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Por otra parte, si inicialmente el tratamiento con tiopurinas se limitaba a la EII con dependencia a los glucocorticoides, en las 2 últimas décadas se han establecido nuevas indicaciones como el mantenimiento de la remisión inducida por ciclosporina en la CU corticorresistente, la EC de patrón penetrante (incluida la enfermedad perianal) o, más recientemente, como cotratamiento a la administración de infliximab o para la prevención de la recurrencia posquirúrgica en la EC. La incorporación de las tiopurinas en la EII no sólo ha permitido ofrecer una solución médica a distintas situaciones clínicas complejas (corticodependencia, corticorresistencia, enfermedad perianal), sino que disponemos de estudios en los que se demuestra que la introducción temprana (en el comienzo de la enfermedad) de AZA puede cambiar, al menos a medio plazo, la historia natural de la enfermedad y reducir los requerimientos de glucocorticoides sistémicos y de cirugía<span class="elsevierStyleSup">5</span>; esto, unido a la utilidad todavía controvertida de los aminosalicilatos en la EC y a la eficacia, rapidez y rápido desarrollo de los nuevos agentes biológicos, hace prever una utilización todavía mayor y más temprana de los fármacos tiopurínicos.</p><p class="elsevierStylePara">Probablemente, la principal limitación de AZA/6MP se encuentre en su perfil de seguridad. A grandes rasgos, podemos agrupar los efectos adversos de las tiopurinas en aquellos de tipo alérgico y los efectos dependientes de la dosis. Los primeros suelen aparecer en las primeras semanas de tratamiento y los más frecuentes son la pancreatitis aguda, el síndrome seudogripal (fiebre, malestar general, adenopatías), la intolerancia digestiva (náuseas, vómitos, dolor abdominal o retrosternal inespecífico) o la hepatotoxicidad (generalmente en forma de importante colestasis). Todos ellos contraindican la reintroducción del fármaco, ya que ésta se sigue de forma invariable de la reaparición del efecto adverso (a excepción de la intolerancia digestiva, que permite el cambio de AZA a 6MP con una elevada probabilidad de éxito<span class="elsevierStyleSup">6</span>), y se cree debidos a mecanismos idiosincrásicos, aunque datos recientes apuntan a factores de índole genética en el caso de la pancreatitis aguda<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Entre los efectos adversos dependientes de la dosis destacan la mielotoxicidad (fundamentalmente neutropenia y anemia macrocítica) y la hepatotoxicidad (en forma de elevación discreta de las cifras de transaminasas). Este tipo de toxicidad puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y, aunque a menudo se resuelve disminuyendo la dosis del fármaco, en el caso de la mielotoxicidad puede comportar un elevado riesgo de infección<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Esto obliga a la monitorización periódica (aproximadamente cada 3 meses) de la fórmula leucocitaria y la biología hepática, independientemente del tiempo que el paciente lleve bajo tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que la mayor proporción de retiradas definitivas del tratamiento se producen durante las primeras semanas o meses, por efectos adversos de poca gravedad, de tipo alérgico, con rápida resolución tras su retirada<span class="elsevierStyleSup">3</span>, las tiopurinas han gozado de una relativa mala fama en el tratamiento de la EII. Esto ha motivado la búsqueda de diversas estrategias para optimizar el perfil de seguridad del fármaco. Desde la descripción del complejo metabolismo de las tiopurinas, una de las múltiples enzimas implicadas, la tiopurina metiltransferasa (TPMT), acaparó toda la atención de los investigadores al conocerse que su actividad se transmitía por herencia de carácter polimórfico y codominante. Pronto se relacionó su déficit con un elevado riesgo de desarrollo de aplasia medular en pacientes tratados con tiopurinas, debido a una mayor producción de nucleótidos de la 6-tioguanina (6-TGN ­metabolitos «activos», causantes del efecto inmunodepresor­). Posteriormente, se identificaron distintas mutaciones del gen responsable de la actividad TPMT que justifican los 3 fenotipos conocidos (de actividad elevada, intermedia o baja) en relación con la existencia de uno o 2 alelos funcionantes o disfuncionantes. Sin embargo, estudios de índole clínica han demostrado que, si bien la determinación de la actividad TPMT permite identificar a los sujetos con un elevado riesgo de mielotoxicidad grave (y generalmente temprana), la normalidad de ésta (o incluso del genotipo TPMT) no excluye en absoluto la posibilidad de mielotoxicidad<span class="elsevierStyleSup">8</span>. A pesar de que estos efectos se consideren dependientes de la dosis, en series asistenciales amplias no se ha podido demostrar correlación alguna entre la dosis de AZA/6MP y el riesgo de mielotoxicidad<span class="elsevierStyleSup">8</span>, y en el único estudio en el que se ha evaluado la dosificación del fármaco (que habitualmente se calcula a partir del peso del paciente, a razón de 2-2,5 mg/kg de peso/día) en función de la actividad basal TPMT, tampoco se ha demostrado que mejore el perfil de seguridad de estas sustancias<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se han propuesto otras medidas con el objetivo de reducir el riesgo de toxicidad manteniendo la eficacia terapéutica, como la variación de la dosis en función de los cambios en el volumen corpuscular medio eritrocitario o en la cifra de leucocitos, sin que ninguna de ellas se haya mostrado útil de forma concluyente<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Más recientemente, se ha evaluado la utilidad de determinar la concentración de distintos metabolitos de las tiopurinas ­principalmente 6-TGN y 6-metilmercaptopurina (6-MMP)­ para intentar establecer «intervalos terapéuticos». Fruto de estos estudios, en la actualidad sabemos que: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> es difícil establecer un umbral a partir del cual se considere que la concentración de 6-TGN es «terapéutica» o que la concentración de 6-MMP sea «tóxica»; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> no existe correlación alguna entre la actividad TPMT y las concentraciones de 6-TGN y 6-MMP; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> la formación de 6-MMP parece estar implicada no sólo en el desarrollo de hepatotoxicidad, sino también en la mielotoxicidad, mientras que la formación de 6-TGN sólo estaría relacionada con la mielotoxicidad, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> el metabolismo de las tiopurinas es más complejo de lo que inicialmente se creía, de forma que hay personas con un metabolismo preferente hacia la formación de 6-TGN y otras con preferencia por la formación de 6-MMP<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El último intento para optimizar el tratamiento con tiopurinas en la EII ha sido la utilización de 6-tioguanina (6-TG), derivado tiopurínico con un menor número de pasos metabólicos hasta la formación de 6-TGN y, por tanto, menos sujeto a variaciones interindividuales o interacciones farmacológicas. Tras unos resultados francamente esperanzadores en términos de eficacia clínica en pacientes con EII corticodependiente (intolerantes o resistentes a AZA/6-MP en la mayoría de los estudios)<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>, la notificación de un riesgo elevado de desarrollo de hiperplasia nodular regenerativa hepática tras poco tiempo de tratamiento contuvo el entusiasmo inicial<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La experiencia acumulada parece indicar que tanto la eficacia de estos fármacos como su toxicidad son difícilmente predecibles y dependen de múltiples factores (actividad espontánea o inducida de las diferentes enzimas implicadas en su metabolismo, factores genéticos e interacciones medicamentosas, entre otros). Por el momento, la única medida que ha demostrado ser de alguna utilidad es la determinación del genotipo (homocigosis/heterocigosis para alelos funcionantes y disfuncionantes) o del fenotipo de la actividad de la TPMT (actividad elevada, intermedia o baja), de forma que los sujetos con actividad enzimática inferior a 5 U/ml de hematíes (u homocigotos para alelos disfuncionantes) tienen una probabilidad elevada de presentar mielotoxicidad grave (aplasia medular) y de forma temprana. Hay cierto consenso en considerar contraindicado el tratamiento con AZA/6MP en estos individuos, aunque recientemente se ha descrito el tratamiento con éxito de casos aislados de pacientes con EII y actividad TPMT baja con dosis de AZA considerablemente inferiores (0,15-0,30 mg/kg de peso/día) a las utilizadas habitualmente en estas enfermedades<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El déficit de TPMT afecta a un reducido porcentaje de individuos en la población blanca. En este sentido, los estudios ya clásicos de Weinshilboum y Sladek<span class="elsevierStyleSup">19</span> establecieron que el 89% de la población presentaba una actividad TPMT elevada, alrededor del 11%, intermedia, y tan sólo un 0,3%, una actividad deficiente. Sin embargo, estos datos, al depender de factores genéticos, no son necesariamente extrapolables a otras poblaciones<span class="elsevierStyleSup">20</span>, y menos todavía en el caso de la EII, también influida por factores genéticos que pueden variar dependiendo de las áreas geográficas estudiadas. El estudio de Gisbert et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> que se publica en este número de Medicina Clínica aporta los únicos datos epidemiológicos sobre actividad de TPMT en una serie amplia de pacientes afectados de EII en España, lo que es su principal aportación. Según sus resultados, en el período de los 5 años en que se realizó el estudio, la simple determinación de la actividad eritrocitaria de la TPMT evitó el desarrollo temprano de mielotoxicidad grave en aproximadamente 35 pacientes con EII en España. Teniendo en cuenta, además, que el coste económico de esta determinación no es elevado, debemos considerar esta medida altamente coste-eficaz. Por otra parte, los datos aportados confirman el importante aumento en la prescripción de tiopurinas en los pacientes afectados de EII en los últimos años, tal como se ha descrito de forma general en Europa<span class="elsevierStyleSup">1</span>. El estudio también intenta aportar algunos datos más, como la influencia del tratamiento concomitante con aminosalicilatos o de las propias tiopurinas sobre la actividad enzimática de la TPMT. En este aspecto, la propia naturaleza del trabajo explica la falta de algunos datos (como el tiempo previo de tratamiento con estos fármacos o su dosis en el momento de la determinación de la actividad enzimática) que podrían tener cierta relevancia en el caso de las propias tiopurinas, ya que se ha descrito la posibilidad de distintos tipos de inducción enzimática<span class="elsevierStyleSup">22</span>, lo que limita este aspecto del estudio.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, el estudio de Gisbert et al confirma la utilidad en nuestro medio de la determinación de la actividad enzimática de la TPMT en todo paciente que vaya a iniciar tratamiento con tiopurinas, dada la elevada probabilidad de mielotoxicidad grave y temprana en las personas con déficit enzimático. 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DOI: 10.1157/13078429
Actividad eritrocitaria de tiopurina metiltransferasa y tratamiento con tiopurinas en la enfermedad inflamatoria intestinal
Erythrocyte activity of TPMT and treatment with thiopurines in inflammatory bowel disease
Artículo
Este artículo está disponible en español
Actividad eritrocitaria de tiopurina metiltransferasa y tratamiento con tiopurinas en la enfermedad inflamatoria intestinal
Eugeni Domènech Morral, Miquel Àngel Gassull Duro
10.1157/13078429Med Clin. 2005;125:293-4