243;n y el tipo de radioterapia &#40;abdominal&#44; p&#233;lvica externa&#44; intracavitaria&#41; y el esquema de fraccionamiento son importantes indicadores pron&#243;sticos del desarrollo de una insuficiencia ov&#225;rica secundaria a dicha radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico de la insuficiencia ov&#225;rica precoz yatr&#243;gena</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conjunto de fol&#237;culos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la &#8220;reserva ov&#225;rica folicular&#8221; que est&#225; gen&#233;ticamente programada y es un factor determinante en la edad de aparici&#243;n de la insuficiencia ov&#225;rica&#46; Se calcula que al nacimiento la ni&#241;a dispone de 2 millones de ovocitos&#44; lo que se conoce como &#8220;dotaci&#243;n gen&#233;tica ovocitaria&#8221;&#44; y que en la menarquia&#44; el n&#250;mero de ovocitos habr&#225; descendido hasta un total de unos 300&#46;000 a 500&#46;000&#46; La mayor&#237;a sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia&#59; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los per&#237;odos anovulatorios&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; se ha considerado que la dotaci&#243;n de c&#233;lulas reproductoras ov&#225;ricas y la desaparici&#243;n de las c&#233;lulas madre &#40;oogonias&#41; est&#225; determinada antes del nacimiento&#44; por lo que &#233;sta ser&#237;a la causa de la aparici&#243;n de la menopausia al no existir la posibilidad de recuperar la neofoliculog&#233;nesis&#46; Sin embargo&#44; esta teor&#237;a cl&#225;sica se est&#225; cuestionando en los &#250;ltimos a&#241;os al haberse comprobado la existencia de &#8220;c&#233;lulas madre&#8221; en el ovario&#44; as&#237; como la posibilidad de neoformaci&#243;n folicular a partir de c&#233;lulas epiteliales superficiales ov&#225;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> o de la m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Esta neoformaci&#243;n de oocitos es habitual en algunos vertebrados y&#44; experimentalmente&#44; pudo comprobarse en ratonas sometidas a depleci&#243;n folicular mediante tratamiento con citost&#225;ticos&#44; en las que se lograba la &#8220;recuperaci&#243;n&#8221; folicular despu&#233;s de un trasplante de m&#233;dula &#243;sea o de sangre perif&#233;rica de diferentes donantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras un tratamiento citot&#243;xico&#44; las mujeres pueden presentar una amenorrea mantenida&#44; lo que debe hacer pensar en una insuficiencia ov&#225;rica prematura&#46; Para confirmar el diagn&#243;stico debemos realizar determinaciones hormonales&#46; Los cambios hormonales que encontraremos en las mujeres con insuficiencia ov&#225;rica prematura son similares a los de la menopausia fisiol&#243;gica&#46; Estos cambios se caracterizan por un incremento de los valores circulantes de hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41;&#44; disminuci&#243;n de la inhibina B y del factor de crecimiento insul&#237;nico de tipo I &#40;IGF-I&#41;&#46; Este aumento de la FSH es consecuencia de una menor producci&#243;n de inhibina y estradiol debido a la reducci&#243;n del n&#250;mero y de la actividad hormonal de los fol&#237;culos existentes&#44; lo que induce una p&#233;rdida del retrocontrol negativo sobre la hip&#243;fisis&#46; Est&#225; demostrado que la cohorte de fol&#237;culos antrales disponibles en cada ciclo menstrual decrece en funci&#243;n del tiempo y&#44; paralelamente&#44; con la disminuci&#243;n de la reserva ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A pesar de un conjunto folicular m&#225;s peque&#241;o&#44; la elevaci&#243;n de la FSH debe entenderse como un mecanismo compensador que permite la maduraci&#243;n folicular&#44; la ovulaci&#243;n y el rescate del potencial reproductivo para afrontar el reducido aporte de fol&#237;culos y ovocitos existentes en esta etapa&#46; La insuficiencia ov&#225;rica prematura se acompa&#241;a de amenorrea hipoestrog&#233;nica &#40;&#60; 30-50 pg&#47;ml&#41; con elevaci&#243;n de los valores de la FSH &#40;&#62; 30 mUI&#47;l&#41;&#44; por lo que se conoce tambi&#233;n como hipogonadismo hipergonadotr&#243;pico&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellas mujeres que tras el tratamiento citot&#243;xico conservan o recuperan las menstruaciones&#44; debemos realizar una evaluaci&#243;n de la reserva folicular ov&#225;rica para establecer&#44; en la medida de lo posible&#44; conductas terap&#233;uticas preventivas si no se hab&#237;an realizado previamente al tratamiento de su enfermedad&#46; En estas pacientes se deber&#237;a realizar una valoraci&#243;n ecogr&#225;fica del n&#250;mero de fol&#237;culos antrales como un m&#233;todo no invasivo y f&#225;cil de realizar&#44; que proporciona informaci&#243;n esencial sobre la reserva ov&#225;rica&#46; Un n&#250;mero peque&#241;o de fol&#237;culos antrales est&#225; asociado a un n&#250;mero reducido de fol&#237;culos primordiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En pacientes con disminuci&#243;n de la poblaci&#243;n folicular se encuentran menos de 4 fol&#237;culos antrales y volumen ov&#225;rico menor de 3 cc en la ecograf&#237;a transvaginal&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; mismo&#44; en aquellas mujeres en las que no han cesado los ciclos menstruales&#44; las pruebas hormonales de reserva ov&#225;rica que se deben realizar son la medici&#243;n de FSH y estradiol s&#233;ricos entre los d&#237;as tres y cinco del ciclo&#46; Se estima que la funci&#243;n ov&#225;rica es normal cuando los valores de FSH est&#225;n por debajo de 10 mUI&#47;ml y los de estradiol por debajo de 80 pg&#47;ml&#46; Valores de FSH sobre 10 mUI&#47;ml y con concentraciones de estradiol mayores de 120 a 140 pg&#47;ml generalmente indican que se habr&#225; producido una disminuci&#243;n de la poblaci&#243;n de fol&#237;culos primordiales secundaria al tratamiento yatr&#243;geno&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra prueba es el estudio de inhibina B en fase folicular inicial&#44; con valor de corte en 150 pg&#47;mL&#44; pero no se ha probado que tenga gran utilidad desde el punto de vista del diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hormona antim&#252;lleriana &#40;HAM&#41; es otro producto de las c&#233;lulas de la granulosa que no est&#225; involucrado en la regulaci&#243;n de la retroalimentaci&#243;n negativa de la secreci&#243;n de gonadotropinas&#46; Esta se ha convertido en el blanco de un creciente inter&#233;s como marcador de la disminuci&#243;n del n&#250;mero de fol&#237;culos y posible marcador de la reserva ov&#225;rica&#46; Es por ello que recientemente se ha a&#241;adido la HAM como par&#225;metro para cuantificar la reserva folicular&#46; En la mujer&#44; la expresi&#243;n de la HAM comienza despu&#233;s del nacimiento y act&#250;a modulando el crecimiento folicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> y previniendo el reclutamiento de fol&#237;culos no dominantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46; La HAM parece tener un doble papel en la foliculog&#233;nesis&#46; En primer lugar&#44; inhibe el reclutamiento&#44; independiente de la FSH&#44; de los fol&#237;culos primordiales en reposo&#46; En segundo lugar&#44; parece que&#44; al menos en roedores&#44; tiene un papel en la modificaci&#243;n de la sensibilidad de la FSH de los fol&#237;culos preovulatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los valores s&#233;ricos de HAM pueden ser casi imperceptibles al nacer&#44; con un aumento despu&#233;s de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; A continuaci&#243;n&#44; la HAM parece ser estable hasta la edad adulta&#44; disminuyendo como un signo de agotamiento de la reserva folicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores s&#233;ricos de HAM se han medido en tres fases diferentes durante el ciclo menstrual &#40;fases folicular&#44; ovulatoria y l&#250;tea&#41;&#44; comprobando que la fluctuaci&#243;n de sus valores son m&#237;nimos&#46; El valor pico &#40;no significativo&#41; parece que se alcanza en la fase folicular tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Las fluctuaciones m&#237;nimas en los valores de HAM en suero pueden ser debidas al crecimiento continuo y no c&#237;clico de peque&#241;os fol&#237;culos&#46; Por lo tanto&#44; la HAM es el par&#225;metro mesurable m&#225;s fiable como medida de la reserva folicular ov&#225;rica&#44; puesto que parece mostrar una expresi&#243;n relativamente estable a lo largo de todo el ciclo menstrual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la determinaci&#243;n de HAM es una buena herramienta de diagn&#243;stico de la insuficiencia ov&#225;rica prematura&#44; puesto que esta hormona no presenta variaciones durante el ciclo menstrual&#44; de modo que su descenso se correlaciona bien con la poblaci&#243;n folicular ov&#225;rica&#46; El punto de corte para la HAM es 4 ng&#47;ml&#46; En cambio&#44; los valores s&#233;ricos en la fase folicular de FSH&#44; estradiol y la inhibina B&#44; al ser parte del sistema de hip&#243;fisis-ovario&#44; no son independientes unos de otros&#44; pudiendo sufrir fluctuaciones amplias&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos para preservar la fertilidad en pacientes que se han de someter a tratamientos gonadot&#243;xicos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas actualmente disponibles para la preservaci&#243;n de la fertilidad pueden clasificarse en funci&#243;n de su grado de aplicabilidad cl&#237;nica&#44; que a su vez est&#225; en dependencia de las evidencias existentes con respecto a su eficacia y seguridad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ovariopexia</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trasposici&#243;n ov&#225;rica mediante ovariopexia extrap&#233;lvica ha demostrado ser eficaz en la prevenci&#243;n de la depleci&#243;n folicular radiog&#233;nica en pacientes que han de ser sometidas a radioterapia p&#233;lvica&#46; Los riesgos de la t&#233;cnica son los generales del propio procedimiento laparosc&#243;pico&#44; a los que se puede a&#241;adir la afectaci&#243;n de la calidad de la irrigaci&#243;n ov&#225;rica en caso de lesi&#243;n vascular causada por la disecci&#243;n del ped&#237;culo infundibulop&#233;lvico&#46; La escasa incidencia de estas complicaciones genera una relaci&#243;n riesgo-beneficio claramente favorable a este &#250;ltimo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criopreservaci&#243;n embrionaria</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro procedimiento de eficacia y seguridad demostradas es la criopreservaci&#243;n de embriones generados a partir de ovocitos de la paciente&#46; Las limitaciones fundamentales de esta alternativa son la necesidad de un tiempo m&#237;nimo para aplicar el procedimiento de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y la necesidad de gametos masculinos&#46; En muchos casos&#44; las pacientes tributarias de preservaci&#243;n de la fertilidad no disponen del tiempo necesario para ser tratadas con fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; ya que no puede demorarse ni dos semanas el inicio del tratamiento oncol&#243;gico&#46; En otras ocasiones&#44; se trata de pacientes sin pareja&#44; y en las que no resulta aplicable o no es aceptada la utilizaci&#243;n de semen procedente de banco&#46; Adem&#225;s&#44; mediante la criopreservaci&#243;n de embriones solamente se preserva potencialmente la capacidad f&#233;rtil de la paciente&#44; sin tener en cuenta la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n endocrinol&#243;gica de los ovarios&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al an&#225;lisis &#233;tico de esta opci&#243;n&#44; conviene recordar que las medidas de preservaci&#243;n de la fertilidad no pueden considerarse nunca prioritarias respecto al tratamiento del proceso oncol&#243;gico&#44; y no deben nunca comprometer la eficacia del mismo&#44; limitando o demorando su aplicaci&#243;n&#46; Para determinar si la m&#225;xima dilaci&#243;n posible en su inicio permite o no plantear el tratamiento reproductivo necesario para generar los embriones que se pretenden criopreservar&#44; es necesaria una comunicaci&#243;n fluida&#44; rigurosa y franca con los onc&#243;logos responsables del tratamiento de la paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n germinal farmacol&#243;gica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque diversos autores han demostrado que el tratamiento con an&#225;logos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas &#40;GnRH&#41; inhibe la depleci&#243;n de fol&#237;culos ov&#225;ricos en ratas tratadas con ciclofosfamida&#44; existen controversias sobre su aplicaci&#243;n en humanos&#46; El ovario humano tiene menor concentraci&#243;n de receptores de GnRH&#44; y no necesariamente tiene la misma respuesta que las ratas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ataya et al demostraron que el an&#225;logo agonista de GnRH proteg&#237;a los ovarios de monas Rhesus del da&#241;o causado por la ciclofosfamida&#44; disminuyendo de manera significativa la p&#233;rdida de fol&#237;culos primordiales durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Este trabajo sirvi&#243; de precedente para que entre 1996 y 2001 Blumenfeld et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;36</span></a> publicaran un seguimiento sobre una serie de pacientes afectas de linfoma de Hodgkin que fueron tratadas con an&#225;logo agonista de GnRH y quimioterapia&#44; encontrando que en el grupo tratado con el an&#225;logo quedaron menop&#225;usicas tan solo el 6&#37; en comparaci&#243;n con el 56&#37; de las no tratadas&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La situaci&#243;n que se describe para el c&#225;ncer tambi&#233;n puede extrapolarse a las pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico&#46; Los estudios realizados en este terreno confirman que las pacientes con nefritis l&#250;pica presentan una insuficiencia ov&#225;rica prematura en el 50&#37; de aquellas que son tratadas con quimioterapia&#44; afectando a la totalidad de las que superan los 20-30 a&#241;os&#44; frente al 50&#37; de las m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis publicado en el 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> se llega a la conclusi&#243;n de que la utilizaci&#243;n de an&#225;logos agonistas de la GnRH en mujeres premenop&#225;usicas que se han de someter a tratamiento quimioter&#225;pico es beneficiosa&#44; aunque los autores sugieren que ser&#225;n necesarios ensayos cl&#237;nicos con los mismos objetivos y comparando las mismas indicaciones y las mismas pautas de tratamiento quimioter&#225;pico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los prometedores efectos de los an&#225;logos agonistas de la GnRH&#44; existen cuestiones como la falta de aleatorizaci&#243;n de las pacientes&#44; la desigualdad en el tiempo de seguimiento&#44; los diferentes protocolos de tratamiento con f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#44; los marcadores de reserva ov&#225;rica poco sensibles&#44; los tama&#241;os y homogeneizaci&#243;n de las muestras y&#44; en la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; la falta de grupo control&#44; que van a afectar a la potencia estad&#237;stica de las conclusiones de los trabajos publicados hasta el momento&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente el estudio multic&#233;ntrico alem&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; uno de los estudios fase II&#44; prospectivo y aleatorizado&#44; ha sido interrumpido tras un primer an&#225;lisis de sus autores&#44; en donde han encontrado que las pacientes afectas de linfoma de Hodgkin tratadas con an&#225;logos agonistas de la GnRH no eran protegidas del tratamiento quimioter&#225;pico al que eran sometidas&#46; El valor de la HAM despu&#233;s de al menos 12 meses se redujo en todas las pacientes&#46; Para la cohorte de pacientes del estudio&#44; la tasa de preservaci&#243;n folicular ov&#225;rica fue del 0&#37; &#40;intervalo de confianza del 95&#37; de 0 a 12&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Congelaci&#243;n de ovocitos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criopreservaci&#243;n de oocitos maduros metafase II tras la estimulaci&#243;n ov&#225;rica con gonadotropinas es una posible alternativa para preservar la fertilidad de las mujeres que se someten a tratamientos citot&#243;xicos&#46; Los oocitos son mucho m&#225;s sensibles que los embriones al da&#241;o producido por la congelaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica requiere la estimulaci&#243;n ov&#225;rica farmacol&#243;gica para inducir el desarrollo folicular m&#250;ltiple y la maduraci&#243;n ovocitaria&#44; tras la cual los gametos son extra&#237;dos mediante aspiraci&#243;n ov&#225;rica y criopreservados&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales riesgos asociados al procedimiento afectan a la paciente y a la integridad y calidad de los gametos&#46; Los riesgos potenciales para la paciente incluyen algunos cuya relevancia permanece en discusi&#243;n&#44; como el efecto del incremento transitorio de estradiol en pacientes afectadas de tumores estrogenosensibles&#44; o los posibles efectos oncog&#233;nicos de los f&#225;rmacos estimuladores del ovario&#44; que podr&#237;an incidir en una poblaci&#243;n predispuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Desde hace a&#241;os existen alternativas farmacol&#243;gicas a los tratamientos convencionales &#40;agentes antiestrog&#233;nicos&#44; inhibidores de la aromatasa&#41; que resultan eficaces y presentan mejores perfiles de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de pacientes prep&#250;beres esta t&#233;cnica no es aplicable&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los riesgos para los gametos&#44; que pueden limitar la eficacia de su uso reproductivo posterior&#44; derivan del da&#241;o potencial que pueden experimentar durante el proceso de congelaci&#243;n y descongelaci&#243;n&#46; Los procedimientos de congelaci&#243;n ovocitaria lenta&#44; basados en protocolos similares a los de congelaci&#243;n embrionaria&#44; se han revelado altamente ineficientes&#44; ya que los estudios al respecto han informado porcentajes de gestaci&#243;n menores del 2&#37; por ovocito criopreservado&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los prometedores resultados obtenidos con la vitrificaci&#243;n ovocitaria abren una nueva perspectiva sobre la posibilidad de generalizar su uso&#46; La vitrificaci&#243;n es el proceso de criopreservaci&#243;n mediante altas concentraciones de crioprotector para solidificar la c&#233;lula en un estado similar al cristal&#44; sin la formaci&#243;n de hielo en su interior&#46; El uso reproductivo de ovocitos previamente vitrificados ha derivado en porcentajes de fecundaci&#243;n&#44; divisi&#243;n&#44; blastulaci&#243;n y gestaci&#243;n similares a los obtenidos con ovocitos en fresco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de gestaciones y reci&#233;n nacidos es a&#250;n insuficiente para evaluar si el procedimiento se asocia a riesgos espec&#237;ficos&#46; Algunos de &#233;stos podr&#237;an derivar del efecto del estr&#233;s osm&#243;tico que el crioprotector utilizado genera en el ovocito&#44; o de la exposici&#243;n directa de &#233;ste a nitr&#243;geno l&#237;quido&#44; que&#44; en caso de no ser est&#233;ril&#44; podr&#237;a constituir una fuente de contaminaci&#243;n v&#237;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;44</span></a>&#46; Es preciso establecer m&#225;s firmemente la reproducibilidad de estos resultados antes de ofrecer a estas pacientes la vitrificaci&#243;n ovocitaria como opci&#243;n preventiva fuera del marco de estudios cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Congelaci&#243;n de tejido ov&#225;rico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extirpaci&#243;n y congelaci&#243;n de tejido ov&#225;rico permite sustraer a &#233;ste del efecto gametot&#243;xico de los tratamientos oncol&#243;gicos y mantenerlo viable para la reimplantaci&#243;n posterior en el organismo de la paciente&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El injerto de tejido ov&#225;rico lo debemos considerar dentro de las l&#237;neas de investigaci&#243;n en terapia tisular&#46; A partir de aqu&#237;&#44; deberemos aprender sobre&#58; la <span class="elsevierStyleItalic">viabilidad del implante</span> &#40;las t&#233;cnicas y condiciones de inserci&#243;n&#44; cuidados&#44; tipos o lugares&#41;&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">criopreservaci&#243;n</span> &#40;la metodolog&#237;a de la congelaci&#243;n y descongelaci&#243;n de este tejido&#44; el criopreservante m&#225;s adecuado&#41; y&#44; por &#250;ltimo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">el tratamiento</span> de este tejido descongelado y reimplantado &#40;el tipo de estimulaci&#243;n que precisar&#225; este tejido&#44; si realmente la precisa&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los riesgos m&#225;s relevantes para la paciente son los causados por la posibilidad te&#243;rica de reinoculaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales presentes en el ovario criopreservado&#44; y en menor medida&#44; los riesgos asociados a los procedimientos quir&#250;rgicos de extracci&#243;n y reimplantaci&#243;n del tejido ov&#225;rico&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados gestacionales obtenidos en la actualidad pueden considerarse anecd&#243;ticos&#44; y hasta cuestionables para algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;45&#44;46</span></a>&#46; Por tanto&#44; este m&#233;todo s&#243;lo deber&#237;a ofrecerse a las pacientes como prevenci&#243;n de la p&#233;rdida de la capacidad reproductiva en el contexto de un programa experimental sometido a la aprobaci&#243;n de comit&#233;s externos&#46; El rendimiento actual de esta t&#233;cnica no se ha establecido&#44; aunque podr&#237;a beneficiarse de avances futuros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;47</span></a>&#46; Fue en el a&#241;o 2004 cuando Donnez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> anuncian el primer nacimiento de un reci&#233;n nacido hembra sano&#44; procedente de un trasplante ortot&#243;pico &#40;en ovario&#41; de tejido ov&#225;rico criopreservado&#46; Meirow et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> en el 2005 publican un reci&#233;n nacido vivo y sano a partir de un implante ortot&#243;pico&#46; A partir de aqu&#237;&#44; de forma sucesiva&#44; se han ido publicando hasta nueve reci&#233;n nacidos vivos procedentes de reinserci&#243;n de tejido ov&#225;rico criopreservado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;53</span></a>&#46; El noveno nacimiento tiene especial inter&#233;s al resultar el segundo reci&#233;n nacido de un mismo implante de tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En estos momentos&#44; todos los nacimientos hab&#237;an sido a partir de implantes ortot&#243;picos de tejido ov&#225;rico&#44; tres de ellos de forma natural y los otros seis mediante fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con microinyecci&#243;n de espermatozoides &#40;FIV&#47;ICSI&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autotrasplante heterot&#243;pico &#40;en antebrazo o en m&#250;sculo recto del abdomen&#41; requerir&#237;a sistem&#225;ticamente la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> para obtener una gestaci&#243;n&#44; mientras que el modelo ortot&#243;pico es te&#243;ricamente compatible con la reproducci&#243;n natural&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Maduraci&#243;n ovocitaria <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas de maduraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de ovocitos inmaduros se han aplicado a partir de ovocitos extra&#237;dos con o sin estimulaci&#243;n ov&#225;rica previa&#44; o procedentes de muestras de tejido ov&#225;rico&#44; y rodeados o no de sus unidades foliculares&#46; Las modalidades t&#233;cnicas que parecen m&#225;s accesibles son las basadas en maduraci&#243;n final <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de ovocitos en profase I&#44; sobre la que se dispone de experiencias derivadas de programas de FIV en poblaci&#243;n general est&#233;ril&#46; La maduraci&#243;n terminal de ovocitos m&#225;s inmaduros &#40;primordiales y primarios&#41;&#44; que constituyen la parte principal de la reserva folicular presente en el tejido ov&#225;rico&#44; no resulta a&#250;n factible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo m&#225;s temido de este procedimiento se asocia al posible incremento de alteraciones cromos&#243;micas&#44; gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas que podr&#237;a generar el proceso de maduraci&#243;n&#44; cuya importancia a&#250;n no se ha establecido&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este proceso no precisa estimulaci&#243;n ov&#225;rica previa&#44; por lo que la quimioterapia puede ser instaurada inmediatamente&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Xenotrasplante ov&#225;rico</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conservaci&#243;n ov&#225;rica y maduraci&#243;n folicular <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> por medio de xenoimplantes ov&#225;ricos humanos en ratones no inmunocompetentes no ha rebasado la esfera de la experimentaci&#243;n&#44; por los riesgos de contaminaci&#243;n v&#237;rica asociados al mismo y el posible rechazo psicol&#243;gico de las pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;56</span></a>&#46; Su ventaja fundamental es que permitir&#237;a obtener la maduraci&#243;n final hasta metafase II de ovocitos humanos incluidos en el xenoinjerto&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; las modernas t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida ofrecen interesantes posibilidades de preservar la funci&#243;n ov&#225;rica y la fertilidad&#46; Las pacientes que deseen preservar su fertilidad deben ser informadas sobre las posibilidades reales en cada caso dependiendo del tipo de proceso a tratar&#44; as&#237; como de los posibles efectos secundarios que pueden derivarse de la aplicaci&#243;n de dichos tratamientos sobre la evoluci&#243;n de su enfermedad tumoral&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden realizar recomendaciones de tratamiento preventivo del fallo ov&#225;rico siguiendo los siguientes criterios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la paciente ha de someterse solamente a radioterapia&#44; se debe recomendar la transposici&#243;n ov&#225;rica o el autotrasplante ov&#225;rico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer es una menor&#44; debe recomendarse una criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si es adulta&#44; tiene varias opciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si tiene pareja estable&#44; se le puede proponer congelar embriones u ovocitos y&#47;o criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica&#44; y&#47;o realizar tratamiento con an&#225;logos agonistas de la GnRH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no tiene pareja&#44; se le puede ofrecer realizar criopreservaci&#243;n de ovocitos y&#47;o criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica y&#47;o quimioprofilaxis con an&#225;logos agonistas de la GnRH&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las t&#233;cnicas de preservaci&#243;n de la fertilidad en las que se precise realizar una estimulaci&#243;n de la ovulaci&#243;n deben diferir el inicio del tratamiento quimioter&#225;pico al menos dos semanas&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos trastornos en los que no sea aconsejable la dilaci&#243;n en el inicio del tratamiento quimioter&#225;pico&#44; tan solo se podr&#225; proponer realizar a la paciente una laparoscopia para la obtenci&#243;n de corteza ov&#225;rica y&#47;o el tratamiento con an&#225;logos agonistas de la GnRH&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo medio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo o nulo riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ciclofosfamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clorambucilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Adriamicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vincristina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Busulfan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bleomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mostaza nitrogenada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Procarbacina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnicas de eficacia y seguridad demostradas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2011.02.007

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