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Si se podía clonar un ser vivo de la complejidad de un mamífero, ¿no sería posible generar también células de hígado, corazón o cerebro capaces de regenerar tejidos lesionados o enfermos? Ésta es la gran pregunta que abre el debate sobre las denominadas «terapias celulares» y su potencial para una nueva medicina regenerativa, un tema sobre el que se han escrito excelentes revisiones<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>. Aunque por el momento la investigación en células madre (CM) no es más que una puerta que se está abriendo y que podría llevarnos a la curación de algunas enfermedades, lo cierto es que los primeros balbuceos en el tema están planteando muchas más preguntas que respuestas, y han creado una agria polémica entre los partidarios de permitir la investigación y el uso terapéutico de células procedentes de embriones humanos y los de vetarlas que, a su vez, dan prioridad a la investigación sobre células de origen somático (adulto). En su definición clásica, las CM son las que tienen el potencial para generar células maduras de distintos linajes a la vez que se autorrenuevan. En la práctica, las CM son aquellas que demuestran capacidad de repoblación <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, y éste es el principal criterio para demostrar experimentalmente su presencia y funcionalidad. Hasta la fecha se han descrito muy diversos tipos de CM, en función de su origen (embrionario o adulto), su grado de diferenciación (potencialidad, plasticidad) o tejido en que se encuentran. La ontogenia o el desarrollo embrionario a partir de una sola célula es la prueba más rotunda del potencial de las CM embrionarias. De hecho, estas CM se consideran totipotentes, pues cada una de ellas es capaz de generar los aproximadamente 200 tipos de tejido de un humano además de los tejidos extraembrionarios. Otras CM más diferenciadas serían sólo pluripotentes, si pueden generar cualquier estirpe celular del embrión pero no extraembrionaria; multipotentes, cuando sólo pueden dar lugar a un subconjunto de tipos celulares; oligopotentes, cuando este subconjunto es más reducido (una definición un tanto arbitraria); o unipotentes, si sólo pueden generar un tipo celular. Una simplificación del concepto de CM sería el término de progenitor o célula progenitora, que se refiere exclusivamente a una célula capaz de generar otras más diferenciadas.</p><p class="elsevierStylePara">El destino de una CM depende fundamentalmente de los factores epigenéticos determinados en su mismo núcleo, así como de señales e influencias de su microambiente, ya sea mediadas por factores solubles<span class="elsevierStyleSup">4</span> o por el contacto directo con sus células vecinas y la matriz extracelular, es decir, de su nicho<span class="elsevierStyleSup">5</span>. La principal limitación de los estudios con CM adultas es que es virtualmente imposible conseguir poblaciones absolutamente puras de CM, o siquiera aislar una CM, pues las células nunca se sabe si son madre <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>, sólo lo podemos saber <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span>, una vez demostremos su capacidad de repoblar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, que es lo que las define. Así, en los modelos experimentales nos vemos obligados a trabajar con poblaciones más o menos enriquecidas y heterogéneas de CM, lo que dificulta enormemente la interpretación de los resultados. Otras limitaciones derivan de la necesidad de utilizar estrategias para diferenciar las células derivadas de las trasplantadas de las endógenas. En general se han utilizado los modelos de trasplante de células masculinas (XY) en hembras (XX), detectándose el quimerismo por técnicas de hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>, o bien se han usado células portadoras de genes marcadores fácilmente identificables, como el de la ß-galactosidasa, o el de la proteína fluorescente verde (EGFP), aunque estos análisis tienen sus limitaciones<span class="elsevierStyleSup">6</span>. En función de su procedencia, de embriones o tejidos diferenciados, podemos establecer una primera clasificación de estas CM en embrionarias y adultas (o somáticas).</p><p class="elsevierStylePara">Células madre embrionarias</p><p class="elsevierStylePara">Las células que se pueden aislar de la masa interna del blastocisto de un embrión humano de 5 a 7 días se denominan células ES <span class="elsevierStyleItalic">(embryonic stem cells)</span>, y a ellas nos referimos cuando hablamos de CM embrionarias. En este período, el embrión todavía no ha formado las 3 capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo), por lo que estas células conservan su totipotencialidad. Si las CM embrionarias murinas se cultivan con éxito desde hace 20 años, las condiciones para cultivar las humanas se describieron sólo en 1998<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Muy recientemente se ha descrito que las células ES murinas pueden proliferar de forma indefinida manteniendo su estado indiferenciado en medios definidos que contengan el factor de crecimiento LIF <span class="elsevierStyleItalic">(leukemia inhibitory factor)</span> y BMP <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein)</span><span class="elsevierStyleSup">8</span>. Las células ES humanas harían lo propio en presencia de 6-bromoindirrubina-3'-oxima, un producto natural derivado de un molusco, que activaría la vía de señalización Wnt<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Si se modifican las condiciones de cultivo (p. ej. sustituyendo el LIF o añadiendo determinados factores de crecimiento), estas células toman decisiones y se comprometen en procesos de diferenciación, y se ha descrito la generación de linajes celulares de cualquiera de las 3 capas germinales. En los últimos 20 años, las CM embrionarias se han utilizado con éxito como modelos de diferenciación celular y como banco de pruebas para la búsqueda a gran escala de nuevos fármacos, o la generación de animales transgénicos y nulicigotos <span class="elsevierStyleItalic">(knockout)</span>, que sobreexpresan o tienen inactivado un determinado gen, respectivamente, y que nos han ayudado a comprender la función de cientos de genes.</p><p class="elsevierStylePara">Sobre el papel, la posibilidad de disponer de cantidades virtualmente ilimitadas de estas células, expandidas en cultivo, y de diferenciarlas mediante factores de crecimiento en hepatocitos, neuronas, cardiomiocitos o células ß productoras de insulina, además de resolver de un plumazo la escasez de donantes, podría convertirse en una herramienta para tratar dolencias tan prevalentes como la insuficiencia hepática, la enfermedad de Parkinson, la insuficiencia cardíaca o la diabetes mellitus. Sin embargo, a pesar de que los medios de comunicación nos prometen éstas y muchas otras maravillas a corto plazo, dichas promesas no parecen tan fáciles de cumplir. Sin entrar en el terreno de la bioética, y de si está o no justificado el empleo de embriones humanos con finalidades terapéuticas, el uso clínico de CM embrionarias se enfrenta a dos principales limitaciones todavía no resueltas. Una es la capacidad tumorogénica de las CM no diferenciadas (pueden formar teratomas) cuando se implantan en individuos adultos. Por ello, es imprescindible que absolutamente todas las células que se vayan a trasplantar estén correctamente diferenciadas. El otro inconveniente es que ningún adulto tiene sus propias células embrionarias disponibles para su uso terapéutico, por lo que hay que recurrir a células de embriones alogénicos y, por tanto, no histocompatibles, con todas las limitaciones de los trasplantes de órganos (necesidad de inmunosupresión, etc.), o bien recurrir a la clonación terapéutica, que consistiría en transferir el núcleo de una célula somática del propio individuo a un oocito de una donante para dar lugar a un embrión, cuyas células podrían expandirse en cultivo para luego diferenciarlas hacia el linaje deseado. Se trata de un procedimiento análogo a la clonación reproductiva, sólo que en esta última el oocito es transferido al útero para dar lugar a un individuo<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Este procedimiento es tremendamente ineficiente y poco conocido. De hecho, en las pocas especies en que se ha logrado, los individuos obtenidos de esta manera en su inmensa mayoría fallecen intraútero, y los escasos que no lo hacen padecen casi indefectiblemente el denominado <span class="elsevierStyleItalic"> large offspring syndrome</span>, algo así como el «síndrome de la descendencia de gran tamaño»<span class="elsevierStyleSup">11</span>, caracterizado por un tamaño anormalmente grande de las placentas y los fetos. Además, los ratones generados mediante clonación reproductiva tienden a la obesidad, tienen más incidencia de tumores y de muerte prematura<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Estas alteraciones son debidas, no a mutaciones genéticas, sino a fallos en la reprogramación epigenética de los núcleos transferidos a los oocitos. No hay que olvidar que los genes únicamente contienen las instrucciones codificadas, pero para decidir qué genes se expresan o se dejan de expresar en cada célula y en qué momento, también son importantes las influencias externas del microambiente, así como otros factores llamados epigenéticos, como el estado de metilación del propio ADN o el grado de acetilación de las histonas. Esta inestabilidad epigenética no sólo afectaría a los individuos clonados, sino también a las células ES que se utilizan para generarlos<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Además, desde el punto de vista de la histocompatibilidad, se ha descrito que ciertos polimorfismos en los genes mitocondriales, que seguirían siendo de la donante del oocito, podrían provocar diferencias antigénicas capaces de inducir respuestas inmunitarias en los receptores del trasplante<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Una posible vía para inducir tolerancia inmunológica consiste precisamente en el uso de un tipo de CM, las CM hematopoyéticas (CMH), pues no hay que olvidar que el sistema inmunitario se genera a partir de éstas. Se ha comprobado que el trasplante de CMH murinas purificadas a receptores alogénicos no genera rechazo inmunológico<span class="elsevierStyleSup">15</span>, y que los quimerismos mixtos hematopoyéticos, tanto alogénicos como moleculares, se asocian con la tolerancia<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>. Así pues, el trasplante combinado de células hematopoyéticas y otro tipo de células o tejidos derivados de las mismas CM embrionarias podría utilizarse clínicamente con el fin de inducir tolerancia<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de las enormes expectativas, la aplicación clínica de CM embrionarias se está topando con un sinfín de dificultades técnicas. Un concepto que cada día se tiene más claro es que la generación <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de células con un fenotipo determinado (p. ej., de célula ß) no implica necesariamente que funcionalmente o <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se hayan de comportar como verdaderas células ß; de hecho, hay evidencias experimentales en este sentido<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Hay que tener en cuenta que la diferenciación <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se realiza de forma un tanto empírica y artificiosa, mediante la aplicación de estímulos, citocinas y vías de señalización que pueden ser muy distintos de los que gobiernan la diferenciación que tiene lugar en un embrión normal.</p><p class="elsevierStylePara">La generación de las células ß productoras de insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus es una de las aplicaciones más emblemáticas y deseadas de las CM embrionarias. El trasplante de islotes pancreáticos de cadáver restituye la capacidad de segregar la insulina de forma regulada pero requiere de un tratamiento inmunodepresor que evite su rechazo, por lo que sólo se aplica a pacientes que han de recibir dicho tratamiento por otros motivos (p. ej., en receptores de un trasplante renal). Dada la escasa disponibilidad de islotes de cadáver (son necesarios de 2 a 3 donantes para cada receptor), las CM embrionarias se perfilan como una fuente inagotable de progenitores capaces de transformarse en células ß, tal como se ha descrito en células murinas<span class="elsevierStyleSup">21</span> y humanas<span class="elsevierStyleSup">22</span>. El equipo de Soria demostró la capacidad de CM murinas para generar células ß que normalizaron la glucemia en un modelo murino de diabetes inducida farmacológicamente<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Con todo, algunas observaciones, como la de que las células apoptóticas pueden captar insulina del medio de cultivo de forma inespecífica ­por lo que se pueden teñir con anticuerpos antiinsulina y dar la falsa sensación que la sintetizan<span class="elsevierStyleSup">23</span>­, obligan a tomarnos algunos de estos resultados con grandes dosis de cautela hasta que sean corroborados por otros grupos.</p><p class="elsevierStylePara">Las CM embrionarias también pueden diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a motoneuronas<span class="elsevierStyleSup">24</span>, que han demostrado cierto potencial terapéutico en modelos animales de degeneración y regeneración neurológica. En sendos modelos de enfermedad de Parkinson en ratones y ratas, el trasplante de neuronas dopaminérgicas generadas a partir de CM embrionarias se asoció con una mejoría objetiva de las alteraciones neurológicas<span class="elsevierStyleSup">25</span>. También se ha descrito un efecto terapéutico en un modelo de lesión espinal en ratas<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este momento la investigación con células embrionarias es motivo de una gran controversia y un intenso debate social e institucional a escala mundial, con sus defensores y sus detractores, que aducen razones de tipo ético y/o religioso para que se prohíba el uso de embriones humanos para este tipo de aplicaciones. Por el momento, varios países, como Gran Bretaña, Suecia, Corea del Sur o España han aprobado leyes favorables al uso terapéutico de las células embrionarias, mientras que otros, como EE.UU., mantienen el veto legal a dicho uso. En general, hay unanimidad en que no se permita la clonación reproductiva, que es ilegal en casi todos los países, pero el debate se centra en si se permite o no la clonación terapéutica, o que se investigue en el tema con los embriones que permanecen criopreservados en los bancos de embriones y que ya no van a ser implantados. Con todo, cabe esperar que a corto o a medio plazo se legalice su uso para investigación en un número creciente de países y que, una vez resueltos los problemas técnicos actuales, se diseñen y se lleven a cabo ensayos clínicos basados en el uso racional de estas células.</p><p class="elsevierStylePara">Células madre adultas</p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente se ha aceptado como un dogma que muchos órganos y tejidos sujetos a renovación celular contienen una reserva local de CM, pero que éstas poseen un cierto grado de diferenciación, y están comprometidas a convertirse en células maduras propias del tejido u órgano en cuestión. Así, las CM de la piel sólo podían dar lugar a piel, y las del hígado sólo generaban hepatocitos. El trasplante hematopoyético ha constituido durante casi medio siglo el paradigma de este dogma. Hasta hace poco más de una década, hablar de CM adultas era referirse casi inequívocamente a la médula ósea o a las CMH, ya que fueron éstas las primeras en conocerse con cierto detalle y en ser aplicadas al tratamiento de enfermedades humanas. Las CMH se encuentran en la médula ósea adulta en una frecuencia aproximada de 1 entre 10<span class="elsevierStyleSup">5</span>-10<span class="elsevierStyleSup">6</span> células nucleadas, expresan el marcador panleucocitario CD45 y tradicionalmente también se han considerado positivas para el marcador CD34, presente en el 1% de las células, y para el receptor del factor de células madre (CD117 o <span class="elsevierStyleItalic"> c-kit</span>), mientras que serían negativas para CD38, así como para todos los marcadores propios de los distintos linajes hematopoyéticos (Lin<span class="elsevierStyleSup">­</span>). En el ratón, quizá la especie en que están mejor caracterizadas, las CMH tienen un fenotipo CD45<span class="elsevierStyleSup">+</span>, Lin<span class="elsevierStyleSup">­</span>, Sca-1<span class="elsevierStyleSup">+</span> y <span class="elsevierStyleItalic">c-kit<span class="elsevierStyleSup">+</span>.</span> Al ser el hematopoyético un tejido líquido trasplantable que se sabe cómo cultivar y manipular <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>, las CMH se han convertido en una herramienta insustituible para un sinfín de terapias celulares (p. ej., para la generación de células dendríticas en protocolos de inmunoterapia), así como en una de las dianas preferidas para la terapia génica.</p><p class="elsevierStylePara">Células SP y MAPC</p><p class="elsevierStylePara">En 1996, Goodell et<span class="elsevierStyleSup">27</span> al describieron en la médula ósea una subpoblación celular muy minoritaria (representa menos del 0,1 % del total de las células nucleadas), con una curiosa propiedad: en presencia de Hoechst 33342 (Ho342), un agente fluorescente intercalante del ADN, estas células se tiñen menos que las demás, y pueden ser identificadas y aisladas por citometría de flujo al ser excitadas con un láser ultravioleta. Esta característica se debe a la expresión de una proteína de membrana llamada ABCG2 (también conocida como <span class="elsevierStyleItalic">breast cancer resistance protein</span> [bcrp]), un transportador de membrana de la familia ABC (ATP <span class="elsevierStyleItalic">binding cassette</span>) que es capaz de extruir el fluorocromo, dando un patrón de fluorescencia en estas células que las distingue del resto de las células nucleadas, formando una exigua cola adyacente a la población mayoritaria de células en fase G<span class="elsevierStyleInf">0</span>G<span class="elsevierStyleInf">1</span> del ciclo celular (fig. 1). Este característico perfil de fluorescencia les ha dado el nombre de células de la <span class="elsevierStyleItalic">Side Population</span> (SP). Hoy se sabe que estas células se encuentran en la mayoría de los tejidos de todas las especies de mamíferos estudiadas, y que en muchos casos se trata de un marcador de células altamente inmaduras, con capacidad de repoblación <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Sin embargo, se ha comprobado que ni todas las CM pertenecen a la SP ni todas las células SP son CM, y se desconoce qué relación tienen entre ellas o con otras poblaciones de CM<span class="elsevierStyleSup">28</span>, aunque se ha demostrado que en algunos casos el origen de algunas células SP que se encuentran en órganos sólidos es hematopoyético<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Un dato curioso es que las células SP de la médula ósea se describieron originalmente como CD34<span class="elsevierStyleSup">­</span>, en contra de todo pronóstico<span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n13-13073565fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Análisis citométrico de células de médula ósea humana. Se muestra la ventana correspondiente a las células</span> side population <span class="elsevierStyleItalic">(SP).</span></p><p class="elsevierStylePara">Más recientemente se han descrito en la médula ósea humana y murina unas nuevas células pluripotenciales llamadas MAPC <span class="elsevierStyleItalic"> (multipotent adult progenitor cell)</span> que poseen algunas semejanzas con las CM embrionarias. Se hallan en una frecuencia aproximada de 1 entre 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> células (100 veces inferior a las CMH) y tienen un fenotipo CD45<span class="elsevierStyleSup">­</span>, CD44<span class="elsevierStyleSup">­</span>, HLA clase I<span class="elsevierStyleSup">­</span> y II<span class="elsevierStyleSup">­</span>, y c-kit<span class="elsevierStyleSup">­</span>. Pueden ser cultivadas y expandidas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> durante decenas de pases sin cambios morfológicos, fenotípicos ni funcionales detectables y, tras cambiar las condiciones de cultivo añadiendo determinados factores de crecimiento, se diferencian a linajes tan diversos como el hepático, el neuronal o el mesenquimal. Se ha comprobado que tras la inyección de MAPC de ratón marcadas genéticamente en el blastocisto, una vez desarrollado el animal, éstas habían contribuido a formar distintas clases de tejidos: células sanguíneas, del sistema nervioso, el hígado, el músculo y el pulmón<span class="elsevierStyleSup">31</span>. Además, MAPC inyectadas en ratones inmunodeficientes adultos (NOD/scid) generaron quimerismo en múltiples órganos y tejidos<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Pocos dudan de la enorme plasticidad y del potencial de las MAPC, pero por el momento se desconoce su posible relación con las CM embrionarias y otras CM adultas, y cuál será su utilidad terapéutica.</p><p class="elsevierStylePara">En la mayoría de órganos sólidos se han descrito, con mayor o menor detalle, otros tipos de CM. Tradicionalmente han sido menos estudiadas que sus homólogas hematopoyéticas, pero en los últimos años su conocimiento ha crecido a un ritmo exponencial. Aunque se sospechaba la existencia de CM en los tejidos sujetos a autorrenovación rápida (como la piel o el tubo digestivo), había grandes dificultades en su estudio debidas en parte a su extrema escasez, a la imposibilidad de distinguirlas morfológicamente de sus homólogas maduras y a los problemas técnicos para cultivarlas <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> o trasplantarlas. Las primeras CM no hematopoyéticas que se identificaron y caracterizaron con cierto detalle fueron las nerviosas, hace poco más de 10 años. Se comprobó que el cerebro adulto, un órgano que hasta entonces se había considerado incapaz de regenerarse, contenía unos progenitores sumamente versátiles capaces de convertirse en neuronas, oligodendrocitos o astrocitos. Se les denominó CM nerviosas (<span class="elsevierStyleItalic">neural stem cells</span> [NSC]), y hoy constituyen una de las herramientas más prometedoras para tratar un gran número de enfermedades neurológicas. Las CM nerviosas pueden ser transducidas de forma estable con genes terapéuticos y reimplantadas en el sistema nervioso central (SNC). Se ha comprobado que tras el implante pueden migrar a puntos lejanos del SNC y diferenciarse a muchos de los linajes propios del SNC. Otra fuente de progenitores nerviosos es la llamada glía envolvente de bulbo olfatorio, que ya ha demostrado tener potencial terapéutico<span class="elsevierStyleSup">33</span>. En un modelo de lesión medular en ratas, la inyección de CM nerviosas mejoró su recuperación funcional<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Se desconoce si estas mejoras funcionales se deben a una verdadera transdiferenciación en neuronas o células gliales funcionales o a otros fenómenos, como podría ser un efecto chaperona, es decir una facilitación de la recuperación por parte de células endógenas<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Con todo, por el momento los niveles de regeneración que se observan con el uso de CM nerviosas en la mayoría de modelos estudiados aún dista mucho de tener utilidad terapéutica en la clínica humana.</p><p class="elsevierStylePara">Además de las células SP y las MAPC, en la médula ósea hay al menos otras 2 poblaciones de CM distintas de las hematopoyéticas: las mesenquimales y las endoteliales. Las primeras se consideraron inicialmente células estromales, meramente de soporte, un concepto muy impreciso. Hoy se sabe que estos progenitores mesenquimales, que son CD45<span class="elsevierStyleSup">­</span>, pueden diferenciarse tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en osteocitos, condrocitos, adipocitos, células musculares esqueléticas y, muy probablemente, en neuronas<span class="elsevierStyleSup">35,36</span>. En cuanto a las CM endoteliales, tienen un fenotipo CD133<span class="elsevierStyleSup">+</span>, Flk-1<span class="elsevierStyleSup">+</span>, y muchas son también CD34<span class="elsevierStyleSup">+</span>, marcador que comparten con las CMH. Las CM endoteliales pueden circular por el torrente sanguíneo para convertirse en células endoteliales maduras cuando hay necesidad de formar nuevos vasos.</p><p class="elsevierStylePara">El tejido muscular también contiene distintos tipos de progenitores<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Los mejor conocidos son las células satélite o mioblastos, que pueden ser expandidas en cultivo y trasplantadas para generar células musculares maduras. También se han descrito poblaciones muy minoritarias de células SP, que expresarían CD45 y tendrían un potencial hematopoyético y miogénico<span class="elsevierStyleSup">37</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El hígado humano, el principal órgano hematopoyético durante el período fetal, alberga durante el período posnatal una población de CM, las llamadas células ovales, que se hallan en los dúctulos biliares terminales (canales de Hering). Se sabe que tras una lesión hepática (p. ej., una hepatectomía parcial), los hepatocitos maduros, normalmente quiescentes, pueden entrar en ciclo para regenerar el tejido. Si la necesidad es mayor o si se bloquea la proliferación de los hepatocitos, las células ovales entrarían en acción para generar tanto hepatocitos como colangiocitos<span class="elsevierStyleSup">38</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de CM se ha demostrado en tejidos tan especializados como la cóclea<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Además, varios autores han desarrollado protocolos para generar progenitores celulares del oído interno a partir de CM embrionarias murinas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>. Estos progenitores expresan una extensa variedad de genes marcadores que definen al oído interno en desarrollo, en particular de las máculas sensoriales. Por otra parte, las CM del oído interno adulto son pluripotentes y pueden dar lugar a una gran variedad de tipos celulares tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> (trasplantadas a oídos en desarrollo de embriones de pollo), incluidas células de las 3 capas embrionarias.</p><p class="elsevierStylePara">Otros tejidos en los que se ha identificado la presencia de CM son la piel<span class="elsevierStyleSup">40</span>, el páncreas<span class="elsevierStyleSup">41</span>, la próstata<span class="elsevierStyleSup">42</span>, el riñón<span class="elsevierStyleSup">43</span>, el intestino<span class="elsevierStyleSup">44</span> o el tejido adiposo subcutáneo<span class="elsevierStyleSup">45</span>, entre otros.</p><p class="elsevierStylePara">Transdiferenciación: una historia de verdades a medias</p><p class="elsevierStylePara">La transdiferenciación es un fenómeno por el que CM de un tejido adulto, teóricamente comprometidas para convertirse en células maduras de aquel tejido, se convierten en células maduras de un tejido distinto. La misma palabra indica una transgresión del dogma sobre la irreversibilidad de la diferenciación celular. Hasta 1997, la frontera entre las 3 capas embrionarias se consideraba infranqueable, pero a partir de esa fecha comienzan a aparecer observaciones que indican que las células de médula ósea podían generar o regene rar tejidos no hematopoyéticos, como el muscular<span class="elsevierStyleSup">46</span>, miocárdico<span class="elsevierStyleSup">47</span>, endotelial<span class="elsevierStyleSup">48</span>, hepático<span class="elsevierStyleSup">49</span>, cerebral<span class="elsevierStyleSup">50,51</span> u óseo<span class="elsevierStyleSup">52</span>.</p><p class="elsevierStylePara">De forma análoga, también se documenta una reconstitución hematopoyética a partir de células presentes en tejidos clásicamente considerados no hematopoyéticos, como el muscular esquelético<span class="elsevierStyleSup">53</span> o el SNC<span class="elsevierStyleSup">54</span>. Estos primeros resultados despertaron un enorme interés que ha traspasado el ámbito puramente científico, ya que podrían abrir puertas a nuevas y revolucionarias formas de terapia celular.</p><p class="elsevierStylePara">La médula ósea y el SNC contienen las CM que más plasticidad han demostrado experimentalmente. De hecho, para algunos investigadores la médula ósea podría actuar como un reservorio de CM pluripotenciales que, en caso de necesidad, podrían migrar y transformarse en CM propias de otros tejidos, o bien directamente en células maduras<span class="elsevierStyleSup">55</span>. En este sentido, recientemente se ha comprobado que al menos una fracción de las células ovales del hígado y de las células satélite del músculo expresan CD45, lo que sugiere un origen hematopoyético<span class="elsevierStyleSup">56,57</span>, una afirmación en concordancia con las evidencias bien contrastadas de transdiferenciación entre la médula ósea, el hígado y el tejido muscular esquelético<span class="elsevierStyleSup">58</span>. Con todo, en estos tiempos raro es el mes en que no aparezcan nuevos estudios que documenten o desmientan conversiones de unos tipos celulares en otros. Para explicar estas aparentes transdiferenciaciones se han postulado al menos tres mecanismos<span class="elsevierStyleSup">6</span>. El primero es la presencia en los injertos de progenitores comunes más inmaduros, con potencial para generar tipos celulares distintos a los del tejido del que proceden<span class="elsevierStyleSup">59</span>. Alternativamente, podría ser que las poblaciones de CM con las que se trabaja experimentalmente (p. ej., de médula ósea) sean en realidad heterogéneas y contengan distintos tipos de CM. En este sentido, muchos de los estudios han sido realizados a partir de trasplantes de médula ósea total, y hoy se sabe que ésta contiene CM de varios tipos, que incluyen al menos progenitores hematopoyéticos, endoteliales y mesenquimales, por lo que no se puede descartar que la aparente transdiferenciación tras el trasplante de médula ósea total sea debida en realidad a la diferenciación de estas otras CM o de CM más inmaduras (precursoras comunes de estos tipos de progenitores). Una segunda explicación es que la aparente regeneración sea consecuencia de la fusión entre CM y células maduras. Dicha fusión generaría una célula con 2 o más núcleos (heterocarión) que poseería marcadores fenotípicos de ambos tipos celulares. La fusión celular es un fenómeno natural en el desarrollo de las fibras musculares (en realidad sincitios multinucleados), y quizá también en el hígado, donde no es infrecuente la presencia de células tetraploides o poliploides. En algunos modelos experimentales se ha demostrado que la aparente transdiferenciación de células de médula ósea a hígado<span class="elsevierStyleSup">60,61</span> o a miocardio<span class="elsevierStyleSup">62</span> se debe fundamentalmente a fenómenos de fusión celular. El grupo de Goodell ha demostrado de forma brillante que la regeneración de células musculares tras el trasplante de CM hematopoyéticas en realidad está mediada por células mieloides maduras, y se produce por fusión de éstas con fibras musculares lesionadas<span class="elsevierStyleSup">63</span>, y lo mismo ocurriría en el hígado<span class="elsevierStyleSup">64</span>. La fusión celular también se ha observado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> cocultivando CM embrionarias con células de cerebro de ratón adulto<span class="elsevierStyleSup">65</span>. Aun así, se desconoce el papel que pueda desempeñar la fusión celular en la reparación o regeneración tisular normal y, por tanto, si lo que se observa en los modelos experimentales es un artefacto o se corresponde a mecanismos que ocurren de manera fisiológica.</p><p class="elsevierStylePara">Más difícil de explicar resulta la observación de quimerismo del donante en tejidos epiteliales de receptores de trasplantes de médula ósea<span class="elsevierStyleSup">66, 67</span>, ya que no se ha descrito la presencia de progenitores epiteliales en ella, y sin que al parecer intervengan los fenómenos de fusión<span class="elsevierStyleSup">68</span>. La mayor crítica realizada a los estudios que han demostrado esta (al menos aparente) transdiferenciación después del trasplante de médula ósea es que ésta podría contener poblaciones heterogéneas de CM que generarían distintos linajes celulares<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Para reducir la posibilidad que sean otras CM no hematopoyéticas las responsables de esta transdiferenciación, muchos grupos han realizado estudios mediante trasplantes de CMH más o menos purificadas (basándose en fenotipos más o menos inmaduros), en general con resultados superponibles a los obtenidos con médula ósea total. Dado que en la separación celular nunca se puede garantizar una pureza del 100%, volvemos a albergar la misma duda: que las CM contaminantes puedan ser responsables de la aparente transdiferenciación observada. En este sentido, un estudio en particular llevó al límite esta purificación, al realizar trasplantes de una sola célula de la médula ósea en ratones irradiados letalmente<span class="elsevierStyleSup">66</span>. En dicho estudio, que ha sido motivo de mucha controversia, los autores documentaron un injerto del donante a largo plazo en tejidos tan diversos como el pulmón (12,5%), la piel (2,1%), el esófago (1,1%) y el intestino delgado (0,5%), además de la reconstitución hematopoyética.</p><p class="elsevierStylePara">A la vista de todo lo expuesto, en este momento los nuevos conocimientos obligan, si no a reconsiderar la validez de los resultados publicados por muchos grupos, cuanto menos a juzgar con mucha más cautela todo lo que se diga al respecto, especialmente en foros o fuentes no científicas, como son los medios de comunicación, y sin que ello implique que las CM hayan perdido ningún potencial para la medicina regenerativa.</p><p class="elsevierStylePara">Realidad actual y futuro de la medicina regenerativa basada en células madre</p><p class="elsevierStylePara">El trasplante de médula ósea no es la única forma de terapia basada en CM que se está aplicando en el ámbito clínico. Aunque de forma un tanto experimental, en muchos hospitales también se realizan implantes de piel autóloga expandida en cultivo, reconstrucciones de tejidos blandos con la utilización de progenitores obtenidos de tejido adiposo, o reconstrucciones de córnea con tejido generado <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> a partir de excisiones del limbo corneal o incluso de la mucosa oral.</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado anteriormente, el único análisis que permite determinar a ciencia cierta si una población celular «problema» contiene CM es la demostración de su capacidad para generar una progenie celular constituida por uno o más linajes más diferenciados después de un trasplante, lo que requiere, experimentalmente, modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. El problema radica en que estos análisis son siempre retrospectivos, es decir, que si inicialmente había CM, una vez analizada su progenie ya no se tiene ninguna garantía de que aquéllas sigan presentes o conserven su funcionalidad original, un hecho que recuerda al principio de incertidumbre de Heisenberg. Además, si no queremos que nuestros resultados puedan ser malinterpretados, los análisis de la repoblación deberían realizarse de forma clonal, única forma de garantizar de forma inequívoca que una progenie celular deriva de una única CM. Otro aspecto que complica aún más las cosas es el hecho de que las CM no siempre consiguen anidar adecuadamente<span class="elsevierStyleSup">69</span> y que, aun suponiendo que sí lo hagan, sólo podrán desplegar su potencial si su microambiente es el adecuado y si reciben las señales químicas o celulares que las induzcan a regenerar un determinado tejido. Experimentalmente, esto se consigue induciendo lesiones controladas o bien usando modelos de lesión tisular espontánea (p. ej., debidas a enfermedades genéticas). Esta necesidad y la disparidad de las lesiones y modelos utilizados contribuyen a explicar las enormes diferencias en los resultados observados entre los distintos estudios publicados.</p><p class="elsevierStylePara">Una de las aplicaciones que ha levantado mayores esperanzas es la posibilidad, hoy día muy controvertida, de regenerar el miocardio lesionado (p. ej. después de un infarto)<span class="elsevierStyleSup">70</span>. Tras unos espectaculares resultados publicados inicialmente por el grupo de Anversa en Nueva York en un modelo murino, varios grupos iniciaron ensayos clínicos en humanos. Un primer estudio hecho público en 2001 describía una elevada tasa de reconstitución miocárdica en ratones a los que se había inyectado células de médula ósea Lin<span class="elsevierStyleSup">­</span><span class="elsevierStyleItalic">c-kit<span class="elsevierStyleSup">+</span></span> en los bordes del tejido lesionado tras un infarto isquémico experimental<span class="elsevierStyleSup">47</span>, y lo mismo ocurría cuando se movilizaban progenitores de la médula a sangre periférica mediante factores de crecimiento hematopoyético<span class="elsevierStyleSup">71</span>. En este último estudio, realizado por el mismo grupo, se documentó una mejora espectacular en diversos parámetros de funcionalidad miocárdica, así como en la mortalidad, que se redujo en un 68%. Otros ensayos se han basado en el empleo de progenitores derivados de tejido muscular esquelético. En un estudio de Herreros et al<span class="elsevierStyleSup">72</span>, llevado a cabo en nuestro país se documentó una mejoría funcional en los parámetros de contractilidad miocárdica en pacientes con infartos de miocardio antiguos sometidos a <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> coronario, en los que se inyectaron mioblastos autólogos por vía intramiocárdica. Dos puntos críticos que aún hay que aclarar en la terapia celular para la regeneración miocárdica son precisamente el tipo de células que hay que utilizar (se están investigando cardiomiocitos fetales, progenitores endoteliales, mioblastos, CM embrionarias diferenciadas <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>, y células mesenquimales adultas) y, en segundo lugar, cuál es la ruta óptima de administración (intramiocárdica, intracoronaria o intravenosa). Algunos estudios muy recientes, realizados en modelos animales, han sembrado dudas sobre la autenticidad, o cuanto menos sobre el optimismo que generaron los resultados de los primeros estudios sobre la hipotética transdiferenciación de células de médula ósea a miocardiocitos<span class="elsevierStyleSup">73</span>; en uno de ellos se ha comprobado que el mecanismo subyacente no es la transdiferenciación sino la fusión celular<span class="elsevierStyleSup">62</span>. Sea cual fuere el mecanismo, la medicina ha avanzado casi siempre de forma empírica, por lo que si una terapia induce una mejora funcional significativa, poco importa de qué forma o a través de qué mecanismo lo haga, ya sea promoviendo la angiogénesis, la regeneración exógena o la endógena, o simplemente por un efecto tipo chaperona.</p><p class="elsevierStylePara">Con todo, también es cierto que, por lo que se sabe actualmente, la regeneración debida a CM adultas endógenas en muchas situaciones clínicas, así como la debida a CM administradas exógenamente en la mayoría de estudios publicados dista mucho de alcanzar un nivel que pueda considerarse de utilidad terapéutica. Esta pobre realidad ilustra lo limitado del conocimiento actual. Por si esto fuera poco, aún no está claro que el efecto terapéutico de las CM observado por diversos autores sea siquiera debido a una capacidad de transdiferenciación o de regeneración genuina. Cabe la posibilidad que en algunos modelos las CM trasplantadas en realidad actúen como chaperonas, proporcionando factores de crecimiento, señales celulares y, en definitiva, un microambiente adecuado que simplemente favorezca la regeneración endógena (p. ej., reclutando otros progenitores o facilitando la angiogénesis)<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Las CM nerviosas constituyen un ejemplo bien documentado: una vez implantadas en una zona lesionada expresan moléculas capaces de señalizar, remodelar, instruir y proteger las células vecinas de la apoptosis.</p><p class="elsevierStylePara">Otra de las áreas en las que los nuevos conocimientos sobre CM tienen implicaciones fundamentales es la oncología<span class="elsevierStyleSup">74,75</span>. Se ha comprobado que muchos cánceres están formados por poblaciones heterogéneas de células que incluyen algunas con características de CM. Por ejemplo, en algunos tumores se ha observado que sólo una pequeña fracción de las células tiene capacidad para formar colonias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>. En algunas leucemias agudas se sabe que sólo las células con fenotipo más inmaduro son capaces de reproducir la leucemia en animales de experimentación. Muy recientemente se ha descrito que las crisis blásticas en la leucemia mieloide crónica (LMC) se originan a partir de un progenitor inmaduro de granulocitos y macrófagos<span class="elsevierStyleSup">76</span>. Además, se ha sugerido que el imatinib, un inhibidor de la proteína cinasa C que frena la proliferación de progenitores maduros de la LMC, sería mucho menos eficaz frente a los progenitores más inmaduros, lo que podría explicar las recidivas que se observan en algunos pacientes. Hay indicios de que ciertos tumores epiteliales, como el cáncer de mama, podrían también originarse en CM<span class="elsevierStyleSup">77,78</span>. Estas observaciones tienen profundas repercusiones terapéuticas, ya que tradicionalmente los tratamientos oncológicos se han basado en el uso de radioterapia o quimioterapia destinada a eliminar células en división, pero no células quiescentes, como la mayoría de las CM, lo que podría explicar la incurabilidad de ciertos tumores o la adquisición de resistencias a los tratamientos, al ser las CM cancerosas intrínsecamente resistentes a la quimioterapia convencional<span class="elsevierStyleSup">79</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No sólo hay que ahondar en la biología de las CM, sino también determinar ciertos aspectos, como las condiciones para su óptima manipulación <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>, en qué enfermedades hay que usarlas, en qué pacientes, cuántas hay que trasplantar, dónde y en qué momento. Se sabe, por ejemplo, que el momento en que se interviene puede ser crucial, pues tras una lesión aguda el tejido lesionado genera un pico de señales que facilitan la migración y la acción de las células reparadoras, pero estas señales terminan por desaparecer. En las lesiones larvadas crónicas o los procesos degenerativos las cosas pueden ser muy distintas, y también es importante la naturaleza del agente que produce la lesión. También es cierto que algún día se podría llegar, mediante fármacos u otras estrategias, a recrear artificialmente el microambiente local adecuado para facilitar la regeneración.</p><p class="elsevierStylePara">Un objetivo sumamente atractivo desde el punto de vista médico sería, no ya transdiferenciar, sino desdiferenciar una célula madura para convertirla en una CM pluripotencial. En este sentido, una de las estrategias que se utilizan en la investigación es el cribado a gran escala de moléculas de pequeño tamaño, analizando su efecto desdiferenciador sobre células en cultivo. Uno de los hallazgos más impresionantes ha sido el de un análogo de purina, la llamada reversina, que fue capaz de desdiferenciar células maduras de la línea miogénica C2C12. Las células desdiferenciadas crecían en cultivo y podían ser rediferenciadas de nuevo hacia osteoblastos o adipocitos<span class="elsevierStyleSup">80</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La disyuntiva entre CM embrionarias y CM adultas para su empleo en medicina regenerativa no se corresponde con ninguna realidad científica. En este momento se desconoce cuál de los dos tipos de CM tendrá mayor aplicabilidad terapéutica. Ambos tendrán que demostrar sus ventajas y sus inconvenientes (tabla 1), y lo más probable es que los dos terminen resultando óptimos para diferentes aplicaciones. Para los detractores del uso de las CM embrionarias, la raíz del problema radica en el origen de éstas. Por el momento, se han obtenido de embriones humanos «sobrantes» de los tratamientos de fertilización <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, que permanecen criopreservados a la espera de que los legisladores o la sociedad tomen una decisión respecto a su futuro. En este momento ya hay varias líneas celulares derivadas de estos embriones cuya distribución a los distintos grupos que investigan en el tema no debería toparse con impedimentos legales o de índole ética. La opinión mayoritaria y el sentido común nos dice que deben investigarse ambas vías, superando cualquier prejuicio ya que, en ciencia, el único avance posible es el que deriva del conocimiento contrastado. No hay que olvidar que, a pesar de los fascinantes avances en el conocimiento de las CM y de la terapia génica, su aplicabilidad clínica es todavía muy limitada. El potencial existe sobre el papel, pero hay que investigar mucho más y no sobrevalorar las hipotéticas ventajas de su uso terapéutico. Es tanto lo que nos falta por conocer sobre estas células que no podemos permitirnos el lujo de cerrarnos puertas que se están empezando a abrir, sin antes saber lo que esconden y lo que nos pueden aportar.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n13-13073565tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">Los últimos años han sido pródigos en estudios y avances en el conocimiento sobre distintos tipos de CM, y también han sido testigos de amplios y acalorados debates sobre las implicaciones éticas del empleo de dichas células con finalidades médicas. Sin embargo, sin negar su tremendo potencial terapéutico, que casi nadie duda que debe ser explorado, lo cierto es que hasta el momento son escasísimas las situaciones en las que su empleo ha demostrado una eficacia clara y contrastada.</p><p class="elsevierStylePara">Como ha ocurrido antes en la historia de la medicina con otros grandes avances, como los trasplantes, o más recientemente con la terapia génica, en los primeros momentos la sociedad tiende a generar enormes expectativas que, sin ser necesariamente falsas, muy probablemente son precipitadas. Así, al no verse cumplidas a corto plazo se corre el peligro de que se las considere fracasos, y sólo los refinamientos y mejoras que aparecen con el tiempo sitúan la disciplina antes discutida en el lugar que le corresponde. Es muy probable que con las CM ocurra algo parecido. Los medios de comunicación nos están bombardeando con excesiva insistencia con noticias que hablan de las virtudes de estas células y de las maravillas de una medicina regenerativa que hará posible producir «a la carta» tejidos como el hígado, el miocardio o el cerebro. Ante este panorama, lo más inteligente es aplicar buenas dosis de cautela y rigor científico, y no cerrarnos ninguna puerta sin antes saber lo que esconde. Ello implica explorar todas las vías posibles, tanto las derivadas del uso de CM adultas como las basadas en CM embrionarias. En ambos casos, sólo desde el punto de vista científico, todavía es mucho más lo que falta por saber que lo que ya se sabe. En cuanto a las CM adultas, todavía hay que caracterizar los distintos tipos, determinar hasta qué punto pueden transdiferenciarse de un tejido a otro distinto, y cuál es su utilidad terapéutica. De las CM embrionarias hay que conocer los programas epigenéticos que rigen su diferenciación de una forma fisiológica para intentar evitar su potencial tumorigenicidad y mejorar los resultados de la transferencia nuclear, o bien aprender a evitar el rechazo inmunológico de una forma razonablemente segura. En un ámbito mucho más práctico, en ambos casos habrá que aprender cómo aplicar las distintas terapias celulares basadas en el empleo de CM. Dar respuesta a ciertas incógnitas, como el número óptimo de células administradas, la mejor vía de administración o qué momento de la enfermedad es el más adecuado para aplicar una determinada terapia celular, es un reto que sólo podrá ser superado con esfuerzos y años de rigurosa investigación. </p>" "pdfFichero" => "2v124n13a13073565pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223619" "palabras" => array:4 [ 0 => "Células madre" 1 => "Embrionario" 2 => "Fetales" 3 => "Plasticidad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223620" "palabras" => array:4 [ 0 => "Stem cells" 1 => "Embryonic" 2 => "Fetal" 3 => "Plasticity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "En los últimos años las células madre (CM) han generado enormes expectativas y se han convertido en una gran esperanza para el desarrollo de nuevas terapias celulares en el contexto de una medicina regenerativa. Por el momento, el hipotético efecto terapéutico de las CM, tanto las de origen embrionario como las procedentes de tejidos adultos, sólo ha sido corroborado en muy contadas ocasiones. En teoría, las CM embrionarias, totipotenciales por excelencia, tendrían una mayor plasticidad a la hora de diferenciarse hacia distintos tipos de tejidos, si bien la sociedad todavía tiene que consensuar los fundamentos éticos de su uso. En cuanto a las CM adultas, tienen a su favor su fácil disponibilidad y su histocompatibilidad, y queda por determinar si su potencial se plasmaría en beneficios clínicos terapéuticos. El presente artículo pretende dar una visión general sobre el tema basada en los conocimientos actuales." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "In the last years stem cells (SC) have generated huge expectations and have become a new hope for the development of novel cell therapies in the context of regenerative medicine. 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DOI: 10.1157/13073565
Aplicaciones terapéuticas de las células madre
Therapeutic applications of stem-cells
Artículo
Este artículo está disponible en español
Aplicaciones terapéuticas de las células madre
Jordi Barquinero, Marc Pellicer, Jordi Pétriz
10.1157/13073565Med Clin. 2005;124:504-11