Carta al Editor
Evaluación del balance riesgo-beneficio del empleo de colchicina durante el embarazo
Risk-benefit balance assessment of colchicine use during pregnancy
Gabriel Horta-Baas
Autor para correspondencia
Servicio de Reumatología, Hospital General Regional 220, Instituto Mexicano del Seguro Social, Toluca, Estado de México, México
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id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">He leído el artículo publicado por Alijotas-Reig et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, en el cual se excluyó la colchicina por su escaso uso actual. Sin embargo, en nuestros días este fármaco sigue demostrando su utilidad en la clínica, y podría ser necesario en el embarazo en la fiebre mediterránea familiar (FMF), la enfermedad de Behçet (EB) y la gota.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colchicina ha sido prescrita de forma rutinaria fuera de la ficha técnica (FFT) durante muchos años. Su empleo para el tratamiento de la artritis se remonta unos 3.000 años en la antigua Grecia y desde el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xix</span> estuvo disponible su uso en tabletas para el tratamiento de la gota. Sin embargo, no fue hasta el año 2009 cuando fue aprobada por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) para el tratamiento de la gota y la FMF. Su uso en el embarazo y en la EB sigue siendo FFT.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la colchicina se considera teratógena en animales, en la mayoría de los experimentos con dosis 30-50 veces superiores a las empleadas en humanos, no todos los estudios demuestran este efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Tiene efectos embriotóxicos en conejos y vacas, pero no en monos, y en ratones los efectos son contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Además, no está claro si el efecto teratogénico fue debido a la inhibición de la mitosis o por otra acción farmacológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En humanos, el paso transplacentario se demostró por la presencia de colchicina en la sangre del cordón umbilical en un recién nacido (RN) sano de una mujer de 23 años con FMF que tomó 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día de colchicina durante todo el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Debido a esto y al potencial riesgo de causar anormalidades cromosómicas, las agencias regulatorias consideran contraindicado su uso durante el embarazo. La FDA la considera un medicamento clase C y solo debe utilizarse si el beneficio justifica el riesgo para el feto. Por su parte, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) considera contraindicado su uso.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La normativa que regula el uso FFT, así como las implicaciones médico-legales en caso de episodios adversos, no es uniforme en todos los países, y su discusión está más allá de esta carta. La AEMPS contempla la utilización responsable FFT en situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas, respetando las restricciones de la prescripción y el protocolo terapéutico asistencial. El médico debe justificar en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles riesgos y beneficios, obteniendo su consentimiento informado. La justificación ética para la prescripción FFT es que puede proporcionar el mejor tratamiento disponible para el paciente, sin olvidar que su uso puede dar lugar a responsabilidad por negligencia si no cumple con las normas aceptadas de la atención.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso FFT no experimental puede ser racional y adecuado si tiene apoyo científico. El propósito de esta carta es ofrecer a los médicos la evidencia científica disponible que soporta el uso de la colchicina durante el embarazo. Ehrenfedl et al., en 1987, informaron que todos los RN de mujeres expuestas a colchicina en el embarazo estaban sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Rabinovitch et al. reportaron en 225 embarazos en mujeres con FMF que el uso de colchicina crónica antes o durante el embarazo no incrementó la tasa de malformaciones congénitas ni de alteraciones en el crecimiento o el desarrollo de los niños. En el grupo expuesto se presentaron 2 casos de síndrome de Down (SD), que el autor consideró posiblemente atribuidos a la casualidad, ya que el mismo autor reportó que en 430 amniocentesis de mujeres con FMF no se identificaron casos adicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. A partir de esta publicación se planteó una posible asociación de la colchicina con el SD; sin embargo, esta asociación no se demostró en otros estudios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los resultados de estas investigaciones muestran que la frecuencia de malformaciones congénitas y anormalidades cromosómicas es similar a la esperada para la población general o los grupos de comparación, no se documentaron casos adicionales de SD, y la frecuencia de abortos y muertes fetales fue similar a la de los grupos no expuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Por el contrario, su uso se asoció a una menor frecuencia de abortos y exacerbaciones de la FMF durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Antes del empleo de la colchicina, la FMF se asociaba con una tasa mayor de aborto involuntario. El control de los ataques puede reducir la presencia de peritonitis, las adherencias peritoneales, la infertilidad mecánica y aumentar su capacidad reproductiva.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Noel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> evaluaron 76 embarazos de mujeres con EB; 43 (56,6%) estuvieron expuestas a colchicina sin notar un incremento en las complicaciones obstétricas ni se documentó ninguna malformación congénita; por el contrario, presentaron una menor frecuencia de exacerbaciones durante el embarazo. Únicamente existen reportes de casos del empleo de colchicina en mujeres con gota, siendo dicho medicamento el más frecuentemente empleado para el tratamiento de los ataques agudos de gota durante el embarazo.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando el riesgo teórico de teratogénesis, la suspensión de la colchicina parece conllevar un mayor riesgo que su mantenimiento en mujeres con FMF, por lo que se recomienda continuarla durante el embarazo y realizar amniocentesis entre el mes 4-5 para determinar el cariotipo fetal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Al evaluar el riesgo-beneficio se deben considerar las complicaciones de la amniocentesis (corioamnionitis y pérdida fetal en uno de cada 200 procedimientos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Debido a que su asociación con anomalías cromosómicas no se ha demostrado, algunos autores consideran que no existe justificación para recomendar en todos los casos la amniocentesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Otros autores aconsejan el empleo de métodos no invasivos para la detección de SD, como la ecografía de translucidez nucal y la prueba con triple marcador.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La simple clasificación de la colchicina como autorizada o no autorizada en el embarazo no siempre es posible, ya que el balance riesgo-beneficio puede ser distinto entre las enfermedades o la duración del embarazo. Por ejemplo, la evidencia apoya no suspenderla en la FMF por el beneficio en el control de la enfermedad; sin embargo, hay una menor evidencia en el caso de la EB o la gota, en las cuales el riesgo puede ser menos aceptable debido a la escasa información disponible. No obstante, debe considerarse que al tratarse de enfermedades raras en el embarazo en gran medida dependen de indicaciones FFT, donde los médicos se apoyan en la exposición a estos fármacos de manera inadvertida y comunicada a la comunidad científica, y en estudios observacionales. El uso clínico frecuente de medicamentos FFT puede no ser sorprendente debido a que en los ensayos clínicos se excluye a las mujeres embarazadas, lo que, aunado al número limitado de casos, hace inconcebible evaluar su uso de acuerdo con criterios de ensayos clínicos.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones de la colchicina es su estrecho margen terapéutico; el empleo de dosis bajas se asocia a un mejor balance riesgo-beneficio y en sobredosis es muy tóxica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los estudios evidencian que el empleo de dosis entre 1-1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día no conlleva ningún riesgo teratogénico sustancial. Cuando se prescribe en obstetricia las recomendaciones, en general, provienen de las guías clínicas en lugar de las fichas técnicas, y son estas las que proporcionan el nivel de atención tanto en la práctica como legalmente. En una reciente guía publicada bajo el auspicio de la Liga Europea contra el Reumatismo, el uso de colchicina fue considerado médicamente aceptable por los expertos, ya que la mayoría recomendó continuar el medicamento de la misma manera que si la paciente no estuviera embarazada, y ninguno consideró que «nunca recomendaría el fármaco durante el embarazo»; la recomendación final fue que la colchicina (hasta 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) puede usarse en el embarazo para mantener la remisión o en el tratamiento de la exacerbación de la enfermedad (Grado de recomendación B).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, para las agencias reguladoras autorizar los usos FFT caso por caso es una tarea difícilmente viable y de cuestionable utilidad. Los médicos que consideren una indicación FFT pueden apoyarse en los comités farmacoterapéuticos para evaluar los riesgos y proteger los mejores intereses de los pacientes.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ns: no significativa.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor (año de publicación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sujetos incluidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo expuesto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo no expuesto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Conflicto de intereses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ehrenfedl et al. (1987) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte prospectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36 mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28 embarazos (11 embarazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 embarazos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El porcentaje de abortos fue similar entre los grupos. En el grupo expuesto se realizaron 5 abortos terapéuticos<br>Todos los recién nacidos expuestos (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6) a la colchicina en el embarazo estaban sanos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No declarado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rabinovitch et al. (1992) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte ambispectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">116 mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">91 embarazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><br>40 embarazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">94 embarazos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Los abortos espontáneos fueron más prevalentes en el grupo sin tratamiento (20,2 vs. 12,2%)<br>La exposición a colchicina no incrementó la tasa de malformaciones congénitas o alteraciones en el crecimiento y el desarrollo de los hijos<br>Reportaron 2 casos de trisomía 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No declarado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Berkenstadt et al. (2005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte retrospectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">90 hombres y 326 mujeres con FMF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">901 embarazos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin grupo control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se realizaron 556 amniocentesis, se reportaron 3 pérdidas por el procedimiento y 3 abortos terapéuticos. En el cariotipo se documentaron un caso con trisomía 21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>, 4 anormalidades cromosómicas y una translocación balanceada. Siete casos tenían malformaciones congénitas. Las anormalidades cromosómicas y las malformaciones congénitas fueron similares a las esperadas en la población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No declarado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diav-Citrin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (2010) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte prospectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">238 embarazos<br>FMF: 87,3%<br>Behçet: 7,5%<br>Gota: 0,4%<br>Otros:4,8% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">238 (97% durante el primer trimestre)<br>79,7% embarazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">964 embarazos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No se demostraron diferencias en la frecuencia de malformaciones congénitas (4,7 vs. 3,2%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns), abortos (5 vs. 5,7%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns) ni muertes fetales (0,8 vs. 0,5%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns).<br>Ninguna anormalidad cromosómica reportada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No declarado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ben-Chetrit et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> (2010) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte ambispectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">132 mujeres con FMF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">179 embarazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><br>104 embarazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">197 con FMF<br>312 mujeres sanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El número de abortos fue menor en el grupo expuesto (18<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> vs. 26<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> vs. 31, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns). Sin diferencias en las malformaciones congénitas (1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> vs. 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> vs. 1, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns). No se reportó ningún caso de trisomía 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nabil et al. (2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte prospectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">74 mujeres con FMF e infertilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">62 mujeres expuestas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin grupo control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 lograron el embarazo. Los desenlaces maternofetales fueron similares a los esperados para la población general<br>No se reportó ninguna anomalía congénita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Noel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> (2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte retrospectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76 embarazos de mujeres con Behçet \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43 embarazos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33 embarazos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La frecuencia de exacerbaciones fue menor en el grupo expuesto (27,9 vs. 45,4%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,11)<br>No se reportó ningún caso de malformación congénita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1428422.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Exposición durante todo el embarazo.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Exposición en algún momento del embarazo.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Representa el mismo caso reportado por Rabinovitch et al.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de estudios que valoran la exposición de colchicina durante el embarazo en mujeres con fiebre mediterránea familiar y enfermedad de Behçet</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tratamiento de las gestantes con enfermedades reumáticas o autoinmunitarias sistémicas con fármacos inmunodepresores y biológicos" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2024 Octubre | 0 | 9 | 9 |
| 2024 Septiembre | 0 | 18 | 18 |
| 2024 Agosto | 0 | 8 | 8 |
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