Abordaje de los miomas uterinos: aproximación al tratamiento médico

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En la mayoría de los casos las mujeres van a permanecer asintomáticas, pero en otros casos los síntomas pueden aparecer progresivamente. El síntoma más comúnmente relacionado con los miomas es el sangrado menstrual abundante que provoca, en muchas ocasiones, anemia y una reducción de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">2</a>. La mayoría de las pacientes sintomáticas van a consultar por ello y nuestro tratamiento tendrá que ser capaz de controlarlo.Las hemorragias pueden estar relacionadas con la localización de los miomas, sobre todo si son submucosos o con la disfunción endometrial producida secundariamente por estos. Además, hasta el 20% de las mujeres con sangrado uterino anómalo pueden presentar lesiones endometriales o adenomiosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">2,3</a>. Los síntomas relacionados con el volumen del tumor, como el dolor pélvico, la dispareunia y los síntomas urinarios, como la polaquiuria y la disuria, son menos frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">4</a>. El volumen de los miomas a veces puede ser la causa de la compresión del tracto urinario y la dilatación ureteral, lo que lleva a la disfunción renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">4</a>.La correlación entre la infertilidad y los miomas es limitada. Algunos estudios han demostrado que los miomas submucosos, intramurales y subserosos tienen efectos diferentes sobre la fertilidad, estando principalmente relacionados con las lesiones submucosas que generan defectos de implantación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">5–7</a>.Para comprender el tratamiento de los miomas se debe conocer su patogénesis. Aunque los estrógenos se han considerado el primer estímulo en este proceso tumoral, algunos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la progesterona es necesaria para permitir el crecimiento del mioma, demostrando que el estrógeno solo es necesario, pero no suficiente para la proliferación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">8</a>.El tratamiento ideal tendría que cumplir las siguientes características (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>): alivio de la sintomatología, reducción mantenida del tamaño del mioma, preservación de la fertilidad si la paciente lo desea y producir el menor daño posible.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Los síntomas, la edad, el deseo gestacional y la elección de la paciente son los factores clave para personalizar el tratamiento.Primera línea de tratamientoComo primera línea de tratamiento, no específicamente dirigida al tratamiento del mioma, sino de sus síntomas, se dispone de los AINE y el ácido tranexámico para reducir el sangrado menstrual abundante y el dolor, pero no tienen ningún efecto sobre la reducción del mioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">9,10</a>.AINELos AINE bloquean la ciclooxigenasa y la consiguiente producción de prostaglandinas que son responsables de la neovascularización endometrial, con la formación de vasos aberrantes. Permiten así ayudar a resolver la anemia y la dismenorrea, siendo un tratamiento sintomático.Ácido tranexámicoEl ácido tranexámico fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 2009. Su función es inhibir la fibrinólisis en las estructuras venosas del miometrio y el endometrio, lo que conduce a una disminución de la pérdida de sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">10</a>.Se puede tomar durante la menstruación o durante los días de mayor hemorragia, comenzando el primer día de hemorragia, 3 veces al día. Se prefiere su uso en aquellas pacientes que no desean un tratamiento hormonal, aquellas que desean gestación o en aquellas que desean un tratamiento a demanda, solo cuando presenten hemorragia abundante.Tratamientos de segunda líneaLa segunda línea de tratamiento, igualmente inespecífica, incluye algunos tratamientos hormonales.Anticonceptivos hormonales (ACH)En pacientes que no tienen deseo gestacional, un posible tratamiento clave serían los anticonceptivos. Aunque no están indicados para controlar el volumen de los miomas porque son estimulados por estrógenos y progestágenos, los anticonceptivos orales combinados (AOC), y las píldoras con solo progestágenos (POP), podrían utilizarse para mejorar el sangrado menstrual abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">11</a>.Muchas guías clínicas siguen recomendándolos como primera línea por los beneficios añadidos de estos tratamientos a la contracepción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">12,13</a>. Sabemos que su uso igualmente reduce la anemia, es un factor protector frente al cáncer de endometrio y de ovario, y asimismo contamos con una gran disponibilidad de estos y no son tratamientos costosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">12,13</a>. Igualmente se presentan en distintas formulaciones, oral, vaginal, transdérmica, que ajustaremos según las preferencias de las pacientes.En 2013, un metaanálisis no encontró ninguna relación con la progresión de los miomas durante el uso de ACH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">11</a>.Igualmente, las píldoras con solo progestágenos, especialmente el desogestrel o el dienogest, se emplean como preparación endometrial previa a la realización de histeroscopias. En mujeres en edad fértil, la histeroscopia se ve facilitada cuando el endometrio es lo más fino posible. Con ello se consigue que el procedimiento sea más fácil, se reduce el tiempo operativo y la severidad de la hemorragia.DIU levonorgestrelExisten diferentes tipos de dispositivos liberadores de levonorgestrel (DIU-LNG) según la dosis de hormona que liberan y el tamaño del dispositivo. El único con indicación de tratamiento del sangrado menstrual abundante es el dispositivo de 52μg.Dicho dispositivo intrauterino (DIU) liberador de levonorgestrel posee una reserva de 52mg de 19-norprogestina liberada a una tasa diaria de 20μg. A través de su lenta liberación de progesterona se ha demostrado que reduce la duración y cantidad de la hemorragia debido a la inhibición de la proliferación endometrial y la apoptosis celular que produce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">14</a>.En una serie casos se evaluó la intensidad de la hemorragia, el volumen uterino, la velocimetría doppler de las arterias uterinas y los valores de hemoglobina y hematocrito antes y 6 meses después de la colocación del DIU de levonorgestrel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">15</a>. Todas las pacientes que presentaban anemia al principio del estudio vieron una normalización de los niveles analíticos tras 6 meses de tratamiento. Sin embargo, no se observaron reducciones del volumen uterino ni de la velocidad del flujo evaluada por el índice de pulsatibilidad de las arterias uterinas.En cuanto a los efectos sobre la reducción del volumen uterino y de los miomas, tampoco se han encontrado diferencias significativas después de 12 meses de uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">16</a>.Es importante señalar que en el caso de los miomas que distorsionan la cavidad uterina, no se recomienda el dispositivo intrauterino de levonorgestrel, considerándose una contraindicación relativa, y se sugiere un enfoque quirúrgico histeroscópico, por el riesgo de expulsión del dispositivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">17</a>. Asimismo, algunos estudios han demostrado la eficacia de la preparación del endometrio con progestágenos antes de la cirugía histeroscópica en el tratamiento de los miomas submucosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">18–20</a>.Tratamientos de tercera líneaEn la actualidad, se están investigando nuevos tratamientos médicos que puedan mantener la fertilidad sin recurrir a técnicas quirúrgicas. Revisaremos las opciones más recientes disponibles para el tratamiento de los miomas centrándonos en los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y en los moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM). Todos ellos sí actúan directamente sobre el mioma.Análogos de la GnRHPara las pacientes que no tienen una respuesta adecuada al tratamiento de primer o segundo nivel, algunos autores prefieren iniciar combinaciones de antagonistas de la GnRH orales (con dosis bajas de estrógeno y progestágeno), porque la vía de administración es oral y generalmente se toleran mejor en comparación con los agonistas. Posteriormente se puede probar el uso de agonistas de la GnRH si el tratamiento con antagonistas no es adecuado para controlar los síntomas. Sin embargo, se acepta igualmente que se empiece primero usando los agonistas de la GnRH. Además, es probable que los agonistas de la GnRH produzcan una mayor reducción del volumen de los miomas en comparación con los antagonistas de la GnRH.Los antagonistas de la GnRH no se encuentran comercializados por el momento actual en España, por lo que hablaremos de ellos más adelante.AgonistasSu mecanismo de acción se basa en la retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Funcionan mediante la activación prolongada de los receptores de la GnRH, induciendo la desensibilización y, en consecuencia, la supresión de la secreción de gonadotropinas. Cuando la GnRH se administra en fase proliferativa, se observa una estimulación inicial de la liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH), lo que se conoce como «efecto flare-up». Sin embargo, una terapia prolongada con GnRH produce desregulación y desensibilización de los receptores de la GnRH, lo que genera un estado hipogonadotrópico y una disminución de las hormonas sexuales. Asimismo, parece que este tratamiento induce daños en el ADN de las células de los miomas, reduciendo el tamaño de estos.Los agonistas de la GnRH son péptidos, lo que hace imposible que existan formulaciones orales y solo se encuentran disponibles como inyectables. Cuando se administran, la consecución de las ventajas terapéuticas puede llevar casi 6 semanas a pesar de que tienen una amplia liberación (1-3 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">21</a>. Es importante que comuniquemos a las pacientes a las que tratamos con agonistas que sean pacientes a la hora de ver los resultados sobre los miomas.Se utilizan principalmente como terapia preoperatoria (normalmente de 3 a 6 meses de duración) o como terapia de transición para las pacientes en la perimenopausia tardía a medida que se acercan a la menopausia.Los objetivos del tratamiento preoperatorio pueden incluir la inducción de la amenorrea para mejorar la anemia y la reducción del volumen para facilitar un procedimiento menos invasivo, como permitir una histerectomía vaginal en lugar de abdominal o una cirugía laparoscópica en lugar de laparotómica. Existen datos de buena calidad que indican que los agonistas de la GnRH disminuyen el volumen uterino y de los miomas, aumentan la hemoglobina y mejoran los resultados perioperatorios en pacientes sometidas a histerectomía y miomectomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">22</a>.Desgraciadamente, aunque esté claro que los agonistas de la GnRH reducen significativamente la mayoría de los miomas, la interrupción del tratamiento suele implicar el recrecimiento del mioma y consecuentemente de los síntomas asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">23</a>.También hay que sopesar los efectos secundarios frente a los beneficios. Cuando se utilizan solos (es decir, sin tratamiento hormonal complementario), las formas parenterales de los agonistas de la GnRH causan importantes efectos secundarios hipoestrogénicos. Producen así sofocos, trastornos del estado de ánimo, insomnio y sequedad vaginal y, sobre todo, un mayor riesgo de osteoporosis, síntomas que van a limitar el tratamiento a 6 meses de uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">24</a>. Sin embargo, es cierto que existe una variedad de terapias complementarias add-back que pueden limitar estos efectos secundarios y permitir un uso más a largo plazo, pero rara vez se utilizan a menos que existan contraindicaciones para el tratamiento quirúrgico de los miomas.Según algunas revisiones, el raloxifeno, la tibolona, el estriol y la ipriflavona pueden desempeñar un papel de apoyo en la limitación de la pérdida ósea, y el acetato de medroxiprogesterona (MPA) o la tibolona pueden actuar sobre los síntomas vasomotores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">25</a>.En España contamos con el acetato de leuprorelina y la triptorelina. El primero se presenta en una formulación inyectable de 3,75mg mensual. En el caso de la triptorelina tenemos una formulación inyectable mensual de 3,75mg y otra inyectable trimestral de 11,25mg.El tratamiento no ha de prolongarse más de 6 meses, indistintamente del principio activo que empleemos.AntagonistasLos antagonistas de la GnRH inhiben la secreción de FSH y LH a través del bloqueo de los receptores de la GnRH a nivel hipofisario. Los antagonistas de la GnRH proporcionan el beneficio de un efecto instantáneo, evitando el flare-up detectado con los agonistas. A partir de las 3 semanas del inicio del tratamiento, la disminución de los niveles de estradiol consigue una mejora de los patrones de sangrado y una disminución del tamaño del leiomioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">26,27</a>. Gracias a su rápida acción las pacientes informan de un rápido alivio de los síntomas. Asimismo, su acción es dependiente de dosis por lo que podemos controlar la aparición y gravedad de los efectos adversos, produciendo una mejor tolerancia en comparación con los agonistas, ya que no se suprimen completamente los niveles de estradiol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">28,29</a>.En cuanto al mecanismo de acción, Chen et al. demostraron que los ARNm que codifican para los receptores de la GnRH y el EGF están presentes en células de leiomioma cultivadas. Después de ser cultivadas con cetrorelix (un antagonista de la GnRH), el número de células de leiomioma se redujo significativamente; confirmando que disminuye la proliferación del antígeno nuclear celular (PCNA) y la expresión del EGF, y aumenta la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">30</a>.Es importante conocer que se ha correlacionado un riesgo notable de eventos adversos relacionados con la histamina y reacciones de hipersensibilidad con el uso de antagonistas de la GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">26</a>.Existen dos antagonistas de la GnRH comercializados en EE.UU.: elagolix y relugolix.Elagolix es un antagonista de la GnRH que fue aprobado por la FDA en mayo de 2020 en combinación con estradiol y acetato de noretisterona. Su indicación principal es el tratamiento del sangrado menstrual abundante producido por miomas durante un máximo de 24 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">31,32</a>. Es un medicamento que se comercializa en cápsulas para administración oral contando con 300mg de elagolix, 1mg de estradiol y 0,5mg de acetato de noretisterona y otras cápsulas que solo contienen 300mg de elagolix. En cuanto a la posología, la paciente tomaría por la mañana una cápsula de las primeras y por la noche las cápsulas que solo contienen elagolix.Es un compuesto no peptídico que presenta corta duración. En caso de tener que suspender el tratamiento, su administración oral y su corta vida media (aproximadamente 6h) garantizan una rápida eliminación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">33</a>. Esto es un punto a favor de las pacientes que presentan deseo gestacional.Los resultados prometedores llevados a cabo en pacientes con endometriosis llevaron a probar elagolix en pacientes premenopáusicas con miomas y sangrado menstrual abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">34</a>. Gracias a los resultados de este estudio, se observó que reducía significativamente las hemorragias menstruales abundantes con un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">35</a>.En dos ensayos en fase III comparaban la toma de elagolix con terapia hormonal complementaria con respecto al placebo durante 6 meses. El 88% de las participantes que formaban parte del grupo de intervención lograron perder menos de 80ml de sangre durante el último mes de tratamiento y tuvieron una reducción del 50% en la cantidad de hemorragia desde el inicio del ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">36</a>. También se demostró una reducción sostenida de la hemorragia menstrual cuando se continuó el tratamiento durante 6 meses más (12 meses en total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">37</a>.La asociación de elagolix con dosis bajas de terapia hormonal complementaria permite lograr un tratamiento eficaz, sin un efecto hipoestrogénico grave y los efectos adversos derivados de esta situación.Durante el tratamiento con elagolix combinado con el tratamiento hormonal, los efectos secundarios fueron modestos, incluyendo sofocos (7%), sudores nocturnos (3%), dolor de cabeza (5,5%) y náuseas (4%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">37</a>.La densidad mineral ósea también se vio afectada; al final de los 12 meses de tratamiento, la densidad mineral ósea en la columna lumbar se redujo en un 1,5% (mediana Z-score: 0,8); sin embargo, las pacientes recuperaron algo de densidad ósea cuando se midió un año después de finalizar el tratamiento (reducción del 0,6%; mediana Z-score: 1,1). Se observaron tendencias similares en la densidad ósea total de la cadera y del cuello del fémur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">37</a>.Además, el uso de elagolix solo, sin terapia hormonal complementaria, mejora el sangrado menstrual abundante y puede ser una opción en aquellas pacientes que presenten una contraindicación para el uso de terapia add-back. No obstante, esta forma de uso solo se encuentra aprobada en Japón.Por otra parte, existe otro antagonista de la GnRH, el relugolix.Relugolix fue aprobado por la FDA en mayo de 2021 en combinación con estradiol y acetato de noretisterona con las mismas indicaciones que el elagolix<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">38</a>. Se comercializa en cápsulas que contienen 40mg de relugolix, 1mg de estradiol y 0,5mg de acetato de noretisterona.Una ventaja potencial de relugolix es que se administra una vez al día y que puede reducir más el dolor y los síntomas de volumen (en comparación con la administración de dos veces al día de elagolix).En dos ensayos en fase III comparaban 3 grupos durante 24 semanas. Un primer grupo tomaba relugolix con terapia add-back, esto es, 40mg de relugolix, 1mg de estradiol y 0 5mg de acetato de noretindrona. Un segundo grupo tomaba la terapia combinada con relugolix retardada, es decir, 40mg de monoterapia con relugolix, seguida de la terapia combinada con relugolix, cada una durante 12 semanas. Y, por último, se comparaba con placebo. Más pacientes del grupo de tratamiento con relugolix lograron una pérdida de sangre menstrual de menos de 80ml durante el último mes de tratamiento y al menos una reducción del 50% de la pérdida de sangre menstrual desde el inicio hasta el último mes en comparación con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">39</a>. Además, la terapia combinada redujo otros criterios de valoración secundarios, como la anemia, los síntomas relacionados con el volumen y el volumen uterino a la vez que preservó la densidad mineral ósea. El tratamiento combinado también redujo el dolor asociado a los miomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">39,40</a>.Otro grupo de tratamiento que se ha empleado mucho hasta hace unos años han sido los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRM), especialmente el acetato de ulipristal.Moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRM)Los miomas uterinos sobreexpresan los receptores de estrógenos (RE) y los receptores de progesterona (RP), en comparación con el miometrio normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">8</a>. En las mujeres posmenopáusicas, el uso de progestágenos en los regímenes de sustitución hormonal estimula el crecimiento de los miomas de forma dependiente de la dosis; de igual forma, la adición de progestágenos al tratamiento con agonistas de la GnRH reduce los efectos inhibidores de estos agonistas sobre las dimensiones de los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">41</a>. Así pues, la progesterona es crucial para el crecimiento de los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">42</a>.Todo esto llevó a investigar el uso de fármacos antagonistas de la progesterona y de SPRM.Los SPRM se comportan como agonista o antagonista de los receptores de progesterona o un perfil mixto de agonista/antagonista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">43</a>. Los SPRM afectan directamente a la hipófisis, el tejido miometrial y el endometrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">21</a>. Se produce una amenorrea de causa central en aproximadamente el 80% de las pacientes al suprimir la ovulación, mientras se mantiene el nivel de estradiol en la fase media proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">43</a>. Alterando la señalización del receptor de progesterona, los SPRM suprimen la proliferación celular del leiomioma e inducen la apoptosis de sus células mientras preservan las células normales del miometrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">44</a>.Dado que los SPRM detienen la acción de la progesterona en el endometrio, puede verse incrementado el riesgo de hiperplasia endometrial a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">45</a>. Con todo, parece que las alteraciones que se producen son de carácter benigno apareciendo las glándulas dilatadas o presentando un aspecto quístico, pero sin mostrar un aumento de la actividad mitótica. Asimismo, la reversibilidad de estos cambios refuerza la idea de que son diferentes de la hiperplasia endometrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">46</a>.Estos agentes incluyen la mifepristona, la telapristona, la onapristona, el asoprisnil, el ulipristal y el vilaprisán. Merece una mención especial el acetato de ulipristal.Acetato de ulipristalEl ensayo PEARL III puso de manifiesto el potencial de este fármaco en el tratamiento de los miomas uterinos mediante una terapia a largo plazo que, en algunos casos, podría evitar la necesidad de una intervención quirúrgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">47</a>.Este tratamiento mejoraba la gravedad de los síntomas de los miomas y la calidad de vida y la eficacia pareció ser similar a la de los agonistas de la GnRH, pero con la ventaja de la dosificación oral y la ausencia de efectos secundarios hipoestrogénicos.Originalmente se aprobó en Europa en 2012 para 3 meses de terapia preoperatoria y cursos cortos intermitentes interrumpidos por la menstruación.Sin embargo, en febrero de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) notificó acciones restrictivas temporales al producirse 5 casos de lesión hepática potencialmente relacionados con la administración de 5mg de acetato de ulipristal diarios (Esmya®), 4 de los cuales terminaron en trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">48,49</a>.El 11 de enero de 2021 se adoptó la Decisión de la Comisión Europea correspondiente, mediante la cual se actualizaron la ficha técnica y el prospecto de Esmya y se levantaba la suspensión de comercialización. En el momento actual solo debe ser considerado para el tratamiento intermitente de los síntomas, de moderados a graves, en mujeres que no han alcanzado la menopausia, cuando otras opciones de tratamiento han fracasado. Es necesario vigilar la función hepática antes, durante y tras interrumpir el tratamiento y por supuesto avisar a nuestras pacientes acerca del riesgo de daño hepático que en raras ocasiones podría conducir a trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">50</a>.VilaprisánUn nuevo SPRM disponible por vía oral es vilaprisán (VPR), el cual presentaba una estructura química diferente y distintas vías de eliminación metabólica. En consecuencia, se creía que podría presentar un mejor perfil de seguridad hepática gracias a su estructura molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">51,52</a>.A pesar de ello, debido a una revisión detallada de los datos de seguridad de los ensayos anteriores, en diciembre de 2018, Bayer detuvo todos los estudios clínicos con VPR. Consideró que los hallazgos de los estudios toxicológicos a largo plazo en modelos de roedores no eran tranquilizadores, aunque no se confirmaron en humanos. En consecuencia, se decidió suspender las nuevas inscripciones en los ensayos en curso y reevaluar los datos disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">53</a>.Otros tratamientosEn cuanto a otros tratamientos que se han estudiado se encuentran los compuestos androgénicos como el danazol o la gestrinona. Han sido estudiados en pequeñas series de centros únicos, pero no hay datos comparativos. Por lo tanto, no se aconseja el uso de estos agentes para los síntomas relacionados con los miomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">54,55</a>.También se ha probado con los inhibidores de la aromatasa en vista de la alta concentración de esta enzima en el tejido del mioma.Existe un pequeño ensayo con letrozol que informó de una disminución del volumen de los miomas después del tratamiento, si bien el ensayo no evaluó los síntomas relacionados con estos, y la reducción del volumen fue similar a la lograda con el tratamiento con agonistas de la GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">56</a>. Dos pequeños estudios informaron que el tratamiento previo con letrozol puede mejorar los resultados quirúrgicos, pero estos estudios no se han repetido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">57,58</a>.Por último, se ha empleado también los moduladores selectivos de la recaptación de estrógenos (SERM) como terapia para reducir los síntomas y el volumen de los miomas.Los estudios sobre el uso del raloxifeno han informado de resultados contradictorios en el tratamiento de los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">59</a>. El uso de raloxifeno como complemento hormonal del tratamiento con análogos de la GnRH para los miomas pareció reducir la pérdida ósea, pero no mejoró la calidad de vida ni otros síntomas relacionados con los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">25</a>. No obstante, se han realizado pocos estudios aleatorios antes de recomendar el uso de estos fármacos.Para concluir, existe la posibilidad de tomar una actitud expectante pero solo es posible en pacientes que presentan unas indicaciones concretas. Serían las pacientes asintomáticas, las que presentan deseo gestacional, que el tamaño de los miomas sea estable durante un año, que estén en la perimenopausia o posmenopausia o cuyos úteros sean menores de 12 semanas gestacionales (no palpables abdominalmente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">60</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se exponen los distintos tratamientos comentados, con sus ventajas e inconvenientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">61</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Conducta expectanteLa conducta expectante implica una evaluación periódica para detectar nuevos síntomas que puedan estar relacionados con los miomas y para buscar signos de crecimiento de estos. Esta evaluación puede limitarse a la anamnesis y la exploración física o puede requerir estudios de imagen o de laboratorio, normalmente con ecografía y evaluación de la anemia. Se desconoce el intervalo de tiempo óptimo para dicha evaluación o la repetición de las imágenes. En pacientes sin otros síntomas, es razonable una evaluación anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">62</a>.El tratamiento expectante no es apropiado si la anemia empeora a pesar de la administración de suplementos de hierro, si se requiere una transfusión para el tratamiento de la anemia, si la paciente requiere una evaluación de emergencia ya sea por anemia o por sangrado uterino abundante, o si las imágenes hacen sospechar de un sarcoma uterino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">62</a>.Los síntomas tienden a estabilizarse o a remitir cuando la paciente alcanza la menopausia. De esta forma se considera que las pacientes perimenopáusicas pueden ser tratadas normalmente de forma expectante. Las pacientes posmenopáusicas con miomas deben ser evaluadas periódicamente para asegurarse de que el mioma o los miomas no han aumentado de tamaño. No hay consenso sobre la frecuencia de la evaluación, pero cada uno o 2 años parece razonable en ausencia de nuevos síntomas. Las pacientes posmenopáusicas con nuevos síntomas, especialmente hemorragia uterina o aumento de tamaño, deben ser evaluadas inmediatamente, y debe excluirse la posibilidad de malignidad, incluido el leiomiosarcoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">62</a>.Para concluir, se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> una aproximación al abordaje del tratamiento de los miomas.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>FinanciaciónEste artículo forma parte del suplemento titulado «Miomas uterinos: visión actual de un problema de salud relevante», el cual ha sido financiado por Gedeon Richter Ibérica.Conflicto de interesesLos autores señalan que no tienen conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Primera línea de tratamiento" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "AINE" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Ácido tranexámico" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tratamientos de segunda línea" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Anticonceptivos hormonales (ACH)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "DIU levonorgestrel" ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamientos de tercera línea" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Análogos de la GnRH" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Agonistas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Antagonistas" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRM)" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Acetato de ulipristal" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Vilaprisán" ] ] ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Otros tratamientos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conducta expectante" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Financiación" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-11-08" "fechaAceptado" => "2023-06-27" "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 4480 "Ancho" => 2341 "Tamanyo" => 651497 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Aproximación al abordaje de los miomas." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Alivio de la sintomatología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Reducción mantenida del tamaño del mioma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Preservación de la fertilidad (si es el deseo de la paciente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Menor daño posible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3325529.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cuatro objetivos del tratamiento" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inconvenientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• AINE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Mejora dolor pélvico• Reducción del sangrado• Tratamiento a demanda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Únicamente control sintomático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Ácido tranexámico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Reducción del sangrado• Tratamiento a demanda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Únicamente control sintomático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Anticonceptivos hormonales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Reducción del sangrado• Varias vías de administración• Beneficios asociados: anticoncepción, factor protector cáncer de endometrio y ovario…• Preparación endometrial posterior histeroscopia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• No reducción del tamaño de los miomas ni del volumen uterino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• DIU levonorgestrel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Reducción del sangrado• Beneficios asociados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• No reducción del tamaño de los miomas ni del volumen uterino• No útil en miomas que distorsionan la cavidad uterina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Agonistas de GnRH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Reducción del tamaño de los miomas y del volumen uterino• Amplia liberación (1-3 meses)• Terapia preoperatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Administración inyectable• Efecto flare-up• Efectos adversos relacionados con hipoestrogenismo• Limitación de uso a 6 meses• Resultados terapéuticos a mediano plazo (6 semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Antagonistas de GnRH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Administración oral• Resultados terapéuticos a corto plazo (<3 semanas)• Acción dependiente de dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Asociación necesaria con terapia add-back para el control de efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Acetato de ulipristal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Administración oral• No efectos hipoestrogénicos• Efectos a varios niveles: hipófisis, endometrio y mioma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Cambios endometriales• Toxicidad hepática• Aviso Agencia Europea de Medicamentos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Vilaprisán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Administración oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Cese ensayos clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3325528.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Opciones de tratamiento médico de los miomas" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:62 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: An in- ternational internet-based survey of 21,746 women" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. 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Artículo especial

Abordaje de los miomas uterinos: aproximación al tratamiento médico

Management of uterine fibroids: Approach to medical treatment

Cristina Huerga López, Alicia Gutiérrez Alagüero, Ignacio Cristóbal García

Autor para correspondencia

icristobalg@sego.es

Autor para correspondencia.

Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

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          "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aproximaci&#243;n al abordaje de los miomas&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el 80&#37; de las mujeres van a presentar miomas a lo largo de su vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos las mujeres van a permanecer asintom&#225;ticas&#44; pero en otros casos los s&#237;ntomas pueden aparecer progresivamente&#46; El s&#237;ntoma m&#225;s com&#250;nmente relacionado con los miomas es el sangrado menstrual abundante que provoca&#44; en muchas ocasiones&#44; anemia y una reducci&#243;n de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las pacientes sintom&#225;ticas van a consultar por ello y nuestro tratamiento tendr&#225; que ser capaz de controlarlo&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las hemorragias pueden estar relacionadas con la localizaci&#243;n de los miomas&#44; sobre todo si son submucosos o con la disfunci&#243;n endometrial producida secundariamente por estos&#46; Adem&#225;s&#44; hasta el 20&#37; de las mujeres con sangrado uterino an&#243;malo pueden presentar lesiones endometriales o adenomiosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas relacionados con el volumen del tumor&#44; como el dolor p&#233;lvico&#44; la dispareunia y los s&#237;ntomas urinarios&#44; como la polaquiuria y la disuria&#44; son menos frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El volumen de los miomas a veces puede ser la causa de la compresi&#243;n del tracto urinario y la dilataci&#243;n ureteral&#44; lo que lleva a la disfunci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correlaci&#243;n entre la infertilidad y los miomas es limitada&#46; Algunos estudios han demostrado que los miomas submucosos&#44; intramurales y subserosos tienen efectos diferentes sobre la fertilidad&#44; estando principalmente relacionados con las lesiones submucosas que generan defectos de implantaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comprender el tratamiento de los miomas se debe conocer su patog&#233;nesis&#46; Aunque los estr&#243;genos se han considerado el primer est&#237;mulo en este proceso tumoral&#44; algunos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la progesterona es necesaria para permitir el crecimiento del mioma&#44; demostrando que el estr&#243;geno solo es necesario&#44; pero no suficiente para la proliferaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento ideal tendr&#237;a que cumplir las siguientes caracter&#237;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58; alivio de la sintomatolog&#237;a&#44; reducci&#243;n mantenida del tama&#241;o del mioma&#44; preservaci&#243;n de la fertilidad si la paciente lo desea y producir el menor da&#241;o posible&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas&#44; la edad&#44; el deseo gestacional y la elecci&#243;n de la paciente son los factores clave para personalizar el tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Primera l&#237;nea de tratamiento</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como primera l&#237;nea de tratamiento&#44; no espec&#237;ficamente dirigida al tratamiento del mioma&#44; sino de sus s&#237;ntomas&#44; se dispone de los AINE y el &#225;cido tranex&#225;mico para reducir el sangrado menstrual abundante y el dolor&#44; pero no tienen ning&#250;n efecto sobre la reducci&#243;n del mioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">AINE</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AINE bloquean la ciclooxigenasa y la consiguiente producci&#243;n de prostaglandinas que son responsables de la neovascularizaci&#243;n endometrial&#44; con la formaci&#243;n de vasos aberrantes&#46; Permiten as&#237; ayudar a resolver la anemia y la dismenorrea&#44; siendo un tratamiento sintom&#225;tico&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">&#193;cido tranex&#225;mico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido tranex&#225;mico fue aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; en 2009&#46; Su funci&#243;n es inhibir la fibrin&#243;lisis en las estructuras venosas del miometrio y el endometrio&#44; lo que conduce a una disminuci&#243;n de la p&#233;rdida de sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede tomar durante la menstruaci&#243;n o durante los d&#237;as de mayor hemorragia&#44; comenzando el primer d&#237;a de hemorragia&#44; 3 veces al d&#237;a&#46; Se prefiere su uso en aquellas pacientes que no desean un tratamiento hormonal&#44; aquellas que desean gestaci&#243;n o en aquellas que desean un tratamiento a demanda&#44; solo cuando presenten hemorragia abundante&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Tratamientos de segunda l&#237;nea</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La segunda l&#237;nea de tratamiento&#44; igualmente inespec&#237;fica&#44; incluye algunos tratamientos hormonales&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Anticonceptivos hormonales &#40;ACH&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que no tienen deseo gestacional&#44; un posible tratamiento clave ser&#237;an los anticonceptivos&#46; Aunque no est&#225;n indicados para controlar el volumen de los miomas porque son estimulados por estr&#243;genos y progest&#225;genos&#44; los anticonceptivos orales combinados &#40;AOC&#41;&#44; y las p&#237;ldoras con solo progest&#225;genos &#40;POP&#41;&#44; podr&#237;an utilizarse para mejorar el sangrado menstrual abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchas gu&#237;as cl&#237;nicas siguen recomend&#225;ndolos como primera l&#237;nea por los beneficios a&#241;adidos de estos tratamientos a la contracepci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Sabemos que su uso igualmente reduce la anemia&#44; es un factor protector frente al c&#225;ncer de endometrio y de ovario&#44; y asimismo contamos con una gran disponibilidad de estos y no son tratamientos costosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Igualmente se presentan en distintas formulaciones&#44; oral&#44; vaginal&#44; transd&#233;rmica&#44; que ajustaremos seg&#250;n las preferencias de las pacientes&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2013&#44; un metaan&#225;lisis no encontr&#243; ninguna relaci&#243;n con la progresi&#243;n de los miomas durante el uso de ACH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; las p&#237;ldoras con solo progest&#225;genos&#44; especialmente el desogestrel o el dienogest&#44; se emplean como preparaci&#243;n endometrial previa a la realizaci&#243;n de histeroscopias&#46; En mujeres en edad f&#233;rtil&#44; la histeroscopia se ve facilitada cuando el endometrio es lo m&#225;s fino posible&#46; Con ello se consigue que el procedimiento sea m&#225;s f&#225;cil&#44; se reduce el tiempo operativo y la severidad de la hemorragia&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">DIU levonorgestrel</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes tipos de dispositivos liberadores de levonorgestrel &#40;DIU-LNG&#41; seg&#250;n la dosis de hormona que liberan y el tama&#241;o del dispositivo&#46; El &#250;nico con indicaci&#243;n de tratamiento del sangrado menstrual abundante es el dispositivo de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicho dispositivo intrauterino &#40;DIU&#41; liberador de levonorgestrel posee una reserva de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de 19-norprogestina liberada a una tasa diaria de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#46; A trav&#233;s de su lenta liberaci&#243;n de progesterona se ha demostrado que reduce la duraci&#243;n y cantidad de la hemorragia debido a la inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n endometrial y la apoptosis celular que produce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una serie casos se evalu&#243; la intensidad de la hemorragia&#44; el volumen uterino&#44; la velocimetr&#237;a doppler de las arterias uterinas y los valores de hemoglobina y hematocrito antes y 6 meses despu&#233;s de la colocaci&#243;n del DIU de levonorgestrel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Todas las pacientes que presentaban anemia al principio del estudio vieron una normalizaci&#243;n de los niveles anal&#237;ticos tras 6 meses de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; no se observaron reducciones del volumen uterino ni de la velocidad del flujo evaluada por el &#237;ndice de pulsatibilidad de las arterias uterinas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los efectos sobre la reducci&#243;n del volumen uterino y de los miomas&#44; tampoco se han encontrado diferencias significativas despu&#233;s de 12 meses de uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante se&#241;alar que en el caso de los miomas que distorsionan la cavidad uterina&#44; no se recomienda el dispositivo intrauterino de levonorgestrel&#44; consider&#225;ndose una contraindicaci&#243;n relativa&#44; y se sugiere un enfoque quir&#250;rgico histerosc&#243;pico&#44; por el riesgo de expulsi&#243;n del dispositivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Asimismo&#44; algunos estudios han demostrado la eficacia de la preparaci&#243;n del endometrio con progest&#225;genos antes de la cirug&#237;a histerosc&#243;pica en el tratamiento de los miomas submucosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tratamientos de tercera l&#237;nea</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; se est&#225;n investigando nuevos tratamientos m&#233;dicos que puedan mantener la fertilidad sin recurrir a t&#233;cnicas quir&#250;rgicas&#46; Revisaremos las opciones m&#225;s recientes disponibles para el tratamiento de los miomas centr&#225;ndonos en los an&#225;logos de la hormona liberadora de gonadotropina &#40;GnRH&#41; y en los moduladores selectivos del receptor de progesterona &#40;SPRM&#41;&#46; Todos ellos s&#237; act&#250;an directamente sobre el mioma&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">An&#225;logos de la GnRH</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para las pacientes que no tienen una respuesta adecuada al tratamiento de primer o segundo nivel&#44; algunos autores prefieren iniciar combinaciones de antagonistas de la GnRH orales &#40;con dosis bajas de estr&#243;geno y progest&#225;geno&#41;&#44; porque la v&#237;a de administraci&#243;n es oral y generalmente se toleran mejor en comparaci&#243;n con los agonistas&#46; Posteriormente se puede probar el uso de agonistas de la GnRH si el tratamiento con antagonistas no es adecuado para controlar los s&#237;ntomas&#46; Sin embargo&#44; se acepta igualmente que se empiece primero usando los agonistas de la GnRH&#46; Adem&#225;s&#44; es probable que los agonistas de la GnRH produzcan una mayor reducci&#243;n del volumen de los miomas en comparaci&#243;n con los antagonistas de la GnRH&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antagonistas de la GnRH no se encuentran comercializados por el momento actual en Espa&#241;a&#44; por lo que hablaremos de ellos m&#225;s adelante&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Agonistas</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su mecanismo de acci&#243;n se basa en la retroalimentaci&#243;n negativa del eje hipot&#225;lamo-hip&#243;fisis-gonadal&#46; Funcionan mediante la activaci&#243;n prolongada de los receptores de la GnRH&#44; induciendo la desensibilizaci&#243;n y&#44; en consecuencia&#44; la supresi&#243;n de la secreci&#243;n de gonadotropinas&#46; Cuando la GnRH se administra en fase proliferativa&#44; se observa una estimulaci&#243;n inicial de la liberaci&#243;n de la hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41; y de la hormona luteinizante &#40;LH&#41;&#44; lo que se conoce como &#171;efecto <span class="elsevierStyleItalic">flare-up</span>&#187;&#46; Sin embargo&#44; una terapia prolongada con GnRH produce desregulaci&#243;n y desensibilizaci&#243;n de los receptores de la GnRH&#44; lo que genera un estado hipogonadotr&#243;pico y una disminuci&#243;n de las hormonas sexuales&#46; Asimismo&#44; parece que este tratamiento induce da&#241;os en el ADN de las c&#233;lulas de los miomas&#44; reduciendo el tama&#241;o de estos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agonistas de la GnRH son p&#233;ptidos&#44; lo que hace imposible que existan formulaciones orales y solo se encuentran disponibles como inyectables&#46; Cuando se administran&#44; la consecuci&#243;n de las ventajas terap&#233;uticas puede llevar casi 6 semanas a pesar de que tienen una amplia liberaci&#243;n &#40;1-3 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Es importante que comuniquemos a las pacientes a las que tratamos con agonistas que sean pacientes a la hora de ver los resultados sobre los miomas&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizan principalmente como terapia preoperatoria &#40;normalmente de 3 a 6 meses de duraci&#243;n&#41; o como terapia de transici&#243;n para las pacientes en la perimenopausia tard&#237;a a medida que se acercan a la menopausia&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos del tratamiento preoperatorio pueden incluir la inducci&#243;n de la amenorrea para mejorar la anemia y la reducci&#243;n del volumen para facilitar un procedimiento menos invasivo&#44; como permitir una histerectom&#237;a vaginal en lugar de abdominal o una cirug&#237;a laparosc&#243;pica en lugar de laparot&#243;mica&#46; Existen datos de buena calidad que indican que los agonistas de la GnRH disminuyen el volumen uterino y de los miomas&#44; aumentan la hemoglobina y mejoran los resultados perioperatorios en pacientes sometidas a histerectom&#237;a y miomectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desgraciadamente&#44; aunque est&#233; claro que los agonistas de la GnRH reducen significativamente la mayor&#237;a de los miomas&#44; la interrupci&#243;n del tratamiento suele implicar el recrecimiento del mioma y consecuentemente de los s&#237;ntomas asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n hay que sopesar los efectos secundarios frente a los beneficios&#46; Cuando se utilizan solos &#40;es decir&#44; sin tratamiento hormonal complementario&#41;&#44; las formas parenterales de los agonistas de la GnRH causan importantes efectos secundarios hipoestrog&#233;nicos&#46; Producen as&#237; sofocos&#44; trastornos del estado de &#225;nimo&#44; insomnio y sequedad vaginal y&#44; sobre todo&#44; un mayor riesgo de osteoporosis&#44; s&#237;ntomas que van a limitar el tratamiento a 6 meses de uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es cierto que existe una variedad de terapias complementarias <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> que pueden limitar estos efectos secundarios y permitir un uso m&#225;s a largo plazo&#44; pero rara vez se utilizan a menos que existan contraindicaciones para el tratamiento quir&#250;rgico de los miomas&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n algunas revisiones&#44; el raloxifeno&#44; la tibolona&#44; el estriol y la ipriflavona pueden desempe&#241;ar un papel de apoyo en la limitaci&#243;n de la p&#233;rdida &#243;sea&#44; y el acetato de medroxiprogesterona &#40;MPA&#41; o la tibolona pueden actuar sobre los s&#237;ntomas vasomotores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a contamos con el acetato de leuprorelina y la triptorelina&#46; El primero se presenta en una formulaci&#243;n inyectable de 3&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mensual&#46; En el caso de la triptorelina tenemos una formulaci&#243;n inyectable mensual de 3&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y otra inyectable trimestral de 11&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento no ha de prolongarse m&#225;s de 6 meses&#44; indistintamente del principio activo que empleemos&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antagonistas</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antagonistas de la GnRH inhiben la secreci&#243;n de FSH y LH a trav&#233;s del bloqueo de los receptores de la GnRH a nivel hipofisario&#46; Los antagonistas de la GnRH proporcionan el beneficio de un efecto instant&#225;neo&#44; evitando el <span class="elsevierStyleItalic">flare-up</span> detectado con los agonistas&#46; A partir de las 3 semanas del inicio del tratamiento&#44; la disminuci&#243;n de los niveles de estradiol consigue una mejora de los patrones de sangrado y una disminuci&#243;n del tama&#241;o del leiomioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Gracias a su r&#225;pida acci&#243;n las pacientes informan de un r&#225;pido alivio de los s&#237;ntomas&#46; Asimismo&#44; su acci&#243;n es dependiente de dosis por lo que podemos controlar la aparici&#243;n y gravedad de los efectos adversos&#44; produciendo una mejor tolerancia en comparaci&#243;n con los agonistas&#44; ya que no se suprimen completamente los niveles de estradiol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al mecanismo de acci&#243;n&#44; Chen et al&#46; demostraron que los ARNm que codifican para los receptores de la GnRH y el EGF est&#225;n presentes en c&#233;lulas de leiomioma cultivadas&#46; Despu&#233;s de ser cultivadas con cetrorelix &#40;un antagonista de la GnRH&#41;&#44; el n&#250;mero de c&#233;lulas de leiomioma se redujo significativamente&#59; confirmando que disminuye la proliferaci&#243;n del ant&#237;geno nuclear celular &#40;PCNA&#41; y la expresi&#243;n del EGF&#44; y aumenta la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante conocer que se ha correlacionado un riesgo notable de eventos adversos relacionados con la histamina y reacciones de hipersensibilidad con el uso de antagonistas de la GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen dos antagonistas de la GnRH comercializados en EE&#46;UU&#46;&#58; elagolix y relugolix&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elagolix es un antagonista de la GnRH que fue aprobado por la FDA en mayo de 2020 en combinaci&#243;n con estradiol y acetato de noretisterona&#46; Su indicaci&#243;n principal es el tratamiento del sangrado menstrual abundante producido por miomas durante un m&#225;ximo de 24 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; Es un medicamento que se comercializa en c&#225;psulas para administraci&#243;n oral contando con 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de elagolix&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de estradiol y 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona y otras c&#225;psulas que solo contienen 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de elagolix&#46; En cuanto a la posolog&#237;a&#44; la paciente tomar&#237;a por la ma&#241;ana una c&#225;psula de las primeras y por la noche las c&#225;psulas que solo contienen elagolix&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un compuesto no pept&#237;dico que presenta corta duraci&#243;n&#46; En caso de tener que suspender el tratamiento&#44; su administraci&#243;n oral y su corta vida media &#40;aproximadamente 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; garantizan una r&#225;pida eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Esto es un punto a favor de las pacientes que presentan deseo gestacional&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados prometedores llevados a cabo en pacientes con endometriosis llevaron a probar elagolix en pacientes premenop&#225;usicas con miomas y sangrado menstrual abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Gracias a los resultados de este estudio&#44; se observ&#243; que reduc&#237;a significativamente las hemorragias menstruales abundantes con un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En dos ensayos en fase III comparaban la toma de elagolix con terapia hormonal complementaria con respecto al placebo durante 6 meses&#46; El 88&#37; de las participantes que formaban parte del grupo de intervenci&#243;n lograron perder menos de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre durante el &#250;ltimo mes de tratamiento y tuvieron una reducci&#243;n del 50&#37; en la cantidad de hemorragia desde el inicio del ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Tambi&#233;n se demostr&#243; una reducci&#243;n sostenida de la hemorragia menstrual cuando se continu&#243; el tratamiento durante 6 meses m&#225;s &#40;12 meses en total&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de elagolix con dosis bajas de terapia hormonal complementaria permite lograr un tratamiento eficaz&#44; sin un efecto hipoestrog&#233;nico grave y los efectos adversos derivados de esta situaci&#243;n&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el tratamiento con elagolix combinado con el tratamiento hormonal&#44; los efectos secundarios fueron modestos&#44; incluyendo sofocos &#40;7&#37;&#41;&#44; sudores nocturnos &#40;3&#37;&#41;&#44; dolor de cabeza &#40;5&#44;5&#37;&#41; y n&#225;useas &#40;4&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La densidad mineral &#243;sea tambi&#233;n se vio afectada&#59; al final de los 12 meses de tratamiento&#44; la densidad mineral &#243;sea en la columna lumbar se redujo en un 1&#44;5&#37; &#40;mediana Z-score&#58; 0&#44;8&#41;&#59; sin embargo&#44; las pacientes recuperaron algo de densidad &#243;sea cuando se midi&#243; un a&#241;o despu&#233;s de finalizar el tratamiento &#40;reducci&#243;n del 0&#44;6&#37;&#59; mediana Z-score&#58; 1&#44;1&#41;&#46; Se observaron tendencias similares en la densidad &#243;sea total de la cadera y del cuello del f&#233;mur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; el uso de elagolix solo&#44; sin terapia hormonal complementaria&#44; mejora el sangrado menstrual abundante y puede ser una opci&#243;n en aquellas pacientes que presenten una contraindicaci&#243;n para el uso de terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span>&#46; No obstante&#44; esta forma de uso solo se encuentra aprobada en Jap&#243;n&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; existe otro antagonista de la GnRH&#44; el relugolix&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relugolix fue aprobado por la FDA en mayo de 2021 en combinaci&#243;n con estradiol y acetato de noretisterona con las mismas indicaciones que el elagolix<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Se comercializa en c&#225;psulas que contienen 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de relugolix&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de estradiol y 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretisterona&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una ventaja potencial de relugolix es que se administra una vez al d&#237;a y que puede reducir m&#225;s el dolor y los s&#237;ntomas de volumen &#40;en comparaci&#243;n con la administraci&#243;n de dos veces al d&#237;a de elagolix&#41;&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En dos ensayos en fase III comparaban 3 grupos durante 24 semanas&#46; Un primer grupo tomaba relugolix con terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span>&#44; esto es&#44; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de relugolix&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de estradiol y 0 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de noretindrona&#46; Un segundo grupo tomaba la terapia combinada con relugolix retardada&#44; es decir&#44; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de monoterapia con relugolix&#44; seguida de la terapia combinada con relugolix&#44; cada una durante 12 semanas&#46; Y&#44; por &#250;ltimo&#44; se comparaba con placebo&#46; M&#225;s pacientes del grupo de tratamiento con relugolix lograron una p&#233;rdida de sangre menstrual de menos de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml durante el &#250;ltimo mes de tratamiento y al menos una reducci&#243;n del 50&#37; de la p&#233;rdida de sangre menstrual desde el inicio hasta el &#250;ltimo mes en comparaci&#243;n con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la terapia combinada redujo otros criterios de valoraci&#243;n secundarios&#44; como la anemia&#44; los s&#237;ntomas relacionados con el volumen y el volumen uterino a la vez que preserv&#243; la densidad mineral &#243;sea&#46; El tratamiento combinado tambi&#233;n redujo el dolor asociado a los miomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo de tratamiento que se ha empleado mucho hasta hace unos a&#241;os han sido los moduladores selectivos de los receptores de progesterona &#40;SPRM&#41;&#44; especialmente el acetato de ulipristal&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Moduladores selectivos de los receptores de progesterona &#40;SPRM&#41;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los miomas uterinos sobreexpresan los receptores de estr&#243;genos &#40;RE&#41; y los receptores de progesterona &#40;RP&#41;&#44; en comparaci&#243;n con el miometrio normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En las mujeres posmenop&#225;usicas&#44; el uso de progest&#225;genos en los reg&#237;menes de sustituci&#243;n hormonal estimula el crecimiento de los miomas de forma dependiente de la dosis&#59; de igual forma&#44; la adici&#243;n de progest&#225;genos al tratamiento con agonistas de la GnRH reduce los efectos inhibidores de estos agonistas sobre las dimensiones de los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; la progesterona es crucial para el crecimiento de los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto llev&#243; a investigar el uso de f&#225;rmacos antagonistas de la progesterona y de SPRM&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los SPRM se comportan como agonista o antagonista de los receptores de progesterona o un perfil mixto de agonista&#47;antagonista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Los SPRM afectan directamente a la hip&#243;fisis&#44; el tejido miometrial y el endometrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se produce una amenorrea de causa central en aproximadamente el 80&#37; de las pacientes al suprimir la ovulaci&#243;n&#44; mientras se mantiene el nivel de estradiol en la fase media proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Alterando la se&#241;alizaci&#243;n del receptor de progesterona&#44; los SPRM suprimen la proliferaci&#243;n celular del leiomioma e inducen la apoptosis de sus c&#233;lulas mientras preservan las c&#233;lulas normales del miometrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los SPRM detienen la acci&#243;n de la progesterona en el endometrio&#44; puede verse incrementado el riesgo de hiperplasia endometrial a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Con todo&#44; parece que las alteraciones que se producen son de car&#225;cter benigno apareciendo las gl&#225;ndulas dilatadas o presentando un aspecto qu&#237;stico&#44; pero sin mostrar un aumento de la actividad mit&#243;tica&#46; Asimismo&#44; la reversibilidad de estos cambios refuerza la idea de que son diferentes de la hiperplasia endometrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos agentes incluyen la mifepristona&#44; la telapristona&#44; la onapristona&#44; el asoprisnil&#44; el ulipristal y el vilapris&#225;n&#46; Merece una menci&#243;n especial el acetato de ulipristal&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Acetato de ulipristal</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo PEARL III puso de manifiesto el potencial de este f&#225;rmaco en el tratamiento de los miomas uterinos mediante una terapia a largo plazo que&#44; en algunos casos&#44; podr&#237;a evitar la necesidad de una intervenci&#243;n quir&#250;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tratamiento mejoraba la gravedad de los s&#237;ntomas de los miomas y la calidad de vida y la eficacia pareci&#243; ser similar a la de los agonistas de la GnRH&#44; pero con la ventaja de la dosificaci&#243;n oral y la ausencia de efectos secundarios hipoestrog&#233;nicos&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Originalmente se aprob&#243; en Europa en 2012 para 3 meses de terapia preoperatoria y cursos cortos intermitentes interrumpidos por la menstruaci&#243;n&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en febrero de 2018&#44; la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; notific&#243; acciones restrictivas temporales al producirse 5 casos de lesi&#243;n hep&#225;tica potencialmente relacionados con la administraci&#243;n de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de acetato de ulipristal diarios &#40;Esmya&#174;&#41;&#44; 4 de los cuales terminaron en trasplante hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 11 de enero de 2021 se adopt&#243; la Decisi&#243;n de la Comisi&#243;n Europea correspondiente&#44; mediante la cual se actualizaron la ficha t&#233;cnica y el prospecto de Esmya y se levantaba la suspensi&#243;n de comercializaci&#243;n&#46; En el momento actual solo debe ser considerado para el tratamiento intermitente de los s&#237;ntomas&#44; de moderados a graves&#44; en mujeres que no han alcanzado la menopausia&#44; cuando otras opciones de tratamiento han fracasado&#46; Es necesario vigilar la funci&#243;n hep&#225;tica antes&#44; durante y tras interrumpir el tratamiento y por supuesto avisar a nuestras pacientes acerca del riesgo de da&#241;o hep&#225;tico que en raras ocasiones podr&#237;a conducir a trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Vilapris&#225;n</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un nuevo SPRM disponible por v&#237;a oral es vilapris&#225;n &#40;VPR&#41;&#44; el cual presentaba una estructura qu&#237;mica diferente y distintas v&#237;as de eliminaci&#243;n metab&#243;lica&#46; En consecuencia&#44; se cre&#237;a que podr&#237;a presentar un mejor perfil de seguridad hep&#225;tica gracias a su estructura molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de ello&#44; debido a una revisi&#243;n detallada de los datos de seguridad de los ensayos anteriores&#44; en diciembre de 2018&#44; Bayer detuvo todos los estudios cl&#237;nicos con VPR&#46; Consider&#243; que los hallazgos de los estudios toxicol&#243;gicos a largo plazo en modelos de roedores no eran tranquilizadores&#44; aunque no se confirmaron en humanos&#46; En consecuencia&#44; se decidi&#243; suspender las nuevas inscripciones en los ensayos en curso y reevaluar los datos disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Otros tratamientos</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a otros tratamientos que se han estudiado se encuentran los compuestos androg&#233;nicos como el danazol o la gestrinona&#46; Han sido estudiados en peque&#241;as series de centros &#250;nicos&#44; pero no hay datos comparativos&#46; Por lo tanto&#44; no se aconseja el uso de estos agentes para los s&#237;ntomas relacionados con los miomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha probado con los inhibidores de la aromatasa en vista de la alta concentraci&#243;n de esta enzima en el tejido del mioma&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un peque&#241;o ensayo con letrozol que inform&#243; de una disminuci&#243;n del volumen de los miomas despu&#233;s del tratamiento&#44; si bien el ensayo no evalu&#243; los s&#237;ntomas relacionados con estos&#44; y la reducci&#243;n del volumen fue similar a la lograda con el tratamiento con agonistas de la GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Dos peque&#241;os estudios informaron que el tratamiento previo con letrozol puede mejorar los resultados quir&#250;rgicos&#44; pero estos estudios no se han repetido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se ha empleado tambi&#233;n los moduladores selectivos de la recaptaci&#243;n de estr&#243;genos &#40;SERM&#41; como terapia para reducir los s&#237;ntomas y el volumen de los miomas&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios sobre el uso del raloxifeno han informado de resultados contradictorios en el tratamiento de los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; El uso de raloxifeno como complemento hormonal del tratamiento con an&#225;logos de la GnRH para los miomas pareci&#243; reducir la p&#233;rdida &#243;sea&#44; pero no mejor&#243; la calidad de vida ni otros s&#237;ntomas relacionados con los miomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; No obstante&#44; se han realizado pocos estudios aleatorios antes de recomendar el uso de estos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; existe la posibilidad de tomar una actitud expectante pero solo es posible en pacientes que presentan unas indicaciones concretas&#46; Ser&#237;an las pacientes asintom&#225;ticas&#44; las que presentan deseo gestacional&#44; que el tama&#241;o de los miomas sea estable durante un a&#241;o&#44; que est&#233;n en la perimenopausia o posmenopausia o cuyos &#250;teros sean menores de 12 semanas gestacionales &#40;no palpables abdominalmente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se exponen los distintos tratamientos comentados&#44; con sus ventajas e inconvenientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conducta expectante</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conducta expectante implica una evaluaci&#243;n peri&#243;dica para detectar nuevos s&#237;ntomas que puedan estar relacionados con los miomas y para buscar signos de crecimiento de estos&#46; Esta evaluaci&#243;n puede limitarse a la anamnesis y la exploraci&#243;n f&#237;sica o puede requerir estudios de imagen o de laboratorio&#44; normalmente con ecograf&#237;a y evaluaci&#243;n de la anemia&#46; Se desconoce el intervalo de tiempo &#243;ptimo para dicha evaluaci&#243;n o la repetici&#243;n de las im&#225;genes&#46; En pacientes sin otros s&#237;ntomas&#44; es razonable una evaluaci&#243;n anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento expectante no es apropiado si la anemia empeora a pesar de la administraci&#243;n de suplementos de hierro&#44; si se requiere una transfusi&#243;n para el tratamiento de la anemia&#44; si la paciente requiere una evaluaci&#243;n de emergencia ya sea por anemia o por sangrado uterino abundante&#44; o si las im&#225;genes hacen sospechar de un sarcoma uterino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas tienden a estabilizarse o a remitir cuando la paciente alcanza la menopausia&#46; De esta forma se considera que las pacientes perimenop&#225;usicas pueden ser tratadas normalmente de forma expectante&#46; Las pacientes posmenop&#225;usicas con miomas deben ser evaluadas peri&#243;dicamente para asegurarse de que el mioma o los miomas no han aumentado de tama&#241;o&#46; No hay consenso sobre la frecuencia de la evaluaci&#243;n&#44; pero cada uno o 2 a&#241;os parece razonable en ausencia de nuevos s&#237;ntomas&#46; Las pacientes posmenop&#225;usicas con nuevos s&#237;ntomas&#44; especialmente hemorragia uterina o aumento de tama&#241;o&#44; deben ser evaluadas inmediatamente&#44; y debe excluirse la posibilidad de malignidad&#44; incluido el leiomiosarcoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> una aproximaci&#243;n al abordaje del tratamiento de los miomas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiaci&#243;n</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento titulado &#171;Miomas uterinos&#58; visi&#243;n actual de un problema de salud relevante&#187;&#44; el cual ha sido financiado por Gedeon Richter Ib&#233;rica&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores se&#241;alan que no tienen conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Reducci&#243;n mantenida del tama&#241;o del mioma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Preservaci&#243;n de la fertilidad &#40;si es el deseo de la paciente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Menor da&#241;o posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inconvenientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Mejora dolor p&#233;lvico&#8226; Reducci&#243;n del sangrado&#8226; Tratamiento a demanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; &#218;nicamente control sintom&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; &#193;cido tranex&#225;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Reducci&#243;n del sangrado&#8226; Tratamiento a demanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; &#218;nicamente control sintom&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Anticonceptivos hormonales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Reducci&#243;n del sangrado&#8226; Varias v&#237;as de administraci&#243;n&#8226; Beneficios asociados&#58; anticoncepci&#243;n&#44; factor protector c&#225;ncer de endometrio y ovario&#8230;&#8226; Preparaci&#243;n endometrial posterior histeroscopia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; No reducci&#243;n del tama&#241;o de los miomas ni del volumen uterino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; DIU levonorgestrel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Reducci&#243;n del sangrado&#8226; Beneficios asociados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; No reducci&#243;n del tama&#241;o de los miomas ni del volumen uterino&#8226; No &#250;til en miomas que distorsionan la cavidad uterina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Agonistas de GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Reducci&#243;n del tama&#241;o de los miomas y del volumen uterino&#8226; Amplia liberaci&#243;n &#40;1-3 meses&#41;&#8226; Terapia preoperatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Administraci&#243;n inyectable&#8226; Efecto <span class="elsevierStyleItalic">flare-up</span>&#8226; Efectos adversos relacionados con hipoestrogenismo&#8226; Limitaci&#243;n de uso a 6 meses&#8226; Resultados terap&#233;uticos a mediano plazo &#40;6 semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Antagonistas de GnRH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Administraci&#243;n oral&#8226; Resultados terap&#233;uticos a corto plazo &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 semanas&#41;&#8226; Acci&#243;n dependiente de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Asociaci&#243;n necesaria con terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> para el control de efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Administraci&#243;n oral&#8226; No efectos hipoestrog&#233;nicos&#8226; Efectos a varios niveles&#58; hip&#243;fisis&#44; endometrio y mioma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Cambios endometriales&#8226; Toxicidad hep&#225;tica&#8226; Aviso Agencia Europea de Medicamentos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Cese ensayos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2023.06.035

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