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Terapias emergentes en el tratamiento médico de los miomas uterinos
Emerging therapies in the medical treatment of uterine fibroids
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TRA: tratamiento de reproducción asistida. *Tener en cuenta el perfil de posibles efectos adversos y de seguridad de acetato de ulipristal.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los capítulos precedentes se ha revisado de forma exhaustiva la fisiopatología de los miomas uterinos, su clínica asociada (afectación de la calidad de vida, esterilidad e infertilidad), los métodos diagnósticos y las alternativas terapéuticas disponibles actualmente (tratamientos médicos, cirugía y técnicas no invasivas).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos generales del tratamiento de los miomas son<span class="elsevierStyleItalic">: 1)</span> control de síntomas y mejoría de calidad de vida; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> recuperación de la posible anemia asociada, y <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> restauración anatómica del útero, especialmente la cavidad uterina, en casos de deseo gestacional no cumplido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden dividir los tratamientos médicos de los miomas en aquellos cuyo mecanismo de acción se limita a controlar simplemente los síntomas de los miomas (generalmente sangrado o dolor) y los que controlan estos síntomas actuando también sobre el mioma, reduciendo el volumen y normalizando el sangrado menstrual. En este último grupo de tratamiento se incluyen los clásicos agonistas de la GnRH (aGnRH) y acetato de ulipristal (AUP). A pesar de que estas opciones terapéuticas siguen disponibles, el uso de los aGnRH se limita a ciclos cortos de tratamiento (principalmente preoperatorio) y AUP tiene unas indicaciones muy limitadas por motivos de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la gran prevalencia acumulada de los miomas uterinos, la afectación de la calidad de vida que conllevan y la creciente demanda de nuestras pacientes de procedimientos no invasivos para el tratamiento de esta patología, estamos obligados a desarrollar nuevas alternativas terapéuticas en el manejo a largo plazo de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. En el presente capítulo se ha intentado ofrecer un recorrido actualizado de las nuevas opciones terapéuticas farmacológicas que están apareciendo para el manejo de los miomas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Nuevas opciones terapéuticas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mas allá de las opciones tradicionales para el tratamiento de miomas uterinos, se está trabajando en el desarrollo y la evaluación de nuevos fármacos que nos permitan abordar el tratamiento médico de esta patología. Entre estas futuras opciones encontramos nuevos moduladores selectivos del receptor de progesterona, como vilaprisan, o los nuevos antagonistas orales del receptor de GnRH (antGnRH). En una reciente revisión sistemática se recogen las posibles opciones farmacológicas que podrían ser útiles en el manejo de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Dicha revisión recoge los resultados de mifepristona (27 estudios), vilaprisan (4 estudios), relugolix (4 estudios), elagolix (4 estudios) y linzagolix (4 estudios). Tras el análisis, los autores concluyen que, con base en la alta evidencia, eficacia terapéutica y efectos adversos leves, los antGnRH (relugolix, elagolix y vinzagolix) y el vilaprisan representarían las opciones futuras del tratamiento oral en el manejo de miomas uterinos.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Vilaprisan</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismo de acción</span>. Vilaprisan (BAY 1002670) es un modulador selectivo de los receptores de progesterona (SPRM) oral que se desarrolló como una nueva opción terapéutica par los miomas uterinos. La evidencia creciente del papel predominante de los receptores de progesterona (RP) en el crecimiento celular y de matriz extracelular sentó la base para el uso de moduladores selectivos del receptor de progesterona en el tratamiento de la sintomatología de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Diversos SPRM han sido desarrollados para el tratamiento de miomas uterinos, como mifepristona, asoprisnil, telapristona o vilaprisan, siendo AUP el que cuenta con una mayor experiencia clínica, pero limitado actualmente por motivos de seguridad. <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>, vilaprisan demuestra una elevada afinidad por los RP y es altamente selectivo, inhibiendo el funcionamiento de las isoformas PRA y PRB y sin demostrar actividad glucocorticoide, mineralocorticoide, antimineralocorticoide, estrogénica ni antiestrogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Farmacocinética y farmacodinámica</span>. Vilaprisan presenta una rápida absorción con unas concentraciones plasmáticas (Cmáx) que se alcanzan a las 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la administración oral de comprimidos de liberación rápida. Su distribución es mayoritariamente plasmática y presenta una semivida de eliminación de 31-38 h. Se excreta principalmente a través de metabolitos por la vía biliar/fecal y un porcentaje inferior a través de la vía urinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Eficacia y seguridad</span>. Su eficacia y seguridad se evaluó en diferentes estudios fase I y II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>. A pesar de los prometedores resultados, actualmente, todos los ensayos fase III están detenidos debido al riesgo de hepatotoxicidad atribuido a AUP, además de otros resultados no tranquilizadores de las pruebas preclínicas realizadas a largo plazo en roedores. Por lo tanto, se necesitan más datos sobre la seguridad de vilaprisan para poder ofrecer recomendaciones o conclusiones definitivas sobre el futuro de este fármaco para el tratamiento de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Antagonistas orales de GnRH</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismo de acción</span>. El bloqueo de los receptores de GnRH en la glándula pituitaria genera una inhibición de la síntesis y liberación de gonadotropinas, consiguiendo una disminución de niveles sanguíneos de LH, FSH y, secundariamente, de esteroides ováricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este estado hipoestrogénico permite un control del sangrado menstrual abundante causado por miomas y una rápida disminución de volumen de los mismos, que se revierte de manera casi inmediata al finalizar el mismo. La disminución de esteroides circulantes acarrea la aparición de efectos adversos cómo sintomatología vasomotora, sequedad vaginal, incremento del riesgo cardiovascular, cefaleas, mareos, pérdida de masa ósea o disminución de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>, que limitan el tiempo de uso de estos tratamientos. La adición de la terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> (TAB) con tibolona o estroprogestágenos a bajas dosis permiten mantener niveles circulantes de estrógenos entre 20 y 50 pg/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, que son suficientes para mantener los efectos beneficiosos del tratamiento al mismo tiempo que disminuye la sintomatología hipoestrogénica, evitando la pérdida de masa ósea y permitiendo terapias prolongadas más allá de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acción de los antGnRH se basa en el bloqueo inhibitorio reversible de los receptores de la GnRH. Esta acción se traduce en una inhibición rápida y dependiente de las dosis de los niveles circulantes de estrógenos, sin la aparición del efecto <span class="elsevierStyleItalic">flare-up</span> inicial propio de los agonistas de GnRH. Hasta el momento, la ausencia de presentaciones de liberación prolongada obligaba a realizar pautas con diversas administraciones diarias por vía subcutánea (cetrorelix, ganirelix)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. Gracias al desarrollo de antGnRH no peptídicos (elagolix, relugolix, linzagolix) tenemos la posibilidad de administrar estos fármacos por vía oral en diferentes pautas según su vida media plasmática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>. La vía de administración oral ofrece una mayor facilidad de uso respecto a las presentaciones depot o subcutáneas, al mismo tiempo que posibilita una rápida reversibilidad de los efectos y retorno a ciclos espontáneos una vez suspendido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Farmacocinética y farmacodinámica</span>. Los 3 medicamentos suprimen de forma rápida y dependiente de la dosis los niveles de LH, FSH y estradiol. Presentan una rápida absorción oral con Cmáx alcanzada al cabo de 1-1,5 h postadministración oral. Su metabolización es hepática, mayoritariamente mediada por la enzima CYP3A. La excreción se produce por vía hepática y se elimina mayoritariamente a través de las heces. La semivida de eliminación varía en función del fármaco y es el factor que condiciona la posología de los mismos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24,25,27</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Eficacia y seguridad de antagonistas orales de GnRH</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientes estudios han demostrado la efectividad de los antGnRH en el control de los síntomas de sangrado asociados a miomas uterinos. En estudios fase 2, elagolix (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) con o sin TAB demostró superioridad frente a placebo en reducción de sangrado menstrual, recuperación de niveles de Hb, reducción del volumen uterino y mejora de la calidad de vida en mujeres con sangrado menstrual abundante (SMA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En concreto, los estudios fase 3 con elagolix (elaris UF1, elaris UF2 y Elaris UF-Extend) demostraron una mejoría del SMA del 77% con tasas de amenorrea cercanas al 50% que se mantenían a lo largo de los 12 meses de tratamiento continuado. Un reciente metaanálisis sobre el uso de esta molécula para el tratamiento del SMA asociado a miomas uterinos incluyó 4 RCT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19,28-30</span></a> con un número total de participantes de 1.949, concluyendo que elagolix mejora el sangrado menstrual asociado a miomas, disminuye el volumen de estos y mejora la calidad de vida cuando se compara con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma línea, linzagolix también ha demostrado eficacia en el control del SMA. Así, los estudios PRIMROSE 1 y 2 publicados recientemente demostraron dicha eficacia con dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h con y sin TAB, con el criterio de valoración principal evaluado a las 24 semanas, y una extensión hasta 52 semanas. Ambas dosis mostraron porcentajes de respondedoras 70-75% cuando fueron administradas con TAB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>. Este compuesto también ha sido recientemente autorizado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para su comercialización en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Ambas dosis han resultado eficaces y seguras si se administran conjuntamente con TAB. El uso en monoterapia con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg estaría restringido a un máximo de 6 meses y la administración prolongada de la dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, solo en pacientes con TAB contraindicada o la rechazan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relugolix (40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) también ha demostrado una eficacia no inferior al tratamiento con leuprorelina mensual en la mejora del sangrado, ofreciendo una mayor rapidez en la consecución de dicho control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Los estudios fase 3 con este fármaco combinado con estradiol y noretisterona (Liberty 1 y Liberty 2) ofrecen buenos resultados en términos de eficacia, escasos efectos secundarios y seguridad a nivel óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. En los grupos de tratamiento combinado con relugolix, más del 70% de las pacientes consiguieron reducciones de sangrado superiores al 80% manteniéndose hasta el final del ensayo de extensión a (12 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En este estudio de extensión a un año se reclutó a 477 pacientes procedentes de los estudios Liberty 1 y 2 previos. Todas las pacientes recibieron relugolix terapia combinada en un diseño abierto. Tras 52 semanas de tratamiento (26 en la fase de extensión), un mayor número de mujeres tratadas con relugolix terapia combinada lograron alcanzar de manera significativa la variable principal de eficacia (% mujeres con un volumen de pérdida sanguínea menstrual < 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml y una reducción de al menos el 50% del volumen inicial de SMA durante los últimos 35 días de tratamiento) en comparación con placebo (87,7% vs. 75,6%). Así, se observó claramente como el porcentaje de mujeres respondedoras en el grupo tratado previamente con placebo mejoró significativamente al pasar al tratamiento con relugolix terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración por vía oral conjunta de relugolix 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y TAB (hemihidrato de estradiol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, con 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona) fue autorizado por la EMA para su comercialización en Europa y ya se encuentra disponible en nuestro país, para el tratamiento crónico de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitación de estos medicamentos, al igual que con los aGnRH, son los efectos derivados del hipoestrogenismo secundario que obliga a la administración concomitante de TAB para aquellos tratamientos a largo plazo. Debido a este hecho, los estudios fase 3 realizados con estos 3 fármacos se han realizado asociando TAB de baja dosis hormonal (etinilestradiol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg + acetato de noretisterona 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h), demostrando excelentes resultados en el control del SMA a largo plazo (con hasta 52 semanas de tratamiento consecutivo), sin diferencias significativas respecto al control observado con antGnRH en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19,30,35,36</span></a>. Por lo que respecta al perfil de seguridad de los antGnRH, la adición de TAB ofrece una reducción considerable de los efectos secundarios, al mismo tiempo que mantiene la pérdida de masa ósea a un nivel equivalente a placebo aún en tratamientos a largo plazo. Los efectos secundarios más frecuentemente asociados son cefalea, náuseas y sofocaciones. No se han reportado elevaciones significativas de enzimas hepáticos o alteraciones endometriales con ningún antGnRH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19,20,38</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado anteriormente, relugolix se ha desarrollado y ensayado en combinación, en el mismo comprimido, con la TAB; esto es un comprimido con 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg relugolix, 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hemihidrato de estradiol y 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona. La TAB se añadió con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos adicionales en el caso de los ensayos clínicos de linzagolix y elagolix. La combinación en un mismo comprimido se espera que garantice un mejor cumplimiento de la TAB, y consecuentemente una mayor garantía de seguridad para las pacientes que tomen este medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>. En este sentido, relugolix en terapia combinada se demostró seguro en relación con uno de los puntos más relevantes de la seguridad del medicamento a largo plazo, la posible influencia del tratamiento sobre el metabolismo óseo. En particular, se observó cómo la densidad mineral ósea se conserva durante el mismo en el grupo tratado con relugolix terapia combinada de forma análoga al grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Perfiles de pacientes candidatas al tratamiento con antagonistas orales GnRH</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevada incidencia de la miomatosis uterina conlleva la presentación de diferentes situaciones clínicas en las que plantear las opciones de tratamiento. Las características que definen los perfiles de cada tipo de paciente serían: tipo de clínica existente, deseo gestacional completado o pendiente, edad y características de los miomas. Con base en la evidencia clínica existente, el tratamiento médico de los miomas se puede considerar como una terapia «puente» hacia un objetivo concreto, así podríamos distinguir diferentes situaciones/perfiles clínicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Paciente con miomas sintomáticos (sangrado menstrual abundante (SMA) o clínica compresiva) y deseo gestacional cumplido</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo fundamental en estas pacientes consistirá en controlar los síntomas y alcanzar la menopausia libre de síntomas. Resulta controvertido establecer un límite de edad a partir del cual el tratamiento médico debe ser la primera opción terapéutica y por debajo del cual la indicación quirúrgica sea de elección, ya que no existen datos que nos permitan establecer este punto de corte. El límite de 45 años parece una opción adecuada para orientar el tratamiento, planteando tratamientos médicos para llegar a menopausia a partir de esa edad y orientando hacia la cirugía por debajo de ese límite. Debido a esta arbitrariedad, se debe recordar que esta decisión se enmarca dentro del ámbito de decisión informada y consensuada con la paciente, debiendo ofrecerse todas las alternativas posibles sin excluir ninguna únicamente por criterios de edad. La única excepción a este supuesto sería la de los miomas resecables por histeroscopia, dónde esta técnica sigue siendo el tratamiento de elección.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos médicos sintomáticos (DIU liberador de levonorgestrel, anticoncepción hormonal, gestágenos) pueden resultar útiles en miomas con escasa deformidad de la cavidad o con tamaños menores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm. Para el tratamiento médico de miomas con tamaño superior a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o con deformación de la cavidad, deben plantearse fármacos con indicación específica de tratamiento de los miomas, cómo AUP o antGnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Debido a las restricciones impuestas al AUP por motivos de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, los antGnRH parecen ser la alternativa futura para el tratamiento médico a largo plazo de las pacientes que precisan control rápido de síntomas y reducción volumétrica progresiva cara a alcanzar la menopausia sin necesidad de realizar una intervención quirúrgica. En la actualidad disponemos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antGnRH autorizados por la EMA, relugolix terapia combinada (40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de relugolix con 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de estradiol y 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona) y linzagolix en monoterapia (se han ensayado dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27,32-37</span></a>. La eficacia y perfiles de seguridad son muy similares. El uso de antGnRH en monoterapia está limitado a 6 meses, por lo que relugolix es el único de ambos fármacos que se puede administrar a largo plazo sin añadir la TAB en comprimidos adicionales. La indicación terapéutica en ficha técnica de ambos preparados es idéntica (tratamiento de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva).</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Paciente con miomas sintomáticos (sangrado menstrual abundante (SMA) o clínica compresiva) y deseo gestacional no cumplido</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este perfil engloba aquellas pacientes que se plantean buscar una gestación de manera espontánea de forma inmediata o diferida. El objetivo del tratamiento médico en este caso es doble: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> control de los síntomas hasta llegar al momento donde el deseo gestacional sea inmediato, y <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> normalización anatómica del útero, especialmente en lo que se refiere a las distorsiones de la cavidad uterina provocadas por miomas submucosos, que son los que condiciona una disminución de la fertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. La resección histeroscópica de los miomas submucosos sigue siendo el tratamiento de primera línea para normalizar la cavidad, pero en situaciones donde miomas tipo II/III no accesibles a histeroscopia, que no provocan grandes distorsiones de la cavidad, se podría intentar la reducción del volumen del mioma con tratamiento médico y así conseguir la restauración anatómica uterina.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor limitante fundamental de este planteamiento es el tiempo. Los tratamientos médicos en general, y los antagonistas en particular, consiguen reducciones de volumen progresivas, pudiendo se necesarios 6 meses para conseguir reducciones de volumen que no suelen llegar al 50%. Esto puede intuirse insuficiente cuando buscamos una corrección anatómica más rápida o donde precisemos una mayor disminución del volumen. Por otra parte, el mecanismo de acción de los antagonistas hace que su efecto sobre los miomas desaparezca rápidamente y los volúmenes uterinos se recuperarían al detener el tratamiento de cara a buscar la gestación. Por ambos motivos consideramos que en este perfil de pacientes los antagonistas tendrán un papel limitado, a pesar de que pueden tener un papel relevante cuando se plantea este tratamiento previamente a técnicas de reproducción asistida (TRA), como se expone en el siguiente apartado.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AUP es el único fármaco que mantiene su efecto después de finalizada su administración, abriendo así ventanas de tiempo (de hasta 6-12 meses) en las que buscar la gestación de manera espontánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41,42</span></a>. A pesar de esta ventaja, dado el perfil de efectos secundarios y las restricciones en las indicaciones de AUP, su uso será limitado.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Paciente con miomas uterinos y esterilidad/infertilidad asociada</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia del perfil anterior, donde tratamos de normalizar la anatomía uterina y que esa normalización se mantenga en un tiempo prolongado para buscar la gestación espontánea, en aquellas pacientes susceptibles de TRA los antagonistas podrían tener un papel más relevante. En este perfil de pacientes, el planteamiento sería similar al del grupo anterior, pero con la ventaja de no precisar mantener la normalización tan a largo plazo, ya que la TRA se puede programar inmediatamente después de finalizar el tratamiento. Asimismo, persisten las mismas limitaciones sobre el tiempo necesario para la reducción de tamaño y el volumen que podamos llegar a reducir.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los miomas intramurales (tipos 3 a 6), donde no hay una evidencia de su efecto negativo sobre la fertilidad espontanea, sí se recomienda tratarlos, especialmente en caso de TRA fallidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Donnez plantea manejo expectante en miomas de menos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, tratamiento médico (3-6 meses) y luego TRA (o incluso búsqueda de gestación) si se consigue reducción del mioma y cirugía si no se consigue un tamaño menor de 4-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, existen 2 nuevos medicamentos autorizados por la EMA para el tratamiento a largo plazo de los miomas uterinos: relugolix y linzagolix. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen las características más importantes de estos productos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27,32,33,35-37</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siempre se deben ofrecer a la paciente todas las opciones de tratamiento disponibles, y decidir de manera consensuada la mejor opción. Los nuevos antagonistas de GnRH administrados por vía oral podrían brindarnos las herramientas para ofrecer un tratamiento médico como terapia de primera línea con el objetivo de mejorar su calidad de vida y ofrecer una alternativa viable a la cirugía en diferentes perfiles de pacientes.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Financiación</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo forma parte del suplemento titulado «Miomas uterinos: visión actual de un problema de salud relevante», el cual ha sido financiado por Gedeon Richter Ibérica.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Mikel Goitia no ha recibido ninguna fuente de financiación para la redacción del presente artículo. El Dr. Mikel Goitia ha recibido honorarios por diferentes ponencias en torno al tema por parte de Gedeon Richter.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Josep Estadella no ha recibido ninguna fuente de financiación para la redacción del presente artículo. El Dr. Josep Estadella ha recibido fondos de investigación y fondos por ponencias de Bayer Hispania y Gedeon Richter.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Nuevas opciones terapéuticas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Vilaprisan" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Antagonistas orales de GnRH" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Eficacia y seguridad de antagonistas orales de GnRH" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Perfiles de pacientes candidatas al tratamiento con antagonistas orales GnRH" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Paciente con miomas sintomáticos (sangrado menstrual abundante (SMA) o clínica compresiva) y deseo gestacional cumplido" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Paciente con miomas sintomáticos (sangrado menstrual abundante (SMA) o clínica compresiva) y deseo gestacional no cumplido" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Paciente con miomas uterinos y esterilidad/infertilidad asociada" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-11-07" "fechaAceptado" => "2023-06-15" "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 994 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 183272 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de disminución del sangrado entre el basal y la semana 52. Fuente: Al-Hendy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y Al-Hendy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1665 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 341086 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Planteamiento del tratamiento en los principales perfiles de pacientes. TRA: tratamiento de reproducción asistida. *Tener en cuenta el perfil de posibles efectos adversos y de seguridad de acetato de ulipristal.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Preparado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía de administración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis/posología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vida media \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elagolix \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">300 mg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4-6 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relugolix \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 mg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25-65 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linzagolix \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">200 mg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15-18 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3325534.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Antagonistas orales de la GnRH</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Relugolix TC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Linzagolix \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pauta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crónica (añadiendo TAB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>Corto plazo (< 6 meses) en dosis de 200 mg sin TAB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 mg relugolix + EE 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg + NETA 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg (en el mismo comprimido) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 mg/200 mg linzagolix(posibilidad de añadir TAB en comprimidos adicionales) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Restricciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Necesidad de controles función hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eficacia anticonceptiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí(después del primer mes de tratamiento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No demostrada(contracepción no hormonal recomendada durante uso de linzagolix) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Control del SMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normalización de sangrado menstrual (< 80 ml): 71-80% de las pacientes a las 24 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normalización de sangrado menstrual (< 80 ml): 66,4-77,2%/ 75-5-93,9% (100 mg + TAB/200 mg + TAB resp.) de las pacientes a las 24 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amenorrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50-60% a las 24 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45%-79% a las 24 semanas (100 mg/200 mg con TAB) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción de volumen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12-17% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 10%-25% (100 mg/200 mg con TAB) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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