Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la porfiria hepática aguda

Solares, Isabel; Castelbón, Francisco Javier; Enríquez de Salamanca, Rafael; Morales-Conejo, Montserrat
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y una vez descartadas las enfermedades m&#225;s prevalentes buscar este tipo de enfermedades menos frecuentes entre aquellos pacientes sin diagn&#243;stico establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando las porfirias se manifiestan cl&#237;nicamente &#40;lo cual sucede en una minor&#237;a de los portadores de un concreto defecto gen&#233;tico&#41; lo hacen con uno de los 2 &#40;o ambos&#41; cuadros cl&#237;nicos que las caracterizan&#58; fotodermatosis &#40;porfirias cut&#225;neas&#41; o crisis neuroviscerales &#40;PHA&#41;&#46; El s&#237;ntoma inicial&#44; fundamental y pr&#225;cticamente universal de las PHA es el dolor abdominal&#46; En su evoluci&#243;n cl&#237;nica el paciente con PHA suele manifestar muchos otros signos y s&#237;ntomas consecuencia de la disfunci&#243;n neurol&#243;gica global que puede acaecer durante las crisis porf&#237;ricas&#44; pero el diagn&#243;stico temprano de toda PHA ha de basarse en la valoraci&#243;n de ese s&#237;ntoma inicial que es dolor abdominal&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son muy numerosas las enfermedades y causas que originan dolor abdominal agudo&#44; el cual es un motivo frecuente por el que los pacientes acuden a los servicios de urgencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En un elevado porcentaje de estos pacientes no se llega a identificar la causa de este dolor tras las oportunas pruebas complementarias&#46; Una de las raras enfermedades que pueden causar dolor abdominal agudo es la porfiria&#46; &#218;nicamente si admitimos la posibilidad diagn&#243;stica de PHA en tales pacientes&#44; si somos &#171;porfiriaconscientes&#187;&#44; podremos detectar la enfermedad en su manifestaci&#243;n m&#225;s inicial y evitar as&#237; el retraso diagn&#243;stico y la progresi&#243;n de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplia variabilidad del espectro sintom&#225;tico de las crisis agudas de porfiria&#44; sumado a la inespecificidad de sus manifestaciones&#44; hacen dif&#237;cil su diagn&#243;stico si no se piensa en esta enfermedad&#46; Es por tanto crucial sospechar una posible crisis porf&#237;rica en todo paciente con dolor abdominal en el que las pruebas complementarias sean normales&#44; especialmente si asocia cl&#237;nica neurol&#243;gica o hiponatremia&#46; Precisamente en este colectivo de pacientes es preciso indicar la realizaci&#243;n de un r&#225;pido&#44; sencillo&#44; barato y cercano test que nos permita descartar o confirmar la sospecha diagn&#243;stica de una PHA&#46; Durante toda crisis porf&#237;rica la excreci&#243;n urinaria del precursor porfir&#237;nico porfobilin&#243;geno &#40;PBG&#41; se incrementa de forma muy considerable y puede ser detectada cualitativamente mediante el test de Hoesch&#46; La negatividad en el test de Hoesch descarta la PHA como origen del dolor abdominal &#40;exceptuando las inusitadas crisis porf&#237;ricas secundarias a la elevaci&#243;n aislada de ALA&#44; que se ver&#225;n m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las 4 PHA incluyen la porfiria por deficiencia de delta aminolevul&#237;nico deshidratada &#40;ALAD&#41; &#40;MIM 612740&#41;&#44; la porfiria aguda intermitente &#40;PAI&#41; &#40;MIM 176000&#41; y las 2 porfirias mixtas&#44; la coproporfiria hereditaria &#40;CPH&#41; &#40;MIM 121300&#41; y la porfiria variegata &#40;PV&#41; &#40;MIM 176200&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Recuerdo de las bases bioqu&#237;micas de la ruta biosint&#233;tica del hemo&#44; las porfirinas y sus precursores</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha explicado con detenimiento en los cap&#237;tulos previos&#44; en las PHA se va a producir sobre todo una sobreproducci&#243;n y acumulaci&#243;n de lo que llamamos precursores de porfirina&#58; ALA y PBG&#44; y ocasionalmente de porfirinas &#40;porfirias mixtas&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las porfirinas son los productos oxidados de los porfirin&#243;genos&#44; que son los sustratos reales de las enzimas implicadas en la bios&#237;ntesis del hemo&#46; Son tetrapiroles c&#237;clicos arom&#225;ticos y estables&#44; con un rango variable de solubilidad en agua en funci&#243;n del n&#250;mero de carboxilos libres presentes en las cadenas laterales de estas mol&#233;culas&#46; La uroporfirina tiene 8 cadenas laterales de &#225;cido carbox&#237;lico&#44; por lo que es muy soluble en agua&#44; de tal manera que es excretada a trav&#233;s de la orina&#46; La coproporfirina&#44; con 4 cadenas laterales de &#225;cido carbox&#237;lico&#44; presenta una solubilidad intermedia&#44; por lo que aparece tanto en la orina como en las heces&#46; En situaciones de colestasis esta porfirina ve dificultada su eliminaci&#243;n biliar&#44; y por tanto fecal&#44; y se excreta mayoritariamente por v&#237;a renal&#44; dando as&#237; lugar a la conocida coproporfirinuria secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La protoporfirina es dicarbox&#237;lica&#44; por lo que es relativamente insoluble en agua&#44; y por este motivo se excreta a trav&#233;s de la bilis y es cuantificable en las heces&#44; pero no en la orina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la estructura de dobles enlaces conjugados de las porfirinas son excitables por determinadas longitudes de onda del espectro solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Esta propiedad&#44; adem&#225;s de ser responsable de la fotosensibilidad caracter&#237;stica de las porfirias cut&#225;neas y mixtas&#44; facilita la detecci&#243;n y cuantificaci&#243;n de las porfirinas en el laboratorio&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n en sangre&#44; orina o heces &#40;dependiendo del caso&#41; de precursores de porfirinas o de porfirinas permitir&#225; una adecuada orientaci&#243;n bioqu&#237;mica&#44; lo que unido a la cl&#237;nica nos ayudar&#225; a identificar el diagn&#243;stico del paciente&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Diagn&#243;stico de las porfirias hep&#225;ticas agudas</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Estudios de despistaje o de primera l&#237;nea&#58; test de Hoesch en orina y barrido fluorim&#233;trico del plasma</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista bioqu&#237;mico la caracter&#237;stica diagn&#243;stica de un ataque de PHA es el significativo aumento en las concentraciones de ALA y PBG&#46; Por tanto&#44; la prueba inicial recomendada para diagnosticar una crisis aguda es la identificaci&#243;n del exceso de PBG en orina mediante un test de Hoesch &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Esta prueba se compone de una al&#237;cuota de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de reactivo de Ehrlich modificado &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de p-dimetilamino benzaldeh&#237;do&#44; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml HCl concentrado y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de agua destilada&#41;&#44; que reacciona de manera inmediata ante la presencia de concentraciones elevadas de PBG ti&#241;endo el reactivo de un color rojo-rosado&#46; El test de Hoesch es no solo una prueba cualitativa&#44; sino tambi&#233;n semicuantitativa&#44; ya que la intensidad de la coloraci&#243;n aumentar&#225; a medida que la concentraci&#243;n urinaria de PBG sea mayor &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la porfiria por d&#233;ficit de ALAD&#44; y en todas aquellas enfermedades que provoquen un d&#233;ficit secundario de ALAD &#40;como el saturnismo y la tirosinemia hereditaria tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#91;MIM 276700&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> se produce exclusivamente aumento ALA&#44; por lo que el test de Hoesch resultar&#225; negativo&#46; Tal excepcionalidad no resta valor a este test en el despistaje de las crisis porf&#237;ricas en los pacientes con dolor abdominal&#46; En caso de sospechar una de estas entidades habr&#225; que realizar una determinaci&#243;n espec&#237;fica de ALA&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro test sencillo y r&#225;pido&#44; especialmente &#250;til en el enfoque diagn&#243;stico inicial de las porfirias cut&#225;neas activas&#44; es el barrido fluorim&#233;trico de emisi&#243;n del plasma&#44; que permite detectar un evidente pico de emisi&#243;n en caso de que la fotodermatosis del paciente sea debida a enfermedad porf&#237;rica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2C</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la CPH y la PV son consideradas porfirias mixtas&#44; precisamente porque pueden tambi&#233;n manifestarse con un s&#237;ndrome d&#233;rmico similar al de la porfiria cut&#225;nea tarda&#46; El pico de emisi&#243;n de plasma en un paciente CPH es m&#225;s peque&#241;o y aparece en una longitud de onda entre 618-622&#44; similar al de la PCT&#46; En la PV el pico de emisi&#243;n se sit&#250;a en forma &#250;nica y muy caracter&#237;stica alrededor de 626<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm por la presencia en plasma de porfirinas peptidoconjugadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este distinto comportamiento permite orientar la sospecha cl&#237;nica hacia CPH o hacia PV&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La orina reci&#233;n emitida del paciente con PHA en crisis puede tener una coloraci&#243;n pr&#225;cticamente normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A</a>&#41;&#44; pero tras su acidificaci&#243;n &#40;con gotas de &#225;cido ac&#233;tico o zumo de lim&#243;n&#41; y exposici&#243;n a la luz solar durante 36-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h esta misma muestra adquiere una tonalidad negruzca por la condensaci&#243;n no enzim&#225;tica en la propia orina del PBG en uroporfirina y otros polipirroles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B</a>&#41;&#46; Por este mismo mecanismo&#44; y por el est&#237;mulo de la porfirinos&#237;ntesis inducido por la desrepresi&#243;n de la enzima &#225;cido aminolevul&#237;nico sintasa &#40;ALAS&#41;&#44; es m&#225;s frecuente observar que la orina del paciente tiene una tonalidad anaranjada o incluso pseudohemat&#250;rica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Estudios de confirmaci&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la realizaci&#243;n del test de Hoesch debe siempre procederse a la cuantificaci&#243;n de ALA&#44; PBG y porfirinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; idealmente durante o poco despu&#233;s de un presunto ataque agudo&#44; en la misma muestra de orina que se utiliz&#243; para el test&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda que el estudio de confirmaci&#243;n se lleve a cabo en un laboratorio de referencia en porfiria vinculado a una unidad cl&#237;nica con experiencia&#44; de cara a brindar un adecuado asesoramiento cl&#237;nico&#44; terap&#233;utico y t&#233;cnico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras deben enviarse protegidas de la luz&#44; en un recipiente opaco o envuelto en papel de aluminio&#44; y mantenidas refrigeradas hasta su env&#237;o&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Determinaci&#243;n de &#225;cido delta aminolevul&#237;nico y precursor porfir&#237;nico porfobilin&#243;geno</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para su cuantificaci&#243;n disponemos de diferentes t&#233;cnicas colorim&#233;tricas o de espectrometr&#237;a de masas&#44; tanto en orina como en plasma&#46; La t&#233;cnica empleada con m&#225;s frecuencia sigue siendo la cuantificaci&#243;n urinaria de ALA y PBG a partir de una muestra puntual de orina con el empleo de cromatograf&#237;a de columna en resinas de intercambio i&#243;nico&#44; y los resultados deben referirse a la concentraci&#243;n de creatinina en la misma muestra de orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En laboratorios m&#225;s especializados se emplea la detecci&#243;n de estos precursores en plasma mediante espectrometr&#237;a de masas&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes con un ataque agudo las concentraciones de PBG son al menos 20-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces el l&#237;mite superior de lo normal&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes tratados con hemina muestran un brusco y transitorio descenso de los precursores ALA y PBG a los pocos d&#237;as de haber recibido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la confirmaci&#243;n de niveles elevados de ALA y PBG en orina&#44; se plantea el diagn&#243;stico diferencial entre PAI&#44; CPH o PV&#44; para lo que ser&#225; de utilidad la medici&#243;n de porfirinas en orina y en especial en heces&#46; En caso de objetivar aumento exclusivo de ALA surge el diagn&#243;stico diferencial entre porfiria por d&#233;ficit de ALAD&#44; saturnismo o tirosinemia hereditaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cuantificaci&#243;n de porfirinas urinarias y fecales</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Porfirinas urinarias</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n permite determinar la presencia de porfirinas &#40;uro y coproporfirina&#41; que caracter&#237;sticamente se elevan durante un ataque agudo de porfiria&#46; Adem&#225;s&#44; dado que tras las crisis las porfirinas totales pueden persistir elevadas durante m&#225;s tiempo que el ALA y PBG&#44; especialmente en caso de VP y CPH&#44; su cuantificaci&#243;n puede facilitar el diagn&#243;stico de estas entidades&#44; a pesar de que la crisis haya remitido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante recordar&#44; sin embargo&#44; que la porfirinuria&#44; y m&#225;s concretamente la coproporfirinuria&#44; es un hallazgo inespec&#237;fico que puede acompa&#241;ar a otro tipo de enfermedades hep&#225;ticas&#44; por lo que de manera aislada no apoya el diagn&#243;stico de porfiria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Porfirinas fecales</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n de porfirinas en heces resulta &#250;til para la filiaci&#243;n de las porfirias mixtas&#44; puesto que en ambas se evidencia una excreci&#243;n francamente aumentada en el paciente sintom&#225;tico&#46; En la CPH existe una marcada elevaci&#243;n de la coproporfirina <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; En la PV es m&#225;s caracter&#237;stico el predominio de protoporfirina&#46; Los perfiles cromatogr&#225;ficos de las porfirinas fecales de los pacientes con PAI y porfiria por deficiencia de ALAD son&#44; por el contrario&#44; similares a los de los sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Actividad enzim&#225;tica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible identificar las deficiencias enzim&#225;ticas que dan lugar a porfirias en muestras de tejido hep&#225;tico&#44; gl&#243;bulos blancos&#44; linfoblastos y fibroblastos cultivados&#46; Sin embargo&#44; la medici&#243;n de la actividad de aquellas enzimas de localizaci&#243;n intramitocondrial puede ser muy compleja&#44; por lo que solo se utiliza en el campo de la investigaci&#243;n&#46; Las 4 enzimas citos&#243;licas son m&#225;s f&#225;ciles de medir&#44; aunque en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual solo se cuantifica con frecuencia las actividades de ALAD y PBG-desaminasa &#40;PBGD&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la forma cl&#225;sica de PAI se observa una hipoactividad enzim&#225;tica de la PBGD en torno al 50&#37;&#44; tanto en el tejido hep&#225;tico como en los eritrocitos&#46; Sin embargo&#44; existe un subgrupo peque&#241;o de pacientes &#40;en torno al 5&#37;&#41; en los que la reducci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica es detectable en el tejido hep&#225;tico&#44; pero es normal en las c&#233;lulas eritroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Con la instauraci&#243;n de la gen&#233;tica y el hecho de que en los pacientes con PAI existe un notable solapamiento entre las actividades de los pacientes y de los controles&#44; esta t&#233;cnica cada vez se realiza con menor frecuencia&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medici&#243;n de la actividad de ALAD&#44; por el contrario&#44; resulta &#250;til para distinguir entre la porfiria por d&#233;ficit de ALAD y el saturnismo&#46; En la intoxicaci&#243;n por plomo la adici&#243;n de Zn y ditiotreitol &#40;DTT&#41; a la muestra consigue restablecer la actividad inhibida de esta enzima&#44; mientras que en la porfiria por d&#233;ficit de ALAD la actividad enzim&#225;tica no se restaura&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estudio gen&#233;tico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de PHA se puede realizar exclusivamente con la cl&#237;nica y las determinaciones bioqu&#237;micas&#44; aunque cada vez es m&#225;s frecuente la realizaci&#243;n de estudios gen&#233;ticos confirmatorios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Dichos estudios nos pueden ayudar a entablar relaciones entre genotipo-fenotipo&#44; a identificar portadores asintom&#225;ticos en una misma familia&#44; e incluso a llegar al diagn&#243;stico de porfiria en un paciente actualmente asintom&#225;tico y en remisi&#243;n bioqu&#237;mica con antecedentes de crisis recurrentes de dolor abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento se han identificado 10 genes distintos que se asocian con los 8 subtipos de porfiria y multitud de mutaciones est&#225;n publicadas en la base de datos de mutaciones de genes humanos&#46; Este registro est&#225; disponible <span class="elsevierStyleItalic">online</span> &#40;<a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk/">www&#46;hgmd&#46;cf&#46;ac&#46;uk</a>&#41; y detalla las mutaciones publicadas para cada porfiria&#46; El inconveniente es que muchas de ellas no se han validado cl&#237;nica y&#47;o bioqu&#237;micamente&#44; por lo que no todas las mutaciones publicadas son realmente causantes de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Es recomendable por tanto orientar el diagn&#243;stico en funci&#243;n de la cl&#237;nica y el perfil bioqu&#237;mico&#44; de cara a analizar de manera dirigida los genes m&#225;s probablemente implicados&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las PHA&#44; tanto la PAI como PV y CPH son trastornos con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante y con una penetrancia cl&#237;nica baja &#40;en torno al 1&#37; de los portadores presentar&#225;n sintomatolog&#237;a&#41;&#44; aunque de manera puntual se han descrito formas homocigotas de las 3 entidades que condicionan una cl&#237;nica extremadamente grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En nuestra unidad de porfirias se han detectado 46 mutaciones en el gen que codifica para la enzima PBGD &#40;en 70 pacientes PAI&#41;&#44; 10 en el gen de la COPRO-oxidasa &#40;en 11 pacientes CPH&#41; y 6 en el gen de la PROTO-oxidasa &#40;en 8 pacientes PV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La porfiria por d&#233;ficit de ALAD tiene un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo y&#44; curiosamente&#44; todos los pacientes afectos por esta enfermedad han sido hombres&#44; lo que contrasta con el resto de PHA en las que la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad es mucho m&#225;s com&#250;n en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Porfirias hep&#225;ticas agudas&#46; Seguimiento</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de los pacientes que son portadores de una PHA es recomendable hacerlo en una unidad monogr&#225;fica especializada&#44; con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad y con un laboratorio capacitado para hacer las determinaciones espec&#237;ficas necesarias&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La excreci&#243;n de porfirinas y sus precursores tiende a normalizarse lenta y progresivamente una vez superada la crisis aguda&#46; Algunos pacientes presentar&#225;n una completa remisi&#243;n bioqu&#237;mica&#44; pero existen otros que siguen excretando altas concentraciones de estos precursores&#44; a pesar de que la crisis haya remitido cl&#237;nicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Por este motivo se pueden diferenciar 4 grupos de pacientes con algunas caracter&#237;sticas diferenciales en el seguimiento&#58; 1&#41; portadores de la mutaci&#243;n que no han tenido cl&#237;nica ni expresi&#243;n bioqu&#237;mica de la enfermedad&#59; 2&#41; asintom&#225;ticos con excreci&#243;n aumentada de precursores y&#47;o porfirinas&#59; 3&#41; pacientes sintom&#225;ticos que han tenido pocas crisis a lo largo de la evoluci&#243;n de su enfermedad&#59; y 4&#41; los que presentan crisis recurrentes &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 crisis al a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoraci&#243;n inicial de un paciente diagnosticado de una PHA debe incluir una historia cl&#237;nica detallada en la que se revisen los posibles factores precipitantes y las medicaciones que recibe el paciente para dar las recomendaciones pertinentes de cara a evitar estos factores y los f&#225;rmacos potencialmente porfirinog&#233;nicos&#44; una exploraci&#243;n f&#237;sica completa y en los casos de PV y CPH una exploraci&#243;n dermatol&#243;gica&#46; Es conveniente tambi&#233;n hacer una estimaci&#243;n de la calidad de vida&#44; para lo que existen diferentes escalas&#44; aunque ninguna de ellas est&#225; validada de manera espec&#237;fica para las PHA&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizar&#225; una anal&#237;tica completa con transaminasas&#44; estudio de la funci&#243;n renal y ferritina&#44; al menos una vez al a&#241;o&#46; En pacientes con PAI y crisis repetidas es frecuente presentar niveles de hemoglobina en el l&#237;mite inferior de la normalidad&#46; En caso de que el paciente tenga ferropenia esta debe ser tratada&#46; Los pacientes con crisis recurrentes&#44; que presentan s&#237;ntomas de manera habitual&#44; ser&#225;n valorados con la frecuencia que requiera su enfermedad de cara a corregir posibles factores desencadenantes&#44; plantear estrategias de tratamiento y determinar su evoluci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en aquellos portadores de la mutaci&#243;n asintom&#225;ticos y sin excreci&#243;n de porfirinas o precursores el seguimiento en consulta se podr&#225; hacer cada 2 o m&#225;s a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; y la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; son complicaciones de las PHA&#46; La probabilidad de presentar ERC se ha relacionado con una variante del trasportador de p&#233;ptidos humanos &#40;PEPT-2&#41; debido a su mayor afinidad por el ALA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los pacientes con HTA de dif&#237;cil control y aquellos con ERC se benefician de una valoraci&#243;n conjunta en las consultas de nefrolog&#237;a&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta un 13&#37; de los pacientes sintom&#225;ticos presenta elevaci&#243;n de las transaminasas&#44; no obstante&#44; en los pacientes con PHA que presentan hipertransaminasemia se debe realizar un estudio sistem&#225;tico para descartar otras causas de hepatopat&#237;a&#46; En los pacientes mayores de 50 a&#241;os se har&#225; una ecograf&#237;a anual para despistaje del carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; se deben monitorizar los valores de ALA&#44; PBG y porfirinas en orina&#46; En los casos de PV y de CPH tambi&#233;n hay que hacer&#44; al menos una vez&#44; una determinaci&#243;n de porfirinas en heces&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Situaciones especiales</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Intervenciones quir&#250;rgicas</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que van a ser sometidos a intervenciones quir&#250;rgicas deben informar a los m&#233;dicos de su diagn&#243;stico de porfiria para hacer una planificaci&#243;n adecuada de cara a utilizar los f&#225;rmacos que son seguros&#44; consultando las bases de datos disponibles &#40;<a href="https://www.drugs-porphyria.org/">https&#58;&#47;&#47;www&#46;drugs-porphyria&#46;org&#47;</a>&#41;&#46; Los anest&#233;sicos locales son seguros en las PHA&#44; como tambi&#233;n lo es el propofol&#44; la mayor parte de los agentes inhalados y los relajantes musculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el carisoprodol y el dextropropoxifeno est&#225;n contraindicados&#46; Es importante tratar de manera adecuada el dolor y disminuir al m&#225;ximo posible los periodos de ayuno&#46; En aquellos pacientes en los que esto &#250;ltimo no fuera posible se podr&#237;an utilizar sueros glucosados&#44; siempre monitorizando los niveles de sodio en sangre&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Embarazo</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el embarazo es una situaci&#243;n que puede aumentar el riesgo de presentar una crisis aguda se recomienda que se lleve a cabo seguimiento en la consulta de embarazo de alto riesgo y en una unidad de referencia en porfiria&#46; Es habitual monitorizar los niveles de precursores en cada trimestre&#44; salvo que la situaci&#243;n cl&#237;nica de la paciente aconseje hacerlo con m&#225;s frecuencia&#46; Dicha monitorizaci&#243;n debe continuar durante el puerperio&#46; Sin embargo&#44; la interpretaci&#243;n de estos resultados debe llevarse a cabo con cautela&#44; puesto que la elevaci&#243;n de precursores de porfirinas durante la gestaci&#243;n es habitual y no necesariamente se asocia con el desarrollo de s&#237;ntomas&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos grupos sugieren la realizaci&#243;n de una dieta con sobrecarga oral de hidratos de carbono previa al parto e infundir suero glucosado al 10&#37; &#40;2000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; durante el mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La hemina no est&#225; contraindicada durante el embarazo&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Crisis recurrentes</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunas de las pacientes con crisis recurrentes relacionadas con el ciclo menstrual el uso de an&#225;logos de la GnRH para inhibir el eje hipot&#225;lamo-hipofisario-gonadal puede ser &#250;til para disminuir el n&#250;mero de crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En estos casos es necesario realizar densitometr&#237;a &#243;sea y revisiones ginecol&#243;gicas de manera peri&#243;dica para controlar los posibles efectos adversos&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos pacientes que reciben hemina de manera frecuente pueden presentar una sobrecarga f&#233;rrica&#44; por lo que es importante controlar la concentraci&#243;n de ferritina y vigilar los posibles datos de hepatopat&#237;a mediante controles ecogr&#225;ficos&#46; Si la ferritina es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml se podr&#237;a plantear&#44; de manera excepcional&#44; la realizaci&#243;n de flebotom&#237;as&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se comentar&#225; con m&#225;s detalle en el apartado correspondiente&#44; recientemente se aprob&#243; el givosir&#225;n como tratamiento de las PHA en adultos y adolescentes a partir de los 12 a&#241;os&#46; Los pacientes que reciben givosir&#225;n requieren controles de funci&#243;n hep&#225;tica y renal de manera mensual&#46; Es recomendable tambi&#233;n monitorizar los niveles de homociste&#237;na&#44; porque en algunos pacientes se ha observado una hiperhomocisteinemia intermedia &#40;30-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l&#41; e incluso grave &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l&#41;&#46; En estos casos se medir&#225; la concentraci&#243;n de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>&#44; vitamina B<span class="elsevierStyleInf">6</span> &#40;piridoxal-5-fosfato&#41; y &#225;cido f&#243;lico &#40;todas ellas relacionadas con el metabolismo de la homociste&#237;na&#41;&#46; Si se encontrara un d&#233;ficit de alguno de ellos deber&#225; suplementarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante todo cuadro de dolor abdominal agudo&#44; recurrente o no&#44; de origen no filiado&#44; pensemos en PHA&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de Hoesch realizado sobre una muestra de orina reci&#233;n emitida detecta la excesiva concentraci&#243;n del PBG y avala la presunci&#243;n diagn&#243;stica de porfiria&#46; Un test negativo en ese momento descarta la porfiria aguda como origen del dolor abdominal&#46; El rasgo bioqu&#237;mico b&#225;sico y fundamental de toda PHA en fase aguda es la masiva eliminaci&#243;n urinaria de PBG y de ALA&#46; Las 2 porfirias mixtas en fase cl&#237;nicamente activa se caracterizan por porfirinorrea muy elevada&#46; Son rasgos peculiares la excreci&#243;n fecal del is&#243;mero <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de coproporfirina en la CPH y la detecci&#243;n de un evidente pico de emisi&#243;n a 626<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm en el barrido de emisi&#243;n del plasma en la PV&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inusual porfiria por d&#233;ficit de la enzima ALA-deshidrasa exhibe una baj&#237;sima actividad eritrocitaria de esta enzima que no se restaura <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> tras la adici&#243;n de Zn y ditiotreitol&#44; a diferencia de lo que sucede en el saturnismo&#46; Las otras 3 PHA evidencian hipoactividades te&#243;ricamente cercanas al 50&#37; en linfocitos &#40;CPH y PV&#41; o eritrocitos &#40;PAI&#41;&#46; Existe una gran heterogeneidad de las mutaciones gen&#233;ticas responsables de estas PHA&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable que el seguimiento de todo paciente portador de una mutaci&#243;n para PHA se lleve a cabo en una unidad especializada con experiencia en esta enfermedad&#46; Debe llevarse a cabo un seguimiento de precursores y porfirinas&#44; perfil hep&#225;tico y funci&#243;n renal&#46; Se recomienda la realizaci&#243;n de una ecograf&#237;a abdominal anual en mayores de 50 a&#241;os como cribado de hepatocarcinoma&#46; En pacientes bajo tratamiento con givosir&#225;n se recomienda la monitorizaci&#243;n de la homociste&#237;na plasm&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alnylam Pharmaceuticals no ha participado en la elaboraci&#243;n del contenido de este suplemento y solo ha colaborado como distribuidor de este&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46;J&#46; Castelb&#243;n y M&#46; Morales-Conejo declaran que han recibido honorarios por ponencias o comit&#233;s asesores por parte de Alnylam&#46;</p></span></span>"
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