Preservación de la fertilidad en mujeres sometidas a tratamientos citotóxicos

Gris Martínez, José María; Callejo Olmos, Justo; Pérez Milán, Federico
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Tambi&#233;n se utilizan agentes citot&#243;xicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; la dermatomiositis&#44; la esclerodermia&#44; la artritis reumatoide&#44; la granulomatosis de Wegener y en la prevenci&#243;n del rechazo de &#243;rganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor de un tercio de las pacientes expuestas en la edad pospuberal a tratamientos oncol&#243;gicos con toxicidad germinal experimentar&#225;n insuficiencia ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; aunque la probabilidad de afectaci&#243;n cr&#237;tica est&#225; muy determinada por la edad&#44; siendo mayor a medida que progresa &#233;sta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El af&#225;n de cl&#237;nicos e investigadores por ofrecer m&#233;todos eficaces para reducir el impacto de la terapia oncol&#243;gica sobre la fertilidad ha determinado una r&#225;pida y progresiva introducci&#243;n&#44; en el &#225;mbito de la asistencia&#44; de procedimientos que en rigor podr&#237;an calificarse a&#250;n de experimentales&#44; o que han dejado de serlo recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Este hecho ha suscitado gran n&#250;mero de interrogantes y controversias sobre la eficacia&#44; seguridad oncol&#243;gica y reproductiva&#44; aplicabilidad y aceptabilidad de las t&#233;cnicas&#44; generaci&#243;n de embriones con destino incierto o de descendencia con riesgo de orfandad prematura que deben abordarse desde perspectivas bio&#233;ticas&#44; biojur&#237;dicas&#44; de &#233;tica asistencial&#44; o de econom&#237;a sanitaria&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a de la insuficiencia ov&#225;rica yatr&#243;gena</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pacientes en las que nos podemos plantear tratamientos o t&#233;cnicas para preservar la fertilidad son aquellas en las que se puede prever que su fertilidad puede quedar comprometida tras el tratamiento&#44; que se trate de pacientes en las que su dotaci&#243;n folicular sea todav&#237;a suficiente y&#44; por supuesto&#44; que su pron&#243;stico vital sea aceptable&#46; En una palabra&#44; el perfil de la paciente que estamos describiendo es el de una mujer menor de 35 a&#241;os&#44; subsidiaria de un tratamiento con radio o quimioterapia y con perspectivas de curaci&#243;n&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de c&#225;ncer en ni&#241;os&#44; adolescentes y adultos j&#243;venes no es despreciable&#46; En las tres &#250;ltimas d&#233;cadas se ha producido un aumento de la incidencia de un 1&#37; anual en los ni&#241;os &#40;0-14 a&#241;os&#41; y de un 2&#37; en los adolescentes &#40;15-18 a&#241;os&#41;&#44; a expensas sobre todo de los carcinomas&#44; linfomas y tumores derivados de las c&#233;lulas germinales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Centrando el tema en el c&#225;ncer pedi&#225;trico&#44; del adolescente y adulto joven&#44; una de cada 810 personas menores de 20 a&#241;os es superviviente de un c&#225;ncer pedi&#225;trico&#44; as&#237; como una de cada 640 personas de edades comprendidas entre 20 y 39 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se calcula que en Europa en estos momentos aproximadamente uno de cada 715 adultos ha sido tratado de c&#225;ncer en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Otro estudio estima que&#44; actualmente&#44; aproximadamente uno de cada 250 adultos j&#243;venes es superviviente de un c&#225;ncer durante la ni&#241;ez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El c&#225;ncer de mama afecta a una de cada 8-9 mujeres y aproximadamente en el 10&#37; de los casos se trata de mujeres menores de 38 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gonadotoxicidad de los tratamientos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos quimioter&#225;pico y radioter&#225;pico pueden tener un efecto de p&#233;rdida folicular y atrofia sobre los ovarios que ser&#225; irreversible&#46; Los ovarios tienen un n&#250;mero limitado de c&#233;lulas germinales y &#233;stas&#44; tras su destrucci&#243;n o atresia fisiol&#243;gica&#44; no se pueden regenerar&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Quimioterapia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de un determinado agente quimioter&#225;pico sobre los ovarios se produce mediante la depleci&#243;n de los fol&#237;culos primarios&#46; Existen diferentes mecanismos de acci&#243;n de estos f&#225;rmacos&#44; algunos son inhibidores de la replicaci&#243;n del ADN&#44; otros act&#250;an sobre la estructura helicoidal del ADN&#44; otros da&#241;an directamente la membrana plasm&#225;tica&#44; y otros bloquean el proceso mit&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes alquilantes son los f&#225;rmacos quimioter&#225;picos m&#225;s frecuentemente relacionados con el da&#241;o gonadal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La quimioterapia combinada se usa m&#225;s frecuentemente que la de un solo f&#225;rmaco&#44; lo que supone una gran dificultad para identificar la contribuci&#243;n al da&#241;o celular de cada una de las drogas&#46; La ciclofosfamida es el agente mejor estudiado&#46; Parece ser que la mostaza de fosforamida es el principal metabolito implicado en la citotoxicidad ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Los agentes alquilantes son extremadamente gonadot&#243;xicos porque no son espec&#237;ficos del ciclo celular&#44; pudiendo da&#241;ar de esta manera los fol&#237;culos primordiales en reposo&#44; mientras que los agentes ciclo-espec&#237;ficos&#44; como el metotrexato y el 5-fluorouracilo&#44; muestran pocos efectos t&#243;xicos en la reserva ov&#225;rica&#46; Otras mol&#233;culas como los antibi&#243;ticos &#40;adriamicina&#44; epirubicina&#41; y los derivados del platino pueden producir lesi&#243;n gonadal en grados variables&#46; Existen pocos datos en relaci&#243;n a los agentes m&#225;s nuevos como los taxanos y los anticuerpos monoclonales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrecha relaci&#243;n estructural y funcional entre las c&#233;lulas de la granulosa y el oocito hace dif&#237;cil establecer la diana exacta de los f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#46; Estos pueden empeorar la maduraci&#243;n folicular y&#47;o deplecionar los fol&#237;culos primordiales&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radiaci&#243;n ionizante es causa conocida de lesi&#243;n ov&#225;rica y de producci&#243;n de esterilidad permanente&#46; La radiaci&#243;n causa una reducci&#243;n en el n&#250;mero de fol&#237;culos primordiales dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El oocito humano es muy sensible a la radiaci&#243;n&#46; Se ha demostrado que una dosis de &#60; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy es suficiente para destruir el 50&#37; de la poblaci&#243;n oocitaria &#40;dosis letal 50&#41;&#46; La edad de la paciente&#44; el tiempo de exposici&#243;n&#44; la extensi&#243;n y el tipo de radioterapia &#40;abdominal&#44; p&#233;lvica externa&#44; intracavitaria&#41; y el esquema de fraccionamiento son importantes indicadores pron&#243;sticos del desarrollo de una insuficiencia ov&#225;rica secundaria a dicha radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico de la insuficiencia ov&#225;rica precoz yatr&#243;gena</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conjunto de fol&#237;culos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la &#8220;reserva ov&#225;rica folicular&#8221; que est&#225; gen&#233;ticamente programada y es un factor determinante en la edad de aparici&#243;n de la insuficiencia ov&#225;rica&#46; Se calcula que al nacimiento la ni&#241;a dispone de 2 millones de ovocitos&#44; lo que se conoce como &#8220;dotaci&#243;n gen&#233;tica ovocitaria&#8221;&#44; y que en la menarquia&#44; el n&#250;mero de ovocitos habr&#225; descendido hasta un total de unos 300&#46;000 a 500&#46;000&#46; La mayor&#237;a sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia&#59; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los per&#237;odos anovulatorios&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; se ha considerado que la dotaci&#243;n de c&#233;lulas reproductoras ov&#225;ricas y la desaparici&#243;n de las c&#233;lulas madre &#40;oogonias&#41; est&#225; determinada antes del nacimiento&#44; por lo que &#233;sta ser&#237;a la causa de la aparici&#243;n de la menopausia al no existir la posibilidad de recuperar la neofoliculog&#233;nesis&#46; Sin embargo&#44; esta teor&#237;a cl&#225;sica se est&#225; cuestionando en los &#250;ltimos a&#241;os al haberse comprobado la existencia de &#8220;c&#233;lulas madre&#8221; en el ovario&#44; as&#237; como la posibilidad de neoformaci&#243;n folicular a partir de c&#233;lulas epiteliales superficiales ov&#225;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> o de la m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Esta neoformaci&#243;n de oocitos es habitual en algunos vertebrados y&#44; experimentalmente&#44; pudo comprobarse en ratonas sometidas a depleci&#243;n folicular mediante tratamiento con citost&#225;ticos&#44; en las que se lograba la &#8220;recuperaci&#243;n&#8221; folicular despu&#233;s de un trasplante de m&#233;dula &#243;sea o de sangre perif&#233;rica de diferentes donantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras un tratamiento citot&#243;xico&#44; las mujeres pueden presentar una amenorrea mantenida&#44; lo que debe hacer pensar en una insuficiencia ov&#225;rica prematura&#46; Para confirmar el diagn&#243;stico debemos realizar determinaciones hormonales&#46; Los cambios hormonales que encontraremos en las mujeres con insuficiencia ov&#225;rica prematura son similares a los de la menopausia fisiol&#243;gica&#46; Estos cambios se caracterizan por un incremento de los valores circulantes de hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41;&#44; disminuci&#243;n de la inhibina B y del factor de crecimiento insul&#237;nico de tipo I &#40;IGF-I&#41;&#46; Este aumento de la FSH es consecuencia de una menor producci&#243;n de inhibina y estradiol debido a la reducci&#243;n del n&#250;mero y de la actividad hormonal de los fol&#237;culos existentes&#44; lo que induce una p&#233;rdida del retrocontrol negativo sobre la hip&#243;fisis&#46; Est&#225; demostrado que la cohorte de fol&#237;culos antrales disponibles en cada ciclo menstrual decrece en funci&#243;n del tiempo y&#44; paralelamente&#44; con la disminuci&#243;n de la reserva ov&#225;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A pesar de un conjunto folicular m&#225;s peque&#241;o&#44; la elevaci&#243;n de la FSH debe entenderse como un mecanismo compensador que permite la maduraci&#243;n folicular&#44; la ovulaci&#243;n y el rescate del potencial reproductivo para afrontar el reducido aporte de fol&#237;culos y ovocitos existentes en esta etapa&#46; La insuficiencia ov&#225;rica prematura se acompa&#241;a de amenorrea hipoestrog&#233;nica &#40;&#60; 30-50 pg&#47;ml&#41; con elevaci&#243;n de los valores de la FSH &#40;&#62; 30 mUI&#47;l&#41;&#44; por lo que se conoce tambi&#233;n como hipogonadismo hipergonadotr&#243;pico&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellas mujeres que tras el tratamiento citot&#243;xico conservan o recuperan las menstruaciones&#44; debemos realizar una evaluaci&#243;n de la reserva folicular ov&#225;rica para establecer&#44; en la medida de lo posible&#44; conductas terap&#233;uticas preventivas si no se hab&#237;an realizado previamente al tratamiento de su enfermedad&#46; En estas pacientes se deber&#237;a realizar una valoraci&#243;n ecogr&#225;fica del n&#250;mero de fol&#237;culos antrales como un m&#233;todo no invasivo y f&#225;cil de realizar&#44; que proporciona informaci&#243;n esencial sobre la reserva ov&#225;rica&#46; Un n&#250;mero peque&#241;o de fol&#237;culos antrales est&#225; asociado a un n&#250;mero reducido de fol&#237;culos primordiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En pacientes con disminuci&#243;n de la poblaci&#243;n folicular se encuentran menos de 4 fol&#237;culos antrales y volumen ov&#225;rico menor de 3 cc en la ecograf&#237;a transvaginal&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; mismo&#44; en aquellas mujeres en las que no han cesado los ciclos menstruales&#44; las pruebas hormonales de reserva ov&#225;rica que se deben realizar son la medici&#243;n de FSH y estradiol s&#233;ricos entre los d&#237;as tres y cinco del ciclo&#46; Se estima que la funci&#243;n ov&#225;rica es normal cuando los valores de FSH est&#225;n por debajo de 10 mUI&#47;ml y los de estradiol por debajo de 80 pg&#47;ml&#46; Valores de FSH sobre 10 mUI&#47;ml y con concentraciones de estradiol mayores de 120 a 140 pg&#47;ml generalmente indican que se habr&#225; producido una disminuci&#243;n de la poblaci&#243;n de fol&#237;culos primordiales secundaria al tratamiento yatr&#243;geno&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra prueba es el estudio de inhibina B en fase folicular inicial&#44; con valor de corte en 150 pg&#47;mL&#44; pero no se ha probado que tenga gran utilidad desde el punto de vista del diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hormona antim&#252;lleriana &#40;HAM&#41; es otro producto de las c&#233;lulas de la granulosa que no est&#225; involucrado en la regulaci&#243;n de la retroalimentaci&#243;n negativa de la secreci&#243;n de gonadotropinas&#46; Esta se ha convertido en el blanco de un creciente inter&#233;s como marcador de la disminuci&#243;n del n&#250;mero de fol&#237;culos y posible marcador de la reserva ov&#225;rica&#46; Es por ello que recientemente se ha a&#241;adido la HAM como par&#225;metro para cuantificar la reserva folicular&#46; En la mujer&#44; la expresi&#243;n de la HAM comienza despu&#233;s del nacimiento y act&#250;a modulando el crecimiento folicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> y previniendo el reclutamiento de fol&#237;culos no dominantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46; La HAM parece tener un doble papel en la foliculog&#233;nesis&#46; En primer lugar&#44; inhibe el reclutamiento&#44; independiente de la FSH&#44; de los fol&#237;culos primordiales en reposo&#46; En segundo lugar&#44; parece que&#44; al menos en roedores&#44; tiene un papel en la modificaci&#243;n de la sensibilidad de la FSH de los fol&#237;culos preovulatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los valores s&#233;ricos de HAM pueden ser casi imperceptibles al nacer&#44; con un aumento despu&#233;s de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; A continuaci&#243;n&#44; la HAM parece ser estable hasta la edad adulta&#44; disminuyendo como un signo de agotamiento de la reserva folicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores s&#233;ricos de HAM se han medido en tres fases diferentes durante el ciclo menstrual &#40;fases folicular&#44; ovulatoria y l&#250;tea&#41;&#44; comprobando que la fluctuaci&#243;n de sus valores son m&#237;nimos&#46; El valor pico &#40;no significativo&#41; parece que se alcanza en la fase folicular tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Las fluctuaciones m&#237;nimas en los valores de HAM en suero pueden ser debidas al crecimiento continuo y no c&#237;clico de peque&#241;os fol&#237;culos&#46; Por lo tanto&#44; la HAM es el par&#225;metro mesurable m&#225;s fiable como medida de la reserva folicular ov&#225;rica&#44; puesto que parece mostrar una expresi&#243;n relativamente estable a lo largo de todo el ciclo menstrual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la determinaci&#243;n de HAM es una buena herramienta de diagn&#243;stico de la insuficiencia ov&#225;rica prematura&#44; puesto que esta hormona no presenta variaciones durante el ciclo menstrual&#44; de modo que su descenso se correlaciona bien con la poblaci&#243;n folicular ov&#225;rica&#46; El punto de corte para la HAM es 4 ng&#47;ml&#46; En cambio&#44; los valores s&#233;ricos en la fase folicular de FSH&#44; estradiol y la inhibina B&#44; al ser parte del sistema de hip&#243;fisis-ovario&#44; no son independientes unos de otros&#44; pudiendo sufrir fluctuaciones amplias&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos para preservar la fertilidad en pacientes que se han de someter a tratamientos gonadot&#243;xicos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas actualmente disponibles para la preservaci&#243;n de la fertilidad pueden clasificarse en funci&#243;n de su grado de aplicabilidad cl&#237;nica&#44; que a su vez est&#225; en dependencia de las evidencias existentes con respecto a su eficacia y seguridad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ovariopexia</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trasposici&#243;n ov&#225;rica mediante ovariopexia extrap&#233;lvica ha demostrado ser eficaz en la prevenci&#243;n de la depleci&#243;n folicular radiog&#233;nica en pacientes que han de ser sometidas a radioterapia p&#233;lvica&#46; Los riesgos de la t&#233;cnica son los generales del propio procedimiento laparosc&#243;pico&#44; a los que se puede a&#241;adir la afectaci&#243;n de la calidad de la irrigaci&#243;n ov&#225;rica en caso de lesi&#243;n vascular causada por la disecci&#243;n del ped&#237;culo infundibulop&#233;lvico&#46; La escasa incidencia de estas complicaciones genera una relaci&#243;n riesgo-beneficio claramente favorable a este &#250;ltimo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criopreservaci&#243;n embrionaria</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro procedimiento de eficacia y seguridad demostradas es la criopreservaci&#243;n de embriones generados a partir de ovocitos de la paciente&#46; Las limitaciones fundamentales de esta alternativa son la necesidad de un tiempo m&#237;nimo para aplicar el procedimiento de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y la necesidad de gametos masculinos&#46; En muchos casos&#44; las pacientes tributarias de preservaci&#243;n de la fertilidad no disponen del tiempo necesario para ser tratadas con fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; ya que no puede demorarse ni dos semanas el inicio del tratamiento oncol&#243;gico&#46; En otras ocasiones&#44; se trata de pacientes sin pareja&#44; y en las que no resulta aplicable o no es aceptada la utilizaci&#243;n de semen procedente de banco&#46; Adem&#225;s&#44; mediante la criopreservaci&#243;n de embriones solamente se preserva potencialmente la capacidad f&#233;rtil de la paciente&#44; sin tener en cuenta la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n endocrinol&#243;gica de los ovarios&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al an&#225;lisis &#233;tico de esta opci&#243;n&#44; conviene recordar que las medidas de preservaci&#243;n de la fertilidad no pueden considerarse nunca prioritarias respecto al tratamiento del proceso oncol&#243;gico&#44; y no deben nunca comprometer la eficacia del mismo&#44; limitando o demorando su aplicaci&#243;n&#46; Para determinar si la m&#225;xima dilaci&#243;n posible en su inicio permite o no plantear el tratamiento reproductivo necesario para generar los embriones que se pretenden criopreservar&#44; es necesaria una comunicaci&#243;n fluida&#44; rigurosa y franca con los onc&#243;logos responsables del tratamiento de la paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n germinal farmacol&#243;gica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque diversos autores han demostrado que el tratamiento con an&#225;logos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas &#40;GnRH&#41; inhibe la depleci&#243;n de fol&#237;culos ov&#225;ricos en ratas tratadas con ciclofosfamida&#44; existen controversias sobre su aplicaci&#243;n en humanos&#46; El ovario humano tiene menor concentraci&#243;n de receptores de GnRH&#44; y no necesariamente tiene la misma respuesta que las ratas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ataya et al demostraron que el an&#225;logo agonista de GnRH proteg&#237;a los ovarios de monas Rhesus del da&#241;o causado por la ciclofosfamida&#44; disminuyendo de manera significativa la p&#233;rdida de fol&#237;culos primordiales durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Este trabajo sirvi&#243; de precedente para que entre 1996 y 2001 Blumenfeld et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;36</span></a> publicaran un seguimiento sobre una serie de pacientes afectas de linfoma de Hodgkin que fueron tratadas con an&#225;logo agonista de GnRH y quimioterapia&#44; encontrando que en el grupo tratado con el an&#225;logo quedaron menop&#225;usicas tan solo el 6&#37; en comparaci&#243;n con el 56&#37; de las no tratadas&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La situaci&#243;n que se describe para el c&#225;ncer tambi&#233;n puede extrapolarse a las pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico&#46; Los estudios realizados en este terreno confirman que las pacientes con nefritis l&#250;pica presentan una insuficiencia ov&#225;rica prematura en el 50&#37; de aquellas que son tratadas con quimioterapia&#44; afectando a la totalidad de las que superan los 20-30 a&#241;os&#44; frente al 50&#37; de las m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis publicado en el 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> se llega a la conclusi&#243;n de que la utilizaci&#243;n de an&#225;logos agonistas de la GnRH en mujeres premenop&#225;usicas que se han de someter a tratamiento quimioter&#225;pico es beneficiosa&#44; aunque los autores sugieren que ser&#225;n necesarios ensayos cl&#237;nicos con los mismos objetivos y comparando las mismas indicaciones y las mismas pautas de tratamiento quimioter&#225;pico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los prometedores efectos de los an&#225;logos agonistas de la GnRH&#44; existen cuestiones como la falta de aleatorizaci&#243;n de las pacientes&#44; la desigualdad en el tiempo de seguimiento&#44; los diferentes protocolos de tratamiento con f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#44; los marcadores de reserva ov&#225;rica poco sensibles&#44; los tama&#241;os y homogeneizaci&#243;n de las muestras y&#44; en la mayor&#237;a de las ocasiones&#44; la falta de grupo control&#44; que van a afectar a la potencia estad&#237;stica de las conclusiones de los trabajos publicados hasta el momento&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente el estudio multic&#233;ntrico alem&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; uno de los estudios fase II&#44; prospectivo y aleatorizado&#44; ha sido interrumpido tras un primer an&#225;lisis de sus autores&#44; en donde han encontrado que las pacientes afectas de linfoma de Hodgkin tratadas con an&#225;logos agonistas de la GnRH no eran protegidas del tratamiento quimioter&#225;pico al que eran sometidas&#46; El valor de la HAM despu&#233;s de al menos 12 meses se redujo en todas las pacientes&#46; Para la cohorte de pacientes del estudio&#44; la tasa de preservaci&#243;n folicular ov&#225;rica fue del 0&#37; &#40;intervalo de confianza del 95&#37; de 0 a 12&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Congelaci&#243;n de ovocitos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criopreservaci&#243;n de oocitos maduros metafase II tras la estimulaci&#243;n ov&#225;rica con gonadotropinas es una posible alternativa para preservar la fertilidad de las mujeres que se someten a tratamientos citot&#243;xicos&#46; Los oocitos son mucho m&#225;s sensibles que los embriones al da&#241;o producido por la congelaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica requiere la estimulaci&#243;n ov&#225;rica farmacol&#243;gica para inducir el desarrollo folicular m&#250;ltiple y la maduraci&#243;n ovocitaria&#44; tras la cual los gametos son extra&#237;dos mediante aspiraci&#243;n ov&#225;rica y criopreservados&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales riesgos asociados al procedimiento afectan a la paciente y a la integridad y calidad de los gametos&#46; Los riesgos potenciales para la paciente incluyen algunos cuya relevancia permanece en discusi&#243;n&#44; como el efecto del incremento transitorio de estradiol en pacientes afectadas de tumores estrogenosensibles&#44; o los posibles efectos oncog&#233;nicos de los f&#225;rmacos estimuladores del ovario&#44; que podr&#237;an incidir en una poblaci&#243;n predispuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Desde hace a&#241;os existen alternativas farmacol&#243;gicas a los tratamientos convencionales &#40;agentes antiestrog&#233;nicos&#44; inhibidores de la aromatasa&#41; que resultan eficaces y presentan mejores perfiles de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de pacientes prep&#250;beres esta t&#233;cnica no es aplicable&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los riesgos para los gametos&#44; que pueden limitar la eficacia de su uso reproductivo posterior&#44; derivan del da&#241;o potencial que pueden experimentar durante el proceso de congelaci&#243;n y descongelaci&#243;n&#46; Los procedimientos de congelaci&#243;n ovocitaria lenta&#44; basados en protocolos similares a los de congelaci&#243;n embrionaria&#44; se han revelado altamente ineficientes&#44; ya que los estudios al respecto han informado porcentajes de gestaci&#243;n menores del 2&#37; por ovocito criopreservado&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los prometedores resultados obtenidos con la vitrificaci&#243;n ovocitaria abren una nueva perspectiva sobre la posibilidad de generalizar su uso&#46; La vitrificaci&#243;n es el proceso de criopreservaci&#243;n mediante altas concentraciones de crioprotector para solidificar la c&#233;lula en un estado similar al cristal&#44; sin la formaci&#243;n de hielo en su interior&#46; El uso reproductivo de ovocitos previamente vitrificados ha derivado en porcentajes de fecundaci&#243;n&#44; divisi&#243;n&#44; blastulaci&#243;n y gestaci&#243;n similares a los obtenidos con ovocitos en fresco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de gestaciones y reci&#233;n nacidos es a&#250;n insuficiente para evaluar si el procedimiento se asocia a riesgos espec&#237;ficos&#46; Algunos de &#233;stos podr&#237;an derivar del efecto del estr&#233;s osm&#243;tico que el crioprotector utilizado genera en el ovocito&#44; o de la exposici&#243;n directa de &#233;ste a nitr&#243;geno l&#237;quido&#44; que&#44; en caso de no ser est&#233;ril&#44; podr&#237;a constituir una fuente de contaminaci&#243;n v&#237;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;44</span></a>&#46; Es preciso establecer m&#225;s firmemente la reproducibilidad de estos resultados antes de ofrecer a estas pacientes la vitrificaci&#243;n ovocitaria como opci&#243;n preventiva fuera del marco de estudios cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Congelaci&#243;n de tejido ov&#225;rico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extirpaci&#243;n y congelaci&#243;n de tejido ov&#225;rico permite sustraer a &#233;ste del efecto gametot&#243;xico de los tratamientos oncol&#243;gicos y mantenerlo viable para la reimplantaci&#243;n posterior en el organismo de la paciente&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El injerto de tejido ov&#225;rico lo debemos considerar dentro de las l&#237;neas de investigaci&#243;n en terapia tisular&#46; A partir de aqu&#237;&#44; deberemos aprender sobre&#58; la <span class="elsevierStyleItalic">viabilidad del implante</span> &#40;las t&#233;cnicas y condiciones de inserci&#243;n&#44; cuidados&#44; tipos o lugares&#41;&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">criopreservaci&#243;n</span> &#40;la metodolog&#237;a de la congelaci&#243;n y descongelaci&#243;n de este tejido&#44; el criopreservante m&#225;s adecuado&#41; y&#44; por &#250;ltimo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">el tratamiento</span> de este tejido descongelado y reimplantado &#40;el tipo de estimulaci&#243;n que precisar&#225; este tejido&#44; si realmente la precisa&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los riesgos m&#225;s relevantes para la paciente son los causados por la posibilidad te&#243;rica de reinoculaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales presentes en el ovario criopreservado&#44; y en menor medida&#44; los riesgos asociados a los procedimientos quir&#250;rgicos de extracci&#243;n y reimplantaci&#243;n del tejido ov&#225;rico&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados gestacionales obtenidos en la actualidad pueden considerarse anecd&#243;ticos&#44; y hasta cuestionables para algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;45&#44;46</span></a>&#46; Por tanto&#44; este m&#233;todo s&#243;lo deber&#237;a ofrecerse a las pacientes como prevenci&#243;n de la p&#233;rdida de la capacidad reproductiva en el contexto de un programa experimental sometido a la aprobaci&#243;n de comit&#233;s externos&#46; El rendimiento actual de esta t&#233;cnica no se ha establecido&#44; aunque podr&#237;a beneficiarse de avances futuros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;47</span></a>&#46; Fue en el a&#241;o 2004 cuando Donnez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> anuncian el primer nacimiento de un reci&#233;n nacido hembra sano&#44; procedente de un trasplante ortot&#243;pico &#40;en ovario&#41; de tejido ov&#225;rico criopreservado&#46; Meirow et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> en el 2005 publican un reci&#233;n nacido vivo y sano a partir de un implante ortot&#243;pico&#46; A partir de aqu&#237;&#44; de forma sucesiva&#44; se han ido publicando hasta nueve reci&#233;n nacidos vivos procedentes de reinserci&#243;n de tejido ov&#225;rico criopreservado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;53</span></a>&#46; El noveno nacimiento tiene especial inter&#233;s al resultar el segundo reci&#233;n nacido de un mismo implante de tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En estos momentos&#44; todos los nacimientos hab&#237;an sido a partir de implantes ortot&#243;picos de tejido ov&#225;rico&#44; tres de ellos de forma natural y los otros seis mediante fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con microinyecci&#243;n de espermatozoides &#40;FIV&#47;ICSI&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autotrasplante heterot&#243;pico &#40;en antebrazo o en m&#250;sculo recto del abdomen&#41; requerir&#237;a sistem&#225;ticamente la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> para obtener una gestaci&#243;n&#44; mientras que el modelo ortot&#243;pico es te&#243;ricamente compatible con la reproducci&#243;n natural&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Maduraci&#243;n ovocitaria <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas de maduraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de ovocitos inmaduros se han aplicado a partir de ovocitos extra&#237;dos con o sin estimulaci&#243;n ov&#225;rica previa&#44; o procedentes de muestras de tejido ov&#225;rico&#44; y rodeados o no de sus unidades foliculares&#46; Las modalidades t&#233;cnicas que parecen m&#225;s accesibles son las basadas en maduraci&#243;n final <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de ovocitos en profase I&#44; sobre la que se dispone de experiencias derivadas de programas de FIV en poblaci&#243;n general est&#233;ril&#46; La maduraci&#243;n terminal de ovocitos m&#225;s inmaduros &#40;primordiales y primarios&#41;&#44; que constituyen la parte principal de la reserva folicular presente en el tejido ov&#225;rico&#44; no resulta a&#250;n factible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo m&#225;s temido de este procedimiento se asocia al posible incremento de alteraciones cromos&#243;micas&#44; gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas que podr&#237;a generar el proceso de maduraci&#243;n&#44; cuya importancia a&#250;n no se ha establecido&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este proceso no precisa estimulaci&#243;n ov&#225;rica previa&#44; por lo que la quimioterapia puede ser instaurada inmediatamente&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Xenotrasplante ov&#225;rico</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conservaci&#243;n ov&#225;rica y maduraci&#243;n folicular <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> por medio de xenoimplantes ov&#225;ricos humanos en ratones no inmunocompetentes no ha rebasado la esfera de la experimentaci&#243;n&#44; por los riesgos de contaminaci&#243;n v&#237;rica asociados al mismo y el posible rechazo psicol&#243;gico de las pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;56</span></a>&#46; Su ventaja fundamental es que permitir&#237;a obtener la maduraci&#243;n final hasta metafase II de ovocitos humanos incluidos en el xenoinjerto&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; las modernas t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida ofrecen interesantes posibilidades de preservar la funci&#243;n ov&#225;rica y la fertilidad&#46; Las pacientes que deseen preservar su fertilidad deben ser informadas sobre las posibilidades reales en cada caso dependiendo del tipo de proceso a tratar&#44; as&#237; como de los posibles efectos secundarios que pueden derivarse de la aplicaci&#243;n de dichos tratamientos sobre la evoluci&#243;n de su enfermedad tumoral&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden realizar recomendaciones de tratamiento preventivo del fallo ov&#225;rico siguiendo los siguientes criterios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la paciente ha de someterse solamente a radioterapia&#44; se debe recomendar la transposici&#243;n ov&#225;rica o el autotrasplante ov&#225;rico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer es una menor&#44; debe recomendarse una criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si es adulta&#44; tiene varias opciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si tiene pareja estable&#44; se le puede proponer congelar embriones u ovocitos y&#47;o criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica&#44; y&#47;o realizar tratamiento con an&#225;logos agonistas de la GnRH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no tiene pareja&#44; se le puede ofrecer realizar criopreservaci&#243;n de ovocitos y&#47;o criopreservaci&#243;n de corteza ov&#225;rica y&#47;o quimioprofilaxis con an&#225;logos agonistas de la GnRH&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las t&#233;cnicas de preservaci&#243;n de la fertilidad en las que se precise realizar una estimulaci&#243;n de la ovulaci&#243;n deben diferir el inicio del tratamiento quimioter&#225;pico al menos dos semanas&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos trastornos en los que no sea aconsejable la dilaci&#243;n en el inicio del tratamiento quimioter&#225;pico&#44; tan solo se podr&#225; proponer realizar a la paciente una laparoscopia para la obtenci&#243;n de corteza ov&#225;rica y&#47;o el tratamiento con an&#225;logos agonistas de la GnRH&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Alto riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo medio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo o nulo riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciclofosfamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cisplatino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clorambucilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adriamicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-Fluorouracilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vincristina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Busulfan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bleomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mostaza nitrogenada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Actinomicina D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Procarbacina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnicas de eficacia y seguridad demostradas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ovariopexia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Criopreservaci&#243;n embrionaria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnicas experimentales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Protecci&#243;n germinal farmacol&#243;gica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Congelaci&#243;n de ovocitos &#40;convencional y vitrificaci&#243;n&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Congelaci&#243;n de tejido ov&#225;rico para autotrasplante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ortot&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">v</span>Heterot&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Maduraci&#243;n</span> in vitro <span class="elsevierStyleItalic">de ovocitos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Xenotrasplante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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