Terapias emergentes en el tratamiento médico de los miomas uterinos

Goitia, Mikel; Estadella, Josep
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y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> restauraci&#243;n anat&#243;mica del &#250;tero&#44; especialmente la cavidad uterina&#44; en casos de deseo gestacional no cumplido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden dividir los tratamientos m&#233;dicos de los miomas en aquellos cuyo mecanismo de acci&#243;n se limita a controlar simplemente los s&#237;ntomas de los miomas &#40;generalmente sangrado o dolor&#41; y los que controlan estos s&#237;ntomas actuando tambi&#233;n sobre el mioma&#44; reduciendo el volumen y normalizando el sangrado menstrual&#46; En este &#250;ltimo grupo de tratamiento se incluyen los cl&#225;sicos agonistas de la GnRH &#40;aGnRH&#41; y acetato de ulipristal &#40;AUP&#41;&#46; A pesar de que estas opciones terap&#233;uticas siguen disponibles&#44; el uso de los aGnRH se limita a ciclos cortos de tratamiento &#40;principalmente preoperatorio&#41; y AUP tiene unas indicaciones muy limitadas por motivos de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la gran prevalencia acumulada de los miomas uterinos&#44; la afectaci&#243;n de la calidad de vida que conllevan y la creciente demanda de nuestras pacientes de procedimientos no invasivos para el tratamiento de esta patolog&#237;a&#44; estamos obligados a desarrollar nuevas alternativas terap&#233;uticas en el manejo a largo plazo de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; En el presente cap&#237;tulo se ha intentado ofrecer un recorrido actualizado de las nuevas opciones terap&#233;uticas farmacol&#243;gicas que est&#225;n apareciendo para el manejo de los miomas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Nuevas opciones terap&#233;uticas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mas all&#225; de las opciones tradicionales para el tratamiento de miomas uterinos&#44; se est&#225; trabajando en el desarrollo y la evaluaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos que nos permitan abordar el tratamiento m&#233;dico de esta patolog&#237;a&#46; Entre estas futuras opciones encontramos nuevos moduladores selectivos del receptor de progesterona&#44; como vilaprisan&#44; o los nuevos antagonistas orales del receptor de GnRH &#40;antGnRH&#41;&#46; En una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica se recogen las posibles opciones farmacol&#243;gicas que podr&#237;an ser &#250;tiles en el manejo de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Dicha revisi&#243;n recoge los resultados de mifepristona &#40;27 estudios&#41;&#44; vilaprisan &#40;4 estudios&#41;&#44; relugolix &#40;4 estudios&#41;&#44; elagolix &#40;4 estudios&#41; y linzagolix &#40;4 estudios&#41;&#46; Tras el an&#225;lisis&#44; los autores concluyen que&#44; con base en la alta evidencia&#44; eficacia terap&#233;utica y efectos adversos leves&#44; los antGnRH &#40;relugolix&#44; elagolix y vinzagolix&#41; y el vilaprisan representar&#237;an las opciones futuras del tratamiento oral en el manejo de miomas uterinos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Vilaprisan</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismo de acci&#243;n</span>&#46; Vilaprisan &#40;BAY 1002670&#41; es un modulador selectivo de los receptores de progesterona &#40;SPRM&#41; oral que se desarroll&#243; como una nueva opci&#243;n terap&#233;utica par los miomas uterinos&#46; La evidencia creciente del papel predominante de los receptores de progesterona &#40;RP&#41; en el crecimiento celular y de matriz extracelular sent&#243; la base para el uso de moduladores selectivos del receptor de progesterona en el tratamiento de la sintomatolog&#237;a de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Diversos SPRM han sido desarrollados para el tratamiento de miomas uterinos&#44; como mifepristona&#44; asoprisnil&#44; telapristona o vilaprisan&#44; siendo AUP el que cuenta con una mayor experiencia cl&#237;nica&#44; pero limitado actualmente por motivos de seguridad&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; vilaprisan demuestra una elevada afinidad por los RP y es altamente selectivo&#44; inhibiendo el funcionamiento de las isoformas PRA y PRB y sin demostrar actividad glucocorticoide&#44; mineralocorticoide&#44; antimineralocorticoide&#44; estrog&#233;nica ni antiestrog&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Farmacocin&#233;tica y farmacodin&#225;mica</span>&#46; Vilaprisan presenta una r&#225;pida absorci&#243;n con unas concentraciones plasm&#225;ticas &#40;Cm&#225;x&#41; que se alcanzan a las 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la administraci&#243;n oral de comprimidos de liberaci&#243;n r&#225;pida&#46; Su distribuci&#243;n es mayoritariamente plasm&#225;tica y presenta una semivida de eliminaci&#243;n de 31-38 h&#46; Se excreta principalmente a trav&#233;s de metabolitos por la v&#237;a biliar&#47;fecal y un porcentaje inferior a trav&#233;s de la v&#237;a urinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Eficacia y seguridad</span>&#46; Su eficacia y seguridad se evalu&#243; en diferentes estudios fase I y II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>&#46; A pesar de los prometedores resultados&#44; actualmente&#44; todos los ensayos fase III est&#225;n detenidos debido al riesgo de hepatotoxicidad atribuido a AUP&#44; adem&#225;s de otros resultados no tranquilizadores de las pruebas precl&#237;nicas realizadas a largo plazo en roedores&#46; Por lo tanto&#44; se necesitan m&#225;s datos sobre la seguridad de vilaprisan para poder ofrecer recomendaciones o conclusiones definitivas sobre el futuro de este f&#225;rmaco para el tratamiento de los miomas uterinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Antagonistas orales de GnRH</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismo de acci&#243;n</span>&#46; El bloqueo de los receptores de GnRH en la gl&#225;ndula pituitaria genera una inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de gonadotropinas&#44; consiguiendo una disminuci&#243;n de niveles sangu&#237;neos de LH&#44; FSH y&#44; secundariamente&#44; de esteroides ov&#225;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Este estado hipoestrog&#233;nico permite un control del sangrado menstrual abundante causado por miomas y una r&#225;pida disminuci&#243;n de volumen de los mismos&#44; que se revierte de manera casi inmediata al finalizar el mismo&#46; La disminuci&#243;n de esteroides circulantes acarrea la aparici&#243;n de efectos adversos c&#243;mo sintomatolog&#237;a vasomotora&#44; sequedad vaginal&#44; incremento del riesgo cardiovascular&#44; cefaleas&#44; mareos&#44; p&#233;rdida de masa &#243;sea o disminuci&#243;n de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; que limitan el tiempo de uso de estos tratamientos&#46; La adici&#243;n de la terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> &#40;TAB&#41; con tibolona o estroprogest&#225;genos a bajas dosis permiten mantener niveles circulantes de estr&#243;genos entre 20 y 50 pg&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; que son suficientes para mantener los efectos beneficiosos del tratamiento al mismo tiempo que disminuye la sintomatolog&#237;a hipoestrog&#233;nica&#44; evitando la p&#233;rdida de masa &#243;sea y permitiendo terapias prolongadas m&#225;s all&#225; de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de los antGnRH se basa en el bloqueo inhibitorio reversible de los receptores de la GnRH&#46; Esta acci&#243;n se traduce en una inhibici&#243;n r&#225;pida y dependiente de las dosis de los niveles circulantes de estr&#243;genos&#44; sin la aparici&#243;n del efecto <span class="elsevierStyleItalic">flare-up</span> inicial propio de los agonistas de GnRH&#46; Hasta el momento&#44; la ausencia de presentaciones de liberaci&#243;n prolongada obligaba a realizar pautas con diversas administraciones diarias por v&#237;a subcut&#225;nea &#40;cetrorelix&#44; ganirelix&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Gracias al desarrollo de antGnRH no pept&#237;dicos &#40;elagolix&#44; relugolix&#44; linzagolix&#41; tenemos la posibilidad de administrar estos f&#225;rmacos por v&#237;a oral en diferentes pautas seg&#250;n su vida media plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>&#46; La v&#237;a de administraci&#243;n oral ofrece una mayor facilidad de uso respecto a las presentaciones depot o subcut&#225;neas&#44; al mismo tiempo que posibilita una r&#225;pida reversibilidad de los efectos y retorno a ciclos espont&#225;neos una vez suspendido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Farmacocin&#233;tica y farmacodin&#225;mica</span>&#46; Los 3 medicamentos suprimen de forma r&#225;pida y dependiente de la dosis los niveles de LH&#44; FSH y estradiol&#46; Presentan una r&#225;pida absorci&#243;n oral con Cm&#225;x alcanzada al cabo de 1-1&#44;5 h postadministraci&#243;n oral&#46; Su metabolizaci&#243;n es hep&#225;tica&#44; mayoritariamente mediada por la enzima CYP3A&#46; La excreci&#243;n se produce por v&#237;a hep&#225;tica y se elimina mayoritariamente a trav&#233;s de las heces&#46; La semivida de eliminaci&#243;n var&#237;a en funci&#243;n del f&#225;rmaco y es el factor que condiciona la posolog&#237;a de los mismos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Eficacia y seguridad de antagonistas orales de GnRH</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientes estudios han demostrado la efectividad de los antGnRH en el control de los s&#237;ntomas de sangrado asociados a miomas uterinos&#46; En estudios fase 2&#44; elagolix &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; con o sin TAB demostr&#243; superioridad frente a placebo en reducci&#243;n de sangrado menstrual&#44; recuperaci&#243;n de niveles de Hb&#44; reducci&#243;n del volumen uterino y mejora de la calidad de vida en mujeres con sangrado menstrual abundante &#40;SMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En concreto&#44; los estudios fase 3 con elagolix &#40;elaris UF1&#44; elaris UF2 y Elaris UF-Extend&#41; demostraron una mejor&#237;a del SMA del 77&#37; con tasas de amenorrea cercanas al 50&#37; que se manten&#237;an a lo largo de los 12 meses de tratamiento continuado&#46; Un reciente metaan&#225;lisis sobre el uso de esta mol&#233;cula para el tratamiento del SMA asociado a miomas uterinos incluy&#243; 4 RCT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;28-30</span></a> con un n&#250;mero total de participantes de 1&#46;949&#44; concluyendo que elagolix mejora el sangrado menstrual asociado a miomas&#44; disminuye el volumen de estos y mejora la calidad de vida cuando se compara con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma l&#237;nea&#44; linzagolix tambi&#233;n ha demostrado eficacia en el control del SMA&#46; As&#237;&#44; los estudios PRIMROSE 1 y 2 publicados recientemente demostraron dicha eficacia con dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h con y sin TAB&#44; con el criterio de valoraci&#243;n principal evaluado a las 24 semanas&#44; y una extensi&#243;n hasta 52 semanas&#46; Ambas dosis mostraron porcentajes de respondedoras 70-75&#37; cuando fueron administradas con TAB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Este compuesto tambi&#233;n ha sido recientemente autorizado por la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; para su comercializaci&#243;n en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Ambas dosis han resultado eficaces y seguras si se administran conjuntamente con TAB&#46; El uso en monoterapia con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg estar&#237;a restringido a un m&#225;ximo de 6 meses y la administraci&#243;n prolongada de la dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; solo en pacientes con TAB contraindicada o la rechazan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relugolix &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; tambi&#233;n ha demostrado una eficacia no inferior al tratamiento con leuprorelina mensual en la mejora del sangrado&#44; ofreciendo una mayor rapidez en la consecuci&#243;n de dicho control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los estudios fase 3 con este f&#225;rmaco combinado con estradiol y noretisterona &#40;Liberty 1 y Liberty 2&#41; ofrecen buenos resultados en t&#233;rminos de eficacia&#44; escasos efectos secundarios y seguridad a nivel &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En los grupos de tratamiento combinado con relugolix&#44; m&#225;s del 70&#37; de las pacientes consiguieron reducciones de sangrado superiores al 80&#37; manteni&#233;ndose hasta el final del ensayo de extensi&#243;n a &#40;12 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En este estudio de extensi&#243;n a un a&#241;o se reclut&#243; a 477 pacientes procedentes de los estudios Liberty 1 y 2 previos&#46; Todas las pacientes recibieron relugolix terapia combinada en un dise&#241;o abierto&#46; Tras 52 semanas de tratamiento &#40;26 en la fase de extensi&#243;n&#41;&#44; un mayor n&#250;mero de mujeres tratadas con relugolix terapia combinada lograron alcanzar de manera significativa la variable principal de eficacia &#40;&#37; mujeres con un volumen de p&#233;rdida sangu&#237;nea menstrual &#60; 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml y una reducci&#243;n de al menos el 50&#37; del volumen inicial de SMA durante los &#250;ltimos 35 d&#237;as de tratamiento&#41; en comparaci&#243;n con placebo &#40;87&#44;7&#37; vs&#46; 75&#44;6&#37;&#41;&#46; As&#237;&#44; se observ&#243; claramente como el porcentaje de mujeres respondedoras en el grupo tratado previamente con placebo mejor&#243; significativamente al pasar al tratamiento con relugolix terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n por v&#237;a oral conjunta de relugolix 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y TAB &#40;hemihidrato de estradiol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; con 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona&#41; fue autorizado por la EMA para su comercializaci&#243;n en Europa y ya se encuentra disponible en nuestro pa&#237;s&#44; para el tratamiento cr&#243;nico de los s&#237;ntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n de estos medicamentos&#44; al igual que con los aGnRH&#44; son los efectos derivados del hipoestrogenismo secundario que obliga a la administraci&#243;n concomitante de TAB para aquellos tratamientos a largo plazo&#46; Debido a este hecho&#44; los estudios fase 3 realizados con estos 3 f&#225;rmacos se han realizado asociando TAB de baja dosis hormonal &#40;etinilestradiol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#43; acetato de noretisterona 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#44; demostrando excelentes resultados en el control del SMA a largo plazo &#40;con hasta 52 semanas de tratamiento consecutivo&#41;&#44; sin diferencias significativas respecto al control observado con antGnRH en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;30&#44;35&#44;36</span></a>&#46; Por lo que respecta al perfil de seguridad de los antGnRH&#44; la adici&#243;n de TAB ofrece una reducci&#243;n considerable de los efectos secundarios&#44; al mismo tiempo que mantiene la p&#233;rdida de masa &#243;sea a un nivel equivalente a placebo a&#250;n en tratamientos a largo plazo&#46; Los efectos secundarios m&#225;s frecuentemente asociados son cefalea&#44; n&#225;useas y sofocaciones&#46; No se han reportado elevaciones significativas de enzimas hep&#225;ticos o alteraciones endometriales con ning&#250;n antGnRH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado anteriormente&#44; relugolix se ha desarrollado y ensayado en combinaci&#243;n&#44; en el mismo comprimido&#44; con la TAB&#59; esto es un comprimido con 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg relugolix&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hemihidrato de estradiol y 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona&#46; La TAB se a&#241;adi&#243; con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>comprimidos adicionales en el caso de los ensayos cl&#237;nicos de linzagolix y elagolix&#46; La combinaci&#243;n en un mismo comprimido se espera que garantice un mejor cumplimiento de la TAB&#44; y consecuentemente una mayor garant&#237;a de seguridad para las pacientes que tomen este medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#46; En este sentido&#44; relugolix en terapia combinada se demostr&#243; seguro en relaci&#243;n con uno de los puntos m&#225;s relevantes de la seguridad del medicamento a largo plazo&#44; la posible influencia del tratamiento sobre el metabolismo &#243;seo&#46; En particular&#44; se observ&#243; c&#243;mo la densidad mineral &#243;sea se conserva durante el mismo en el grupo tratado con relugolix terapia combinada de forma an&#225;loga al grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Perfiles de pacientes candidatas al tratamiento con antagonistas orales GnRH</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevada incidencia de la miomatosis uterina conlleva la presentaci&#243;n de diferentes situaciones cl&#237;nicas en las que plantear las opciones de tratamiento&#46; Las caracter&#237;sticas que definen los perfiles de cada tipo de paciente ser&#237;an&#58; tipo de cl&#237;nica existente&#44; deseo gestacional completado o pendiente&#44; edad y caracter&#237;sticas de los miomas&#46; Con base en la evidencia cl&#237;nica existente&#44; el tratamiento m&#233;dico de los miomas se puede considerar como una terapia &#171;puente&#187; hacia un objetivo concreto&#44; as&#237; podr&#237;amos distinguir diferentes situaciones&#47;perfiles cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Paciente con miomas sintom&#225;ticos &#40;sangrado menstrual abundante &#40;SMA&#41; o cl&#237;nica compresiva&#41; y deseo gestacional cumplido</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo fundamental en estas pacientes consistir&#225; en controlar los s&#237;ntomas y alcanzar la menopausia libre de s&#237;ntomas&#46; Resulta controvertido establecer un l&#237;mite de edad a partir del cual el tratamiento m&#233;dico debe ser la primera opci&#243;n terap&#233;utica y por debajo del cual la indicaci&#243;n quir&#250;rgica sea de elecci&#243;n&#44; ya que no existen datos que nos permitan establecer este punto de corte&#46; El l&#237;mite de 45 a&#241;os parece una opci&#243;n adecuada para orientar el tratamiento&#44; planteando tratamientos m&#233;dicos para llegar a menopausia a partir de esa edad y orientando hacia la cirug&#237;a por debajo de ese l&#237;mite&#46; Debido a esta arbitrariedad&#44; se debe recordar que esta decisi&#243;n se enmarca dentro del &#225;mbito de decisi&#243;n informada y consensuada con la paciente&#44; debiendo ofrecerse todas las alternativas posibles sin excluir ninguna &#250;nicamente por criterios de edad&#46; La &#250;nica excepci&#243;n a este supuesto ser&#237;a la de los miomas resecables por histeroscopia&#44; d&#243;nde esta t&#233;cnica sigue siendo el tratamiento de elecci&#243;n&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos m&#233;dicos sintom&#225;ticos &#40;DIU liberador de levonorgestrel&#44; anticoncepci&#243;n hormonal&#44; gest&#225;genos&#41; pueden resultar &#250;tiles en miomas con escasa deformidad de la cavidad o con tama&#241;os menores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Para el tratamiento m&#233;dico de miomas con tama&#241;o superior a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o con deformaci&#243;n de la cavidad&#44; deben plantearse f&#225;rmacos con indicaci&#243;n espec&#237;fica de tratamiento de los miomas&#44; c&#243;mo AUP o antGnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Debido a las restricciones impuestas al AUP por motivos de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; los antGnRH parecen ser la alternativa futura para el tratamiento m&#233;dico a largo plazo de las pacientes que precisan control r&#225;pido de s&#237;ntomas y reducci&#243;n volum&#233;trica progresiva cara a alcanzar la menopausia sin necesidad de realizar una intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46; En la actualidad disponemos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antGnRH autorizados por la EMA&#44; relugolix terapia combinada &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de relugolix con 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de estradiol y 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona&#41; y linzagolix en monoterapia &#40;se han ensayado dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;32-37</span></a>&#46; La eficacia y perfiles de seguridad son muy similares&#46; El uso de antGnRH en monoterapia est&#225; limitado a 6 meses&#44; por lo que relugolix es el &#250;nico de ambos f&#225;rmacos que se puede administrar a largo plazo sin a&#241;adir la TAB en comprimidos adicionales&#46; La indicaci&#243;n terap&#233;utica en ficha t&#233;cnica de ambos preparados es id&#233;ntica &#40;tratamiento de los s&#237;ntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Paciente con miomas sintom&#225;ticos &#40;sangrado menstrual abundante &#40;SMA&#41; o cl&#237;nica compresiva&#41; y deseo gestacional no cumplido</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este perfil engloba aquellas pacientes que se plantean buscar una gestaci&#243;n de manera espont&#225;nea de forma inmediata o diferida&#46; El objetivo del tratamiento m&#233;dico en este caso es doble&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> control de los s&#237;ntomas hasta llegar al momento donde el deseo gestacional sea inmediato&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> normalizaci&#243;n anat&#243;mica del &#250;tero&#44; especialmente en lo que se refiere a las distorsiones de la cavidad uterina provocadas por miomas submucosos&#44; que son los que condiciona una disminuci&#243;n de la fertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La resecci&#243;n histerosc&#243;pica de los miomas submucosos sigue siendo el tratamiento de primera l&#237;nea para normalizar la cavidad&#44; pero en situaciones donde miomas tipo II&#47;III no accesibles a histeroscopia&#44; que no provocan grandes distorsiones de la cavidad&#44; se podr&#237;a intentar la reducci&#243;n del volumen del mioma con tratamiento m&#233;dico y as&#237; conseguir la restauraci&#243;n anat&#243;mica uterina&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor limitante fundamental de este planteamiento es el tiempo&#46; Los tratamientos m&#233;dicos en general&#44; y los antagonistas en particular&#44; consiguen reducciones de volumen progresivas&#44; pudiendo se necesarios 6 meses para conseguir reducciones de volumen que no suelen llegar al 50&#37;&#46; Esto puede intuirse insuficiente cuando buscamos una correcci&#243;n anat&#243;mica m&#225;s r&#225;pida o donde precisemos una mayor disminuci&#243;n del volumen&#46; Por otra parte&#44; el mecanismo de acci&#243;n de los antagonistas hace que su efecto sobre los miomas desaparezca r&#225;pidamente y los vol&#250;menes uterinos se recuperar&#237;an al detener el tratamiento de cara a buscar la gestaci&#243;n&#46; Por ambos motivos consideramos que en este perfil de pacientes los antagonistas tendr&#225;n un papel limitado&#44; a pesar de que pueden tener un papel relevante cuando se plantea este tratamiento previamente a t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida &#40;TRA&#41;&#44; como se expone en el siguiente apartado&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AUP es el &#250;nico f&#225;rmaco que mantiene su efecto despu&#233;s de finalizada su administraci&#243;n&#44; abriendo as&#237; ventanas de tiempo &#40;de hasta 6-12 meses&#41; en las que buscar la gestaci&#243;n de manera espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; A pesar de esta ventaja&#44; dado el perfil de efectos secundarios y las restricciones en las indicaciones de AUP&#44; su uso ser&#225; limitado&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Paciente con miomas uterinos y esterilidad&#47;infertilidad asociada</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia del perfil anterior&#44; donde tratamos de normalizar la anatom&#237;a uterina y que esa normalizaci&#243;n se mantenga en un tiempo prolongado para buscar la gestaci&#243;n espont&#225;nea&#44; en aquellas pacientes susceptibles de TRA los antagonistas podr&#237;an tener un papel m&#225;s relevante&#46; En este perfil de pacientes&#44; el planteamiento ser&#237;a similar al del grupo anterior&#44; pero con la ventaja de no precisar mantener la normalizaci&#243;n tan a largo plazo&#44; ya que la TRA se puede programar inmediatamente despu&#233;s de finalizar el tratamiento&#46; Asimismo&#44; persisten las mismas limitaciones sobre el tiempo necesario para la reducci&#243;n de tama&#241;o y el volumen que podamos llegar a reducir&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los miomas intramurales &#40;tipos 3 a 6&#41;&#44; donde no hay una evidencia de su efecto negativo sobre la fertilidad espontanea&#44; s&#237; se recomienda tratarlos&#44; especialmente en caso de TRA fallidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Donnez plantea manejo expectante en miomas de menos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; tratamiento m&#233;dico &#40;3-6 meses&#41; y luego TRA &#40;o incluso b&#250;squeda de gestaci&#243;n&#41; si se consigue reducci&#243;n del mioma y cirug&#237;a si no se consigue un tama&#241;o menor de 4-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; existen 2 nuevos medicamentos autorizados por la EMA para el tratamiento a largo plazo de los miomas uterinos&#58; relugolix y linzagolix&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen las caracter&#237;sticas m&#225;s importantes de estos productos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;32&#44;33&#44;35-37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siempre se deben ofrecer a la paciente todas las opciones de tratamiento disponibles&#44; y decidir de manera consensuada la mejor opci&#243;n&#46; Los nuevos antagonistas de GnRH administrados por v&#237;a oral podr&#237;an brindarnos las herramientas para ofrecer un tratamiento m&#233;dico como terapia de primera l&#237;nea con el objetivo de mejorar su calidad de vida y ofrecer una alternativa viable a la cirug&#237;a en diferentes perfiles de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Financiaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento titulado &#171;Miomas uterinos&#58; visi&#243;n actual de un problema de salud relevante&#187;&#44; el cual ha sido financiado por Gedeon Richter Ib&#233;rica&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Mikel Goitia no ha recibido ninguna fuente de financiaci&#243;n para la redacci&#243;n del presente art&#237;culo&#46; El Dr&#46; Mikel Goitia ha recibido honorarios por diferentes ponencias en torno al tema por parte de Gedeon Richter&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Josep Estadella no ha recibido ninguna fuente de financiaci&#243;n para la redacci&#243;n del presente art&#237;culo&#46; El Dr&#46; Josep Estadella ha recibido fondos de investigaci&#243;n y fondos por ponencias de Bayer Hispania y Gedeon Richter&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Preparado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a de administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&#47;posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vida media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Relugolix TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Linzagolix&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cr&#243;nica &#40;a&#241;adiendo TAB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>Corto plazo &#40;&#60; 6 meses&#41; en dosis de 200 mg sin TAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100 mg&#47;200 mg linzagolix&#40;posibilidad de a&#241;adir TAB en comprimidos adicionales&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Restricciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Necesidad de controles funci&#243;n hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&#40;despu&#233;s del primer mes de tratamiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No demostrada&#40;contracepci&#243;n no hormonal recomendada durante uso de linzagolix&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Normalizaci&#243;n de sangrado menstrual &#40;&#60; 80 ml&#41;&#58; 71-80&#37; de las pacientes a las 24 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Normalizaci&#243;n de sangrado menstrual &#40;&#60; 80 ml&#41;&#58; 66&#44;4-77&#44;2&#37;&#47; 75-5-93&#44;9&#37; &#40;100 mg &#43; TAB&#47;200 mg &#43; TAB resp&#46;&#41; de las pacientes a las 24 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">50-60&#37; a las 24 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">45&#37;-79&#37; a las 24 semanas &#40;100 mg&#47;200 mg con TAB&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de volumen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 10&#37;-25&#37; &#40;100 mg&#47;200 mg con TAB&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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