Artículo especial
Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la porfiria hepática aguda
Diagnosis, evaluation and monitoring of acute hepatic porphyria
Isabel Solaresa, Francisco Javier Castelbóna, Rafael Enríquez de Salamancaa, Montserrat Morales-Conejoa,b,c,
Autor para correspondencia
a Unidad de Porfirias, Servicio de Medicina Interna, CSUR de errores congénitos del metabolismo en el adulto, Hospital Universitario 12 de Octubre, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
b Grupo de Enfermedades Mitocondriales y Neuromusculares, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, España
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COPRO: coproporfirina; PBG: precursor porfirínico porfobilinógeno; PROTO: protoporfirina. 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Ante las enfermedades raras o poco frecuentes el clínico ha de sustentar su sospecha en la búsqueda e interpretación sutil de signos y síntomas clave que le permitan iniciar el proceso diagnóstico, y una vez descartadas las enfermedades más prevalentes buscar este tipo de enfermedades menos frecuentes entre aquellos pacientes sin diagnóstico establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando las porfirias se manifiestan clínicamente (lo cual sucede en una minoría de los portadores de un concreto defecto genético) lo hacen con uno de los 2 (o ambos) cuadros clínicos que las caracterizan: fotodermatosis (porfirias cutáneas) o crisis neuroviscerales (PHA). El síntoma inicial, fundamental y prácticamente universal de las PHA es el dolor abdominal. En su evolución clínica el paciente con PHA suele manifestar muchos otros signos y síntomas consecuencia de la disfunción neurológica global que puede acaecer durante las crisis porfíricas, pero el diagnóstico temprano de toda PHA ha de basarse en la valoración de ese síntoma inicial que es dolor abdominal.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son muy numerosas las enfermedades y causas que originan dolor abdominal agudo, el cual es un motivo frecuente por el que los pacientes acuden a los servicios de urgencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En un elevado porcentaje de estos pacientes no se llega a identificar la causa de este dolor tras las oportunas pruebas complementarias. Una de las raras enfermedades que pueden causar dolor abdominal agudo es la porfiria. Únicamente si admitimos la posibilidad diagnóstica de PHA en tales pacientes, si somos «porfiriaconscientes», podremos detectar la enfermedad en su manifestación más inicial y evitar así el retraso diagnóstico y la progresión de la afectación neurológica.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplia variabilidad del espectro sintomático de las crisis agudas de porfiria, sumado a la inespecificidad de sus manifestaciones, hacen difícil su diagnóstico si no se piensa en esta enfermedad. Es por tanto crucial sospechar una posible crisis porfírica en todo paciente con dolor abdominal en el que las pruebas complementarias sean normales, especialmente si asocia clínica neurológica o hiponatremia. Precisamente en este colectivo de pacientes es preciso indicar la realización de un rápido, sencillo, barato y cercano test que nos permita descartar o confirmar la sospecha diagnóstica de una PHA. Durante toda crisis porfírica la excreción urinaria del precursor porfirínico porfobilinógeno (PBG) se incrementa de forma muy considerable y puede ser detectada cualitativamente mediante el test de Hoesch. La negatividad en el test de Hoesch descarta la PHA como origen del dolor abdominal (exceptuando las inusitadas crisis porfíricas secundarias a la elevación aislada de ALA, que se verán más adelante).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las 4 PHA incluyen la porfiria por deficiencia de delta aminolevulínico deshidratada (ALAD) (MIM 612740), la porfiria aguda intermitente (PAI) (MIM 176000) y las 2 porfirias mixtas, la coproporfiria hereditaria (CPH) (MIM 121300) y la porfiria variegata (PV) (MIM 176200).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Recuerdo de las bases bioquímicas de la ruta biosintética del hemo, las porfirinas y sus precursores</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha explicado con detenimiento en los capítulos previos, en las PHA se va a producir sobre todo una sobreproducción y acumulación de lo que llamamos precursores de porfirina: ALA y PBG, y ocasionalmente de porfirinas (porfirias mixtas).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las porfirinas son los productos oxidados de los porfirinógenos, que son los sustratos reales de las enzimas implicadas en la biosíntesis del hemo. Son tetrapiroles cíclicos aromáticos y estables, con un rango variable de solubilidad en agua en función del número de carboxilos libres presentes en las cadenas laterales de estas moléculas. La uroporfirina tiene 8 cadenas laterales de ácido carboxílico, por lo que es muy soluble en agua, de tal manera que es excretada a través de la orina. La coproporfirina, con 4 cadenas laterales de ácido carboxílico, presenta una solubilidad intermedia, por lo que aparece tanto en la orina como en las heces. En situaciones de colestasis esta porfirina ve dificultada su eliminación biliar, y por tanto fecal, y se excreta mayoritariamente por vía renal, dando así lugar a la conocida coproporfirinuria secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La protoporfirina es dicarboxílica, por lo que es relativamente insoluble en agua, y por este motivo se excreta a través de la bilis y es cuantificable en las heces, pero no en la orina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la estructura de dobles enlaces conjugados de las porfirinas son excitables por determinadas longitudes de onda del espectro solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Esta propiedad, además de ser responsable de la fotosensibilidad característica de las porfirias cutáneas y mixtas, facilita la detección y cuantificación de las porfirinas en el laboratorio.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación en sangre, orina o heces (dependiendo del caso) de precursores de porfirinas o de porfirinas permitirá una adecuada orientación bioquímica, lo que unido a la clínica nos ayudará a identificar el diagnóstico del paciente.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Diagnóstico de las porfirias hepáticas agudas</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Estudios de despistaje o de primera línea: test de Hoesch en orina y barrido fluorimétrico del plasma</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista bioquímico la característica diagnóstica de un ataque de PHA es el significativo aumento en las concentraciones de ALA y PBG. Por tanto, la prueba inicial recomendada para diagnosticar una crisis aguda es la identificación del exceso de PBG en orina mediante un test de Hoesch (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Esta prueba se compone de una alícuota de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de reactivo de Ehrlich modificado (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de p-dimetilamino benzaldehído, 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml HCl concentrado y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de agua destilada), que reacciona de manera inmediata ante la presencia de concentraciones elevadas de PBG tiñendo el reactivo de un color rojo-rosado. El test de Hoesch es no solo una prueba cualitativa, sino también semicuantitativa, ya que la intensidad de la coloración aumentará a medida que la concentración urinaria de PBG sea mayor (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la porfiria por déficit de ALAD, y en todas aquellas enfermedades que provoquen un déficit secundario de ALAD (como el saturnismo y la tirosinemia hereditaria tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> [MIM 276700])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a> se produce exclusivamente aumento ALA, por lo que el test de Hoesch resultará negativo. Tal excepcionalidad no resta valor a este test en el despistaje de las crisis porfíricas en los pacientes con dolor abdominal. En caso de sospechar una de estas entidades habrá que realizar una determinación específica de ALA.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro test sencillo y rápido, especialmente útil en el enfoque diagnóstico inicial de las porfirias cutáneas activas, es el barrido fluorimétrico de emisión del plasma, que permite detectar un evidente pico de emisión en caso de que la fotodermatosis del paciente sea debida a enfermedad porfírica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2C</a>). Además, la CPH y la PV son consideradas porfirias mixtas, precisamente porque pueden también manifestarse con un síndrome dérmico similar al de la porfiria cutánea tarda. El pico de emisión de plasma en un paciente CPH es más pequeño y aparece en una longitud de onda entre 618-622, similar al de la PCT. En la PV el pico de emisión se sitúa en forma única y muy característica alrededor de 626<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm por la presencia en plasma de porfirinas peptidoconjugadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Este distinto comportamiento permite orientar la sospecha clínica hacia CPH o hacia PV.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La orina recién emitida del paciente con PHA en crisis puede tener una coloración prácticamente normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A</a>), pero tras su acidificación (con gotas de ácido acético o zumo de limón) y exposición a la luz solar durante 36-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h esta misma muestra adquiere una tonalidad negruzca por la condensación no enzimática en la propia orina del PBG en uroporfirina y otros polipirroles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B</a>). Por este mismo mecanismo, y por el estímulo de la porfirinosíntesis inducido por la desrepresión de la enzima ácido aminolevulínico sintasa (ALAS), es más frecuente observar que la orina del paciente tiene una tonalidad anaranjada o incluso pseudohematúrica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Estudios de confirmación</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la realización del test de Hoesch debe siempre procederse a la cuantificación de ALA, PBG y porfirinas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), idealmente durante o poco después de un presunto ataque agudo, en la misma muestra de orina que se utilizó para el test.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda que el estudio de confirmación se lleve a cabo en un laboratorio de referencia en porfiria vinculado a una unidad clínica con experiencia, de cara a brindar un adecuado asesoramiento clínico, terapéutico y técnico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras deben enviarse protegidas de la luz, en un recipiente opaco o envuelto en papel de aluminio, y mantenidas refrigeradas hasta su envío.</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Determinación de ácido delta aminolevulínico y precursor porfirínico porfobilinógeno</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para su cuantificación disponemos de diferentes técnicas colorimétricas o de espectrometría de masas, tanto en orina como en plasma. La técnica empleada con más frecuencia sigue siendo la cuantificación urinaria de ALA y PBG a partir de una muestra puntual de orina con el empleo de cromatografía de columna en resinas de intercambio iónico, y los resultados deben referirse a la concentración de creatinina en la misma muestra de orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En laboratorios más especializados se emplea la detección de estos precursores en plasma mediante espectrometría de masas. En la mayoría de los pacientes con un ataque agudo las concentraciones de PBG son al menos 20-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces el límite superior de lo normal.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes tratados con hemina muestran un brusco y transitorio descenso de los precursores ALA y PBG a los pocos días de haber recibido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la confirmación de niveles elevados de ALA y PBG en orina, se plantea el diagnóstico diferencial entre PAI, CPH o PV, para lo que será de utilidad la medición de porfirinas en orina y en especial en heces. En caso de objetivar aumento exclusivo de ALA surge el diagnóstico diferencial entre porfiria por déficit de ALAD, saturnismo o tirosinemia hereditaria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cuantificación de porfirinas urinarias y fecales</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Porfirinas urinarias</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cromatografía líquida de alta resolución permite determinar la presencia de porfirinas (uro y coproporfirina) que característicamente se elevan durante un ataque agudo de porfiria. Además, dado que tras las crisis las porfirinas totales pueden persistir elevadas durante más tiempo que el ALA y PBG, especialmente en caso de VP y CPH, su cuantificación puede facilitar el diagnóstico de estas entidades, a pesar de que la crisis haya remitido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante recordar, sin embargo, que la porfirinuria, y más concretamente la coproporfirinuria, es un hallazgo inespecífico que puede acompañar a otro tipo de enfermedades hepáticas, por lo que de manera aislada no apoya el diagnóstico de porfiria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Porfirinas fecales</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificación de porfirinas en heces resulta útil para la filiación de las porfirias mixtas, puesto que en ambas se evidencia una excreción francamente aumentada en el paciente sintomático. En la CPH existe una marcada elevación de la coproporfirina <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). En la PV es más característico el predominio de protoporfirina. Los perfiles cromatográficos de las porfirinas fecales de los pacientes con PAI y porfiria por deficiencia de ALAD son, por el contrario, similares a los de los sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Actividad enzimática</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible identificar las deficiencias enzimáticas que dan lugar a porfirias en muestras de tejido hepático, glóbulos blancos, linfoblastos y fibroblastos cultivados. Sin embargo, la medición de la actividad de aquellas enzimas de localización intramitocondrial puede ser muy compleja, por lo que solo se utiliza en el campo de la investigación. Las 4 enzimas citosólicas son más fáciles de medir, aunque en la práctica clínica habitual solo se cuantifica con frecuencia las actividades de ALAD y PBG-desaminasa (PBGD).</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la forma clásica de PAI se observa una hipoactividad enzimática de la PBGD en torno al 50%, tanto en el tejido hepático como en los eritrocitos. Sin embargo, existe un subgrupo pequeño de pacientes (en torno al 5%) en los que la reducción de la actividad enzimática es detectable en el tejido hepático, pero es normal en las células eritroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Con la instauración de la genética y el hecho de que en los pacientes con PAI existe un notable solapamiento entre las actividades de los pacientes y de los controles, esta técnica cada vez se realiza con menor frecuencia.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medición de la actividad de ALAD, por el contrario, resulta útil para distinguir entre la porfiria por déficit de ALAD y el saturnismo. En la intoxicación por plomo la adición de Zn y ditiotreitol (DTT) a la muestra consigue restablecer la actividad inhibida de esta enzima, mientras que en la porfiria por déficit de ALAD la actividad enzimática no se restaura.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estudio genético</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de PHA se puede realizar exclusivamente con la clínica y las determinaciones bioquímicas, aunque cada vez es más frecuente la realización de estudios genéticos confirmatorios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Dichos estudios nos pueden ayudar a entablar relaciones entre genotipo-fenotipo, a identificar portadores asintomáticos en una misma familia, e incluso a llegar al diagnóstico de porfiria en un paciente actualmente asintomático y en remisión bioquímica con antecedentes de crisis recurrentes de dolor abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento se han identificado 10 genes distintos que se asocian con los 8 subtipos de porfiria y multitud de mutaciones están publicadas en la base de datos de mutaciones de genes humanos. Este registro está disponible <span class="elsevierStyleItalic">online</span> (<a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk/">www.hgmd.cf.ac.uk</a>) y detalla las mutaciones publicadas para cada porfiria. El inconveniente es que muchas de ellas no se han validado clínica y/o bioquímicamente, por lo que no todas las mutaciones publicadas son realmente causantes de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Es recomendable por tanto orientar el diagnóstico en función de la clínica y el perfil bioquímico, de cara a analizar de manera dirigida los genes más probablemente implicados.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las PHA, tanto la PAI como PV y CPH son trastornos con un patrón de herencia autosómico dominante y con una penetrancia clínica baja (en torno al 1% de los portadores presentarán sintomatología), aunque de manera puntual se han descrito formas homocigotas de las 3 entidades que condicionan una clínica extremadamente grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En nuestra unidad de porfirias se han detectado 46 mutaciones en el gen que codifica para la enzima PBGD (en 70 pacientes PAI), 10 en el gen de la COPRO-oxidasa (en 11 pacientes CPH) y 6 en el gen de la PROTO-oxidasa (en 8 pacientes PV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La porfiria por déficit de ALAD tiene un patrón de herencia autosómico recesivo y, curiosamente, todos los pacientes afectos por esta enfermedad han sido hombres, lo que contrasta con el resto de PHA en las que la expresión clínica de la enfermedad es mucho más común en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Porfirias hepáticas agudas. Seguimiento</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de los pacientes que son portadores de una PHA es recomendable hacerlo en una unidad monográfica especializada, con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad y con un laboratorio capacitado para hacer las determinaciones específicas necesarias.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La excreción de porfirinas y sus precursores tiende a normalizarse lenta y progresivamente una vez superada la crisis aguda. Algunos pacientes presentarán una completa remisión bioquímica, pero existen otros que siguen excretando altas concentraciones de estos precursores, a pesar de que la crisis haya remitido clínicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Por este motivo se pueden diferenciar 4 grupos de pacientes con algunas características diferenciales en el seguimiento: 1) portadores de la mutación que no han tenido clínica ni expresión bioquímica de la enfermedad; 2) asintomáticos con excreción aumentada de precursores y/o porfirinas; 3) pacientes sintomáticos que han tenido pocas crisis a lo largo de la evolución de su enfermedad; y 4) los que presentan crisis recurrentes (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 crisis al año)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoración inicial de un paciente diagnosticado de una PHA debe incluir una historia clínica detallada en la que se revisen los posibles factores precipitantes y las medicaciones que recibe el paciente para dar las recomendaciones pertinentes de cara a evitar estos factores y los fármacos potencialmente porfirinogénicos, una exploración física completa y en los casos de PV y CPH una exploración dermatológica. Es conveniente también hacer una estimación de la calidad de vida, para lo que existen diferentes escalas, aunque ninguna de ellas está validada de manera específica para las PHA.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizará una analítica completa con transaminasas, estudio de la función renal y ferritina, al menos una vez al año. En pacientes con PAI y crisis repetidas es frecuente presentar niveles de hemoglobina en el límite inferior de la normalidad. En caso de que el paciente tenga ferropenia esta debe ser tratada. Los pacientes con crisis recurrentes, que presentan síntomas de manera habitual, serán valorados con la frecuencia que requiera su enfermedad de cara a corregir posibles factores desencadenantes, plantear estrategias de tratamiento y determinar su evolución. Sin embargo, en aquellos portadores de la mutación asintomáticos y sin excreción de porfirinas o precursores el seguimiento en consulta se podrá hacer cada 2 o más años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensión arterial (HTA) y la enfermedad renal crónica (ERC) son complicaciones de las PHA. La probabilidad de presentar ERC se ha relacionado con una variante del trasportador de péptidos humanos (PEPT-2) debido a su mayor afinidad por el ALA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Los pacientes con HTA de difícil control y aquellos con ERC se benefician de una valoración conjunta en las consultas de nefrología.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta un 13% de los pacientes sintomáticos presenta elevación de las transaminasas, no obstante, en los pacientes con PHA que presentan hipertransaminasemia se debe realizar un estudio sistemático para descartar otras causas de hepatopatía. En los pacientes mayores de 50 años se hará una ecografía anual para despistaje del carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, se deben monitorizar los valores de ALA, PBG y porfirinas en orina. En los casos de PV y de CPH también hay que hacer, al menos una vez, una determinación de porfirinas en heces.</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Situaciones especiales</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Intervenciones quirúrgicas</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que van a ser sometidos a intervenciones quirúrgicas deben informar a los médicos de su diagnóstico de porfiria para hacer una planificación adecuada de cara a utilizar los fármacos que son seguros, consultando las bases de datos disponibles (<a href="https://www.drugs-porphyria.org/">https://www.drugs-porphyria.org/</a>). Los anestésicos locales son seguros en las PHA, como también lo es el propofol, la mayor parte de los agentes inhalados y los relajantes musculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Por el contrario, el carisoprodol y el dextropropoxifeno están contraindicados. Es importante tratar de manera adecuada el dolor y disminuir al máximo posible los periodos de ayuno. En aquellos pacientes en los que esto último no fuera posible se podrían utilizar sueros glucosados, siempre monitorizando los niveles de sodio en sangre.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Embarazo</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el embarazo es una situación que puede aumentar el riesgo de presentar una crisis aguda se recomienda que se lleve a cabo seguimiento en la consulta de embarazo de alto riesgo y en una unidad de referencia en porfiria. Es habitual monitorizar los niveles de precursores en cada trimestre, salvo que la situación clínica de la paciente aconseje hacerlo con más frecuencia. Dicha monitorización debe continuar durante el puerperio. Sin embargo, la interpretación de estos resultados debe llevarse a cabo con cautela, puesto que la elevación de precursores de porfirinas durante la gestación es habitual y no necesariamente se asocia con el desarrollo de síntomas.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos grupos sugieren la realización de una dieta con sobrecarga oral de hidratos de carbono previa al parto e infundir suero glucosado al 10% (2000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) durante el mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. La hemina no está contraindicada durante el embarazo.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Crisis recurrentes</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunas de las pacientes con crisis recurrentes relacionadas con el ciclo menstrual el uso de análogos de la GnRH para inhibir el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal puede ser útil para disminuir el número de crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En estos casos es necesario realizar densitometría ósea y revisiones ginecológicas de manera periódica para controlar los posibles efectos adversos.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos pacientes que reciben hemina de manera frecuente pueden presentar una sobrecarga férrica, por lo que es importante controlar la concentración de ferritina y vigilar los posibles datos de hepatopatía mediante controles ecográficos. Si la ferritina es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml se podría plantear, de manera excepcional, la realización de flebotomías.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se comentará con más detalle en el apartado correspondiente, recientemente se aprobó el givosirán como tratamiento de las PHA en adultos y adolescentes a partir de los 12 años. Los pacientes que reciben givosirán requieren controles de función hepática y renal de manera mensual. Es recomendable también monitorizar los niveles de homocisteína, porque en algunos pacientes se ha observado una hiperhomocisteinemia intermedia (30-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l) e incluso grave (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l). En estos casos se medirá la concentración de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>, vitamina B<span class="elsevierStyleInf">6</span> (piridoxal-5-fosfato) y ácido fólico (todas ellas relacionadas con el metabolismo de la homocisteína). Si se encontrara un déficit de alguno de ellos deberá suplementarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante todo cuadro de dolor abdominal agudo, recurrente o no, de origen no filiado, pensemos en PHA.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de Hoesch realizado sobre una muestra de orina recién emitida detecta la excesiva concentración del PBG y avala la presunción diagnóstica de porfiria. Un test negativo en ese momento descarta la porfiria aguda como origen del dolor abdominal. El rasgo bioquímico básico y fundamental de toda PHA en fase aguda es la masiva eliminación urinaria de PBG y de ALA. Las 2 porfirias mixtas en fase clínicamente activa se caracterizan por porfirinorrea muy elevada. Son rasgos peculiares la excreción fecal del isómero <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de coproporfirina en la CPH y la detección de un evidente pico de emisión a 626<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm en el barrido de emisión del plasma en la PV.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inusual porfiria por déficit de la enzima ALA-deshidrasa exhibe una bajísima actividad eritrocitaria de esta enzima que no se restaura <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> tras la adición de Zn y ditiotreitol, a diferencia de lo que sucede en el saturnismo. Las otras 3 PHA evidencian hipoactividades teóricamente cercanas al 50% en linfocitos (CPH y PV) o eritrocitos (PAI). Existe una gran heterogeneidad de las mutaciones genéticas responsables de estas PHA.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable que el seguimiento de todo paciente portador de una mutación para PHA se lleve a cabo en una unidad especializada con experiencia en esta enfermedad. Debe llevarse a cabo un seguimiento de precursores y porfirinas, perfil hepático y función renal. Se recomienda la realización de una ecografía abdominal anual en mayores de 50 años como cribado de hepatocarcinoma. En pacientes bajo tratamiento con givosirán se recomienda la monitorización de la homocisteína plasmática.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiación</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alnylam Pharmaceuticals no ha participado en la elaboración del contenido de este suplemento y solo ha colaborado como distribuidor de este.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F.J. Castelbón y M. Morales-Conejo declaran que han recibido honorarios por ponencias o comités asesores por parte de Alnylam.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Recuerdo de las bases bioquímicas de la ruta biosintética del hemo, las porfirinas y sus precursores" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Diagnóstico de las porfirias hepáticas agudas" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Estudios de despistaje o de primera línea: test de Hoesch en orina y barrido fluorimétrico del plasma" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estudios de confirmación" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Determinación de ácido delta aminolevulínico y precursor porfirínico porfobilinógeno" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Cuantificación de porfirinas urinarias y fecales" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Porfirinas urinarias" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Porfirinas fecales" ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Actividad enzimática" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Estudio genético" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Porfirias hepáticas agudas. 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URO: uroporfirina.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1113 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 163143 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Reactividad del test de Hoesch y barrido fluorimétrico del plasma.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Coloración rosada «explosiva» debida a una gran concentración urinaria de PBG. B. Coloración progresivamente más intensa de forma paralela a una concentración de PBG. C. Espectro de emisión de fluorescencia en diferentes subtipos de porfiria.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 899 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 165813 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Variabilidad en la coloración de la orina de pacientes con porfiria hepática aguda.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Orina recién emitida de coloración normal en paciente con porfiria aguda intermitente (PAI) tras una crisis aguda. B. Cambio en la coloración en la misma muestra hacia una tonalidad parduzca tras la exposición prolongada a la luz solar. C. Orina de color anaranjado de un paciente con PAI durante una crisis aguda. D. Orina sin hematuria de paciente PAI sondado.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1873 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 271593 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagnóstico en las porfirias hepáticas agudas.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ALA: ácido delta aminolevulínico; CPH: coproporfiria hereditaria; PAI: porfiria aguda intermitente; PDAD: porfiria por déficit de delta aminolevulínico deshidratada; PV: porfiria variegata.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnosis and management of inborn errors of metabolism in adult patients in the emergency department" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "I. 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