Artículo especial
Impacto de las porfirias hepáticas agudas en la calidad de vida de los pacientes según la frecuencia de las crisis
Impact of acute hepatic porphyrias on the quality of life of patients according to the frequency of crises
a Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB), Murcia, España
b Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), Murcia, España
c Sección de Genética Médica, Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario Virgen de Arrixaca, Murcia, España
d Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Murcia, Campus de Ciencias de la Salud, Murcia, España
e Centro de Investigación Biomédica en la Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
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URO: uroporfirina.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Isabel Solares, Francisco Javier Castelbón, Rafael Enríquez de Salamanca, Montserrat Morales-Conejo" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Isabel" "apellidos" => "Solares" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Francisco Javier" "apellidos" => "Castelbón" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Rafael" "apellidos" => "Enríquez de Salamanca" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Montserrat" "apellidos" => "Morales-Conejo" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775323004232?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/00000159000000S1/v1_202310270431/S0025775323004232/v1_202310270431/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0025775323004219" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2023.05.029" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2023-09-01" "aid" => "6360" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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En situaciones de mayor requerimiento de hemo se produce una estimulación de la actividad de la ALAS1 (flecha azul). En presencia de déficit enzimático de unos de los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>enzimas responsables de la porfiria aguda (cuadros naranjas) la estimulación de la actividad de la ALAS1 produce una acumulación de los precursores ALA y PBG (flechas rojas), causa de los síntomas neurológicos.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Delia D’Avola" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Delia" "apellidos" => "D’Avola" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775323004219?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/00000159000000S1/v1_202310270431/S0025775323004219/v1_202310270431/es/main.assets" ] "es" => array:16 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Impacto de las porfirias hepáticas agudas en la calidad de vida de los pacientes según la frecuencia de las crisis" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "S15" "paginaFinal" => "S18" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "María Barreda-Sánchez, Encarna Guillén-Navarro" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Barreda-Sánchez" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 1 => array:4 [ "nombre" => "Encarna" "apellidos" => "Guillén-Navarro" "email" => array:1 [ 0 => "eguillen@um.es" ] "referencia" => array:5 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff0020" ] 3 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>" "identificador" => "aff0025" ] 4 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:5 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB), Murcia, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), Murcia, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0005" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Sección de Genética Médica, Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario Virgen de Arrixaca, Murcia, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Murcia, Campus de Ciencias de la Salud, Murcia, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Centro de Investigación Biomédica en la Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España" "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Impact of acute hepatic porphyrias on the quality of life of patients according to the frequency of crises" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1839 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 237825 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar1015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Problemas relacionados con calidad de vida relacionada en la revisión.</p> <p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aproximación de proporción de casos con problemas en cada una de las dimensiones más frecuentemente analizadas y publicadas en estudios de CVRS en PHA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4–6,11,13,15</span></a>, según frecuencia de crisis agudas (recurrentes: pacientes con ≥4 crisis/ãno; esporádicos: pacientes con <4 crisis al ãno; latentes: sin crisis agudas).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un concepto multidimensional que se centra en el impacto que el estado de salud tiene en la calidad de vida. La CVRS va más allá de una medida directa de la salud mediante resultados biomédicos: se basa en la percepción propia e incluye el análisis de dominios relacionados con el funcionamiento físico, mental, emocional y social.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las últimas décadas, la calidad de vida se ha establecido como un concepto importante y un objetivo para la investigación y la práctica en los campos de la salud y la medicina, lo que ha aumentado el uso de evaluaciones de la CVRS. Este tipo de estudios permite identificar problemas y necesidades en los pacientes que no son tan evidentes en las evaluaciones clínicas. Existen multitud de herramientas, a menudo en forma de formularios estandarizados que analizan diferentes dominios de la salud o las limitaciones en actividades cotidianas, por lo que los estudios pueden ser muy diversos en cuanto a su metodología.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, las enfermedades raras suponen un impacto importante en la CVRS, puesto que afectan al bienestar físico y mental percibido por el individuo, comparable al ocasionado por enfermedades crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las porfirias hepáticas agudas (PHA), clásicamente se han considerado enfermedades que se manifiestan de forma intermitente como crisis neuroviscerales, que involucran el sistema nervioso autónomo periférico y central, con periodos intermedios de latencia. Las PHA se caracterizan por tener baja penetrancia, considerada alrededor del 10-20%, por lo que no todos los pacientes portadores de un defecto genético causal de PHA experimentan crisis agudas, sino que en la mayoría permanece como PHA latente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En poblaciones con mutaciones fundadoras asociadas a PAI se han detectado penetrancias mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. De los que manifiestan crisis, la mayoría tienen uno o unos pocos episodios esporádicos a lo largo de su vida, con periodos largos de latencia y tan solo alrededor del 5% presentan crisis recurrentes (4 o más episodios al año).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, en realidad, las crisis agudas no son la única manifestación clínica asociada a las PHA, puesto que los pacientes suelen reportar una sintomatología crónica diversa, incluso en los casos con crisis esporádicas o latentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>, y se han asociado complicaciones a largo plazo, tales como la enfermedad renal crónica o un mayor riesgo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre la sintomatología más frecuente se encuentra el dolor abdominal, de las extremidades, de cabeza u otras localizaciones, el cansancio o fatiga, insomnio, náuseas, estreñimiento, debilidad y entumecimiento. Según la experiencia en nuestro centro, se trata de síntomas similares a los que se producen durante las crisis agudas, pero que suelen manifestarse de forma frecuente y con una intensidad menor como para que el propio paciente lo considere un episodio agudo. Los pacientes suelen paliar los síntomas con tratamiento analgésico y medidas como el aumento de la ingesta de hidratos de carbono sin asistir a un centro médico.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello, es de esperar una repercusión en la calidad de vida y un impacto negativo en el ámbito psicosocial, en el empleo, la vida social y el ocio, así como en su entorno familiar, sin dejar de lado la carga económica añadida para el propio paciente o para el sistema de salud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">5,9</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Evaluación de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en porfirias hepáticas agudas (PHA)</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han publicado alrededor de una decena de estudios en PHA con evaluación de la calidad de vida o que incluyan la percepción propia del paciente sobre el impacto de su enfermedad, aunque parece que hay tendencia creciente a realizar este tipo de estudios, puesto que han sido más habituales en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4-6,10-15</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las herramientas de evaluación del impacto de la enfermedad han sido muy diversas: desde el uso de diversos cuestionarios estandarizados como el EQ-5D-5L de EuroQol, el cuestionario SF-36 o PROMIS, hasta entrevistas personales con preguntas abiertas para estudios cualitativos, si bien la mayoría incluye un número limitado de pacientes.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También hay disparidad en el tipo de paciente en cuanto a la gravedad de la PHA, basada en la frecuencia de crisis agudas, de manera que hay estudios que consideran solo a pacientes con crisis recurrentes y otros que no distinguen por la tasa de crisis. Muy pocos incluyen una comparativa que estratifique según la gravedad de la enfermedad.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la heterogeneidad de estos estudios, en conjunto arrojan datos muy similares que ponen de manifiesto que la CVRS se ve afectada en distintos aspectos físicos y psicosociales. En general, las puntuaciones en las escalas de CVRS, resultado de los diferentes cuestionarios estandarizados, muestran peor estado de salud que el de la población sana de referencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4,5,11,12,14,15</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Ámbitos relacionados con la CVRS más afectados en porfirias hepáticas agudas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dominios con peores puntuaciones en las escalas de CVRS son los relativos a la interferencia por dolor, ansiedad o depresión, fatiga o cansancio y alteraciones del sueño, todo consistente con lo percibido en la práctica clínica.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concretamente, el dolor es el principal problema para los pacientes. Entre el 35 y el 85% de los pacientes, según el estudio, indican tener dolor en las distintas escalas y estos datos se corroboran con entrevistas basadas en preguntas abiertas, en las que el dolor también es el principal problema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4-6,11,12,14,15</span></a>. El dolor suele ser crónico y se manifiesta en periodos intercrisis, incluso en pacientes con crisis esporádicas y latentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El dolor abdominal y muscular o de las extremidades es muy común<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>, de forma que el uso de analgésicos o tratamiento específico del dolor está muy extendido y, en muchas ocasiones, es un tratamiento crónico.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de salud mental también es una característica importante de la experiencia del paciente con PHA, en comparación con los problemas de la población de referencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En general, los distintos estudios muestran que los niveles de ansiedad o depresión son más frecuentes en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, y se reportan problemas en el 30-50% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4,5,14,15</span></a>, aunque la mayoría de los estudios no distinguen entre ambos. En aquellos en los que se ha explorado por separado o de forma más específica, se ha visto que la ansiedad es el problema prominente, más que la depresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4,11,16,17</span></a>. Algunos autores proponen que la ansiedad parece presentarse como un rasgo dentro de la personalidad de estos pacientes, en lugar de ser un estado emocional más transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el 37-78% experimentan cansancio o fatiga crónicos y las alteraciones del sueño son también frecuentes, con problemas reportados en el 28-56% de los casos, proporción que asciende al 95% en los casos con crisis recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4,6,11,13</span></a>. Aunque se han descrito alteraciones en los ritmos circadianos en porfirira aguda intermitente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, no queda claro si los problemas de insomnio o alteraciones del sueño son derivados de otros dominios primarios como la ansiedad o la interferencia del dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros aspectos reportados son la interferencia con las actividades cotidianas, tales como realizar tareas del hogar, comprar o cocinar, que afecta a un rango de entre el 25 y el 90% de los pacientes, o problemas de movilidad, que podrían estar relacionados con la neuropatía asociada a la enfermedad, en el 10-74% de los casos; son los pacientes con crisis recurrentes los que reportan más comúnmente estos problemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y los pacientes latentes los que lo hacen en menor medida.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, las evaluaciones que se centran de forma específica en aspectos psicosociales, aunque son escasas, ponen de manifiesto que la enfermedad interfiere de forma variable según su gravedad en aspectos como el empleo, la capacidad en el trabajo, la vida social y el ocio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">6,13</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">CVRS según la frecuencia de crisis</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un factor que es determinante en el impacto de la PHA en la CVRS es la gravedad de la enfermedad con relación a la frecuencia de crisis. Las puntuaciones de las distintas escalas de CVRS son peores en los pacientes con crisis recurrentes, seguidas por los que tienen crisis esporádicas, en comparación con los que se consideran latentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">11,15</span></a>. En cuanto a las dimensiones alteradas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), los pacientes con crisis recurrentes en general suelen describir mayores problemas relacionados con el dolor, movilidad, ansiedad o depresión, vida social, empleo o estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">5,6,13</span></a>. Sin embargo, los pacientes con crisis esporádicas reportan una frecuencia similar en cuanto a los problemas de dolor, movilidad y ansiedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En las dimensiones psicosociales el 63% de los casos indica interferencias en su vida social, el 74% impacto en sus finanzas y el 84% en sus capacidades para trabajar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En general, se ha descrito un nivel de impacto moderado o grave en aspectos como el empleo, la capacidad en el trabajo, la vida social, el ocio y el bienestar psicológico, con diferencias escasas con los pacientes con crisis esporádicas, salvo en la empleabilidad, que está más alterada en los pacientes con crisis recurrentes y que puede estar relacionada con la mayor frecuencia de ingresos hospitalarios y periodos de incapacidad o baja laboral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">6,11</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes considerados latentes, por no presentar crisis agudas, tienen puntuaciones en CVRS más próximas a la población sana de referencia, con impacto leve en la mayoría de las dimensiones habituales en los cuestionarios de salud. Sin embargo, el dolor y la ansiedad, descritos en alrededor del 25-30% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, parecen tener una mayor relevancia. En concreto, la ansiedad es un hallazgo que no parece estar tan en relación con la frecuencia de crisis, por los datos arrojados en algunos estudios que incluyen modelos de regresión con covariables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la frecuencia de crisis es un factor determinante para el estado de salud de los pacientes, los síntomas crónicos y complicaciones clínicas a largo plazo que también experimentan los pacientes con crisis esporádicas, incluso cuando tienen muy baja frecuencia de crisis o largos periodos sin ellas y en menor medida los pacientes latentes, tienen un impacto negativo importante en la CVRS.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo esto, la PHA no debería considerarse solo como enfermedad aguda, ya que las crisis neuroviscerales no son su única expresión clínica y el resto de los síntomas crónicos también condicionan la CVRS del paciente.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Otros factores relacionados con la CVRS</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios han evaluado la influencia de otros factores en la experiencia con PHA y cómo esta afecta en distintos aspectos de la vida. Naik et al. observaron que las mujeres obtenían puntuaciones medias significativamente peores en los dominios relacionados con la función física y la fatiga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Puesto que la ocurrencia de crisis suele ser mayor en mujeres que en hombres, asociada a factores hormonales del ciclo menstrual, parece lógico pensar que pueda haber diferencias en la CVRS según el sexo, pero la influencia de este factor no se ha explorado en profundidad.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las evaluaciones de calidad de vida en PHA están siendo más habituales en los últimos años. En general, como ocurre en enfermedades crónicas y otras enfermedades raras, la PHA tiene un efecto negativo notable en la calidad de vida, que afecta tanto a aspectos físicos como psicosociales. El dolor es el principal problema para los pacientes, que se acompaña con ansiedad o depresión, fatiga o cansancio y alteraciones del sueño. En el ámbito psicosocial, la PHA interfiere en el empleo, la habilidad en el trabajo, la vida social y el ocio.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gravedad de la enfermedad es un factor determinante en la calidad de vida. Los pacientes con crisis recurrentes obtienen peores resultados en las distintas escalas de CVRS que los pacientes con crisis esporádicas o latentes. Sin embargo, las diferencias con los pacientes con crisis esporádicas son ligeras. Los pacientes con baja frecuencia de crisis presentan un impacto moderado o grave en muchos aspectos, entre los que destacan la percepción de dolor crónico y la ansiedad.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las PHA cursan con episodios agudos, así como con manifestaciones crónicas cotidianas que afectan a los pacientes a pesar de tener una baja frecuencia de crisis o no tenerlas. La experiencia propia reportada y el impacto de la enfermedad en la vida de los pacientes pone en evidencia que la mayoría de ellos tiene limitaciones en su capacidad para funcionar en múltiples ámbitos de la vida de forma regular y no solo durante las crisis agudas. Por ello, las PHA deberían dejar de considerarse como enfermedades agudas que se manifiestan de forma intermitente y comenzar a considerarlas como enfermedades crónicas, que afectan tanto a pacientes con crisis recurrentes como esporádicas o latentes, y adaptar los cuidados y controles de salud a esta realidad.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Financiación</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alnylam Pharmaceuticals no ha participado en la elaboración del contenido de este suplemento y solo ha colaborado como distribuidor de este.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. Barreda-Sánchez y E. Guillén-Navarro declaran que han recibido ayudas para el desarrollo de proyectos de investigación y apoyo financiero para asistir a reuniones científicas de Recordati RD y Alnylam Pharmaceuticals Inc. E. 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