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El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic</span> (BMP-HJV-SMAD). La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) es un sensor de los hepatocitos para el control de la transcripción de hepcidina. La unión de Tf-Fe2 con los receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2) y con la proteína de la hemocromatosis humana (HFE) se correlaciona inversamente con los niveles de saturación de la transferrina por el hierro, de tal manera que, si los niveles aumentan, la HFE es desplazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP. Esta activación facilita la unión de BMP6 con sus receptores 1 y 2 (BMPR1 y BMPR2), en presencia de hemojuvelina (HJV) y de neoginina (NEO), y pone en marcha la fosforilización de SMAD 1/5/8, la transcripción del gen <span class="elsevierStyleItalic">hepcidin antimicrobial peptide</span> (HAMP) y la síntesis de hepcidina. Otro mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de la IL6 y activina B (Act-B) por vía <span class="elsevierStyleItalic">janus kinasa- signal transducer and activator of transcription</span> (JAK-STAT3) y BMP. La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la médula ósea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a través de distintas proteínas entre las que sobresalen la eritroferrona (ERFE), el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor</span> (GDF15) y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> (TWSG1), que inhiben la vía SMAD. La matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6, también tiene un efecto inhibitorio sobre la transcripción de hepcidina por escisión de la HJV, impidiendo la activación del complejo BMP. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administración de factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro es un nutriente esencial del organismo que juega un papel central en el metabolismo energético celular, en la respiración anaeróbica, en la síntesis de la hemoglobina y en la síntesis de nucleótidos, pero también interviene en otros muchos procesos del metabolismo exudativo y en la respuesta inmune celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En el adulto, la cantidad total de hierro del organismo es de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, de los que el 65% está en la hemoglobina, el 25% en los órganos de depósito (hígado, macrófagos del sistema retículo endotelial y médula ósea) y el 10% restante en la mioglobina, citocromos, peroxidasa y catalasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Cada día se absorben 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d de hierro de la dieta, que es la misma cantidad que se pierde a diario, pero se debe destacar que el organismo no dispone de un mecanismo activo de excreción de hierro, por lo que el control de la absorción duodenal juega un papel crítico en la homeostasis del hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El hierro plasmático circula unido a la transferrina y es el resultado del hierro que se absorbe y del que proviene de los órganos de depósito, que lo liberan al plasma a través de la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Su acumulación da lugar a una sobrecarga férrica que es tóxica y puede dañar los tejidos y ocasionar la muerte celular por formación de radicales libres y peroxidación lipídica. Por esta razón, el hierro circulante nunca se encuentra en forma libre, siempre está unido a otras moléculas, principalmente la transferrina, pero cuando las concentraciones de hierro plasmático son elevadas y la transferrina está saturada, el exceso de hierro se une a otras moléculas plasmáticas de bajo peso molecular tales como el citrato, el acetato y la albúmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro del organismo sigue un ciclo que consiste en la absorción duodenal, distribución a través del plasma unido a la transferrina y transferencia a las células a través del receptor de la transferrina, localizado en la membrana citoplasmática, para usarlo en los diferentes procesos metabólicos o almacenarlo en los órganos de depósito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Cuando los hematíes envejecen son destruidos en los macrófagos, principalmente en el del bazo, y el hierro es reutilizado tras su paso por el plasma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los alimentos contienen hierro en forma férrica que, tras ser reducido a la forma ferrosa, es absorbido por los enterocitos duodenales y posteriormente liberado al plasma a través de la ferroportina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Regulación de la homeostasis del hierro. El eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">hepcidina</span> es la hormona principal que regula el metabolismo del hierro. Se sintetiza en el hígado y su misión principal es controlar la llegada del hierro al plasma desde los alimentos, a través de los enterocitos, de los macrófagos, que contienen el hierro proveniente del reciclaje de los hematíes senescentes, y el que se libera de los depósitos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La <span class="elsevierStyleItalic">ferroportina</span> es la responsable de la salida del hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos al plasma. La hepcidina se une a la ferroportina para su destrucción por endocitosis en los lisosomas de la célula dando lugar, por una parte, a una hiposideremia por disminución del hierro transferido al plasma y, por otra, a la acumulación del hierro en forma de ferritina en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. El control de la homeostasis del hierro por la hepcidina representa un sistema clásico de regulación endocrina; en palabras de Ganz, la relación de la hepcidina con el hierro es similar a la de la insulina con la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La hepcidina es, por tanto, el principal regulador del hierro y juega un papel fundamental en todas sus alteraciones, tanto por defecto como por exceso. El déficit de hepcidina causa sobrecarga de hierro, mientras que su exceso favorece el secuestro de hierro en el hígado y en los macrófagos y contribuye al desarrollo de las anemias por déficit de hierro o por su mala utilización en la anemia de las enfermedades crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En estos casos se produce una anemia ferropénica funcional, ya que las reservas de hierro no están disponibles para la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. La elevación de hepcidina también tiene lugar en los procesos inflamatorios crónicos por el aumento de IL6, lo que representa, además, un mecanismo de defensa del huésped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro extracelular a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La producción de hepcidina está regulada negativamente por la eritropoyesis a través de mediadores que impiden su producción cuando se necesita hierro para la síntesis de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La hepcidina es un reactante de fase aguda que responde a una gran variedad de mediadores y señales inflamatorias que activan su transcripción a través de distintas vías de señalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Regulación de la expresión de hepcidina</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina, codificada por el gen HAMP, es la hormona que regula el metabolismo del hierro. Es un péptido de 25 aminoácidos producido por los hepatocitos que interactúan con la ferroportina presente en la membrana celular de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La regulación de la hepcidina es un proceso multifactorial en el que intervienen diferentes señales estimuladoras e inhibidoras que, por distintas vías, controlan su transcripción final<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. La hepcidina está regulada por el hierro plasmático mediante un mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> a través de unos sensores de hierro intra- y extracelular acoplados a una o más vías de transducción. La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos que converge en una compleja señalización heterotetramérica, asociada a la membrana del hepatocito, compuesta de receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2), la proteína de la hemocromatosis humana (HFE), ligandos BMP (<span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein)</span>, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>receptores cinasa de BMP (BMPR1 y BMPR2), un correceptor de BMP (hemojuvelina [HJV]) y un facilitador (neoginina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7–10</span></a>. También hay un aumento de hepcidina en los procesos inflamatorios mediados por la IL6. Por el contrario, la eritropoyesis efectiva en la médula ósea disminuye los niveles de hepcidina con el fin de asegurar el suministro de hierro para la producción de eritrocitos. Por tanto, los niveles de hepcidina reflejan la integración de múltiples señales activadoras e inhibidoras que participan en la regulación del hierro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Señales activadoras</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD. En las situaciones de déficit de hierro, el complejo Tf-Fe2 se une al receptor TfR1, que no es capaz de activar la vía BMP-SMAD y, en consecuencia, no se sintetiza hepcidina lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro está subsanado, la holotransferrina se une al receptor TfR2 que forma un complejo con HFE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1,7–11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). La función de HFE es favorecer la asociación y estabilización con el TfR2, activar la HJV y el BMP para unirse a sus receptores (BMPR1 y BMPR2), en presencia de neoginina, promoviendo la fosforilización de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y, finalmente, la síntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Otro mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de la IL6 y otras citocinas (IL1, IL22) y activina B (Act-B) que activan la vía de señalización JAK-STAT3 y BMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7,9</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Señales inhibidoras</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la eritropoyesis y está relacionada con distintas proteínas como la eritroferrona, el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor 15</span> (GDF15) y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> (TWSG1) que inhibe la vía SMAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). También tiene un efecto inhibidor de hepcidina la matriptasa-2, codificada por el gen TMPRSS6, porque bloquea la HJV e impide la activación del complejo BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina son la hipoxia tisular y los factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Enfermedades relacionadas con la alteración de la hepcidina</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones de la hepcidina y ferroportina, ya sean por interacción o por expresión aberrante, causan o contribuyen al desencadenamiento de un gran número de enfermedades relacionadas con alteraciones del hierro que van desde las anemias por déficit de hierro hasta las enfermedades por su sobrecarga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Enfermedades relacionadas con un exceso de hepcidina</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina elevada genera una hiposideremia con la consiguiente disminución de la eritropoyesis por insuficiente aporte de hierro, lo que da lugar al desarrollo de anemia en las enfermedades crónicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades crónicas</span> cursan con anemia normocítica y normocrómica moderada aunque, a veces, puede ser microcítica e hipocrómica. La anemia no es solo el resultado de la elevación de la hepcidina, hay también un efecto directo de las citocinas sobre la producción y vida media de los hematíes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En la enfermedad renal crónica (ERC) la elevación de la hepcidina es el resultado de una combinación de la inflamación y su inadecuado aclaramiento por el riñón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10,17</span></a>. En las neoplasias, la anemia está relacionada con la enfermedad y los tratamientos, pero también juega un importante papel la elevación de la hepcidina y de las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Además, el 10% de los ancianos presentan anemia relacionada con defectos nutricionales, sangrados, inflamación crónica, insuficiencia renal, SMD y aumento de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Finalmente, debemos incluir en este apartado a la <span class="elsevierStyleItalic">iron-refractory iron deficiency anemia</span>, una anemia de base genética que se caracteriza por una mutación en el gen TMPRR6, que codifica la matriptasa-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El defecto genético es autosómico recesivo y cursa con elevación de los niveles de hepcidina por ausencia de matriptasa-2, lo que origina una acumulación de HJV y activación de la ruta BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Enfermedades relacionadas con una disminución o resistencia a la hepcidina</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El déficit de producción de hepcidina da lugar a una sobrecarga férrica que suele ser de origen genético y se debe a mutaciones en los genes HFE o TfR2 (hemocromatosis del adulto) o en los genes HJV o HAMP (hemocromatosis juvenil)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Esta disminución de la hepcidina facilita el funcionamiento normal de la ferroportina, que da lugar a una absorción del hierro en los enterocitos y a una liberación aumentada del hierro de los macrófagos, lo que origina una hipersideremia con el consiguiente aumento de la saturación de la transferrina, y la aparición de hierro unido a otras proteínas distintas de la transferrina, denominadas <span class="elsevierStyleItalic">non-transferrin-bound iron</span> (NTBI)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7,15</span></a>. Como en los humanos no hay un mecanismo regulador de la excreción de hierro, el exceso de hierro se deposita en los tejidos que expresan transportadores para NTBI, principalmente el hígado, corazón, páncreas y otras glándulas endocrinas, lo que origina el fallo de la función del órgano afectado.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">hemocromatosis</span> es la causa más frecuente de sobrecarga de hierro de origen genético<span class="elsevierStyleItalic">.</span> Son muchas las mutaciones que dan lugar al síndrome clínico relacionado, pero la más frecuente se hereda con carácter autosómico recesivo y afecta al gen HFE, que codifica la proteína HFE (hemocromatosis de tipo 1). El subtipo más frecuente afecta a pacientes homocigotos que tienen la mutación Cys282Tyr (tipo 1A). Los pacientes heterocigotos pueden tener mutaciones mixtas Cys282Tyr/His63Asp (tipo 1B). También hay casos que presentan mutaciones en otros genotipos distintos de HFE, por ejemplo, Ser65Cys (tipo 1C)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">13,18,19</span></a>. Otras formas más penetrantes y graves de hemocromatosis hereditaria son raras y se originan por mutaciones en los genes de la HJV (tipo 2A), de la hepcidina (tipo 2B), o del TfR2 (tipo 3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">9,18</span></a>. Las mutaciones en el gen que controla al TfR2 impiden que este se una a la HFE y, en consecuencia, no se activa el complejo BMP-HJV-SMAD y no se sintetiza hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Otra forma rara de hemocromatosis se debe a mutaciones en el gen de la ferroportina (tipo 4). Estas mutaciones, la C326S y la SLC11A3, llevan a una resistencia de la ferroportina a la hepcidina, por lo que el hierro se exporta a la circulación, incluso en presencia de niveles elevados de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">18,20</span></a>. La flebotomía es el tratamiento de elección en las sobrecargas de hierro y se estima que con cada mililitro de hematíes eliminado se pierde 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hierro y, así, se promueve la movilización del hierro acumulado en exceso en los tejidos para restaurar la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">β-talasemia</span> es otra enfermedad que cursa con anemia, sobrecarga de hierro y niveles bajos de hepcidina. La sobrecarga de hierro es la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes, tanto en la talasemia no dependiente de transfusiones como en la dependiente. La producción defectuosa de cadenas de globina-β durante la eritropoyesis hace que las cadenas-α, producidas en exceso, precipiten y muchos precursores eritroides mueran precozmente, lo que da lugar a una eritropoyesis ineficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. Para minimizar la anemia, se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores tales como un aumento de eritropoyetina que origina una hiperplasia eritroblástica, una hematopoyesis extramedular, la esplenomegalia y el incremento de la absorción intestinal de hierro que, en ausencia de transfusiones, es la causa de la sobrecarga férrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La disminución de los niveles de hepcidina es el resultado del aumento de factores supresores, eritroferrona y GDF15 durante el desarrollo de los eritroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Las transfusiones corrigen parcialmente la anemia y la supresión de la hepcidina, pero suministran cantidades muy elevadas del hierro con los hematíes transfundidos. La sobrecarga de hierro en la β-talasemia se trata con quelantes del hierro.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">La hepcidina en el diagnóstico de las alteraciones del hierro</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la hepcidina tiene un papel central en la patogenia de muchos trastornos del hierro, parece lógico que su cuantificación debería convertirse en una herramienta útil para el diagnóstico y control clínico de las enfermedades asociadas. La forma bioactiva circulante de hepcidina tiene un tamaño de 25 aminoácidos y la degradación del extremo N-terminal o el almacenamiento de las muestras a temperatura ambiente da lugar a isoformas más pequeñas (hepcidina-24, -23, -22 y -20 aminoácidos) cuyo significado no se conoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La hepcidina circulante se une a una alfa-2-macroglobulina y a la albúmina, se excreta por el riñón y se reabsorbe en los túbulos proximales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de pruebas para cuantificar los niveles de hepcidina en muestras biológicas es un desafío todavía no resuelto. Los niveles absolutos de hepcidina difieren ampliamente, hasta 10 veces, en la población general y entre los diferentes ensayos clínicos, por lo que cada laboratorio debe establecer sus valores de referencia. Estas diferencias pueden ser debidas a que la hepcidina está influida por muchos estímulos fisiológicos y patológicos que favorecen o inhiben su síntesis y porque se adhiere a los plásticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. La determinación de hepcidina se puede realizar en suero, plasma o en orina por inmunoanálisis o por espectrometría de masas. La cuantificación de la hepcidina por inmunoanálisis puede ser más apropiada para estudios a gran escala debido a su alto rendimiento y relativo bajo coste. Sin embargo, en los inmunoanálisis se cuantifica la hepcidina total, sin distinguir la hepcidina completa (hepcidina-25) de las isoformas más pequeñas (hepcidina-20, -22, -23 y -24) y, además, sus concentraciones suelen ser más elevadas en la ERC por alteración del aclaramiento de la hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. La medida de la hepcidina urinaria se correlaciona con la hepcidina plasmática, pero la detección urinaria puede estar falseada por la alta concentración de las isoformas pequeñas y en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">La hepcidina como diana terapéutica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es la diana principal de las enfermedades relacionadas con alteraciones del metabolismo del hierro y, por tanto, se están buscando nuevos tratamientos farmacológicos agonistas o antagonistas de la hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. El interés de estos estudios es muy grande, como lo demuestra el hecho de que en julio de 2016, en el <span class="elsevierStyleItalic">ClinicalTrials.gov</span> hubiera 120 ensayos clínicos registrados sobre la hepcidina.</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Agonistas de la hepcidina</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar los niveles de hepcidina circulante puede ser beneficioso en los pacientes con procesos que cursan con sobrecarga de hierro, tales como la hemocromatosis y la talasemia. Esto se podría conseguir con fármacos que tengan una actividad similar a la de la hepcidina o estimulando su producción endógena, pero el diseño de una hepcidina similar a la propia no parece que sea la solución, debido a que su vida media es muy corta y a los costes ligados a su producción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Minihepcidinas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tienen una acción similar a la hepcidina con una mejor biodisponibilidad y una vida media circulante más larga. Su acción la ejercen al unirse con la ferroportina y bloquear la salida de hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, lo que lleva a una disminución del hierro plasmático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11,25–27</span></a>. Su eficacia se ha demostrado en ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout HAMP-/-</span>, un modelo de hemocromatosis grave que carece de hepcidina, en los que se consigue una reducción del hierro plasmático y una normalización de la sobrecarga férrica tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En ratones talasémicos, el tratamiento con las minihepcidinas disminuye la sobrecarga de hierro y mejora todos los parámetros hematológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25–27</span></a>. Esto es la consecuencia de la restricción de hierro, que lleva a una disminución de la formación de agregados y cuerpos de inclusión intracelulares y evita el estrés oxidativo del eritroblasto, el daño del ADN, de las organelas y de la membrana celular, con mejoría de la eritropoyesis y corrección de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2,20</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estimuladores de la producción de hepcidina endógena</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra forma de aumentar la producción de hepcidina se basa en el diseño de antagonistas del TMPRSS6. Se utilizan tecnologías de ARN, principalmente los oligonucleótidos antisentido que podrían silenciar el ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">TMPRSS6</span> con lo que se estabiliza la HJV, se estimula la ruta BMP-HJV-SMAD y se aumenta la síntesis de hepcidina endógena<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11,28</span></a>. Estos fármacos también han sido efectivos en el tratamiento de la sobrecarga férrica en ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> y en el tratamiento de la anemia y de la sobrecarga de hierro en modelo de ratones con talasemia (th3/+)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Además de aumentar los niveles de hepcidina, mejoran la sobrecarga férrica, reducen la esplenomegalia y, sorprendentemente, corrigen la eritropoyesis ineficaz en los ratones talasémicos con inactivación homocigota de TMPRSS6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>.</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Antagonistas de la hepcidina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentración elevada de hepcidina genera el atrapamiento de hierro en las células del sistema retículo endotelial y es la principal causa de deficiencia de hierro efectivo en la anemia de las enfermedades crónicas, por tanto, la supresión farmacológica de la hepcidina facilitaría la movilización del hierro, favoreciendo la eritropoyesis y la corrección de la anemia. Las estrategias que se están estudiando con este fin van dirigidas a modificar los ejes BMP-SMAD o IL6/STAT3, interferir en la unión hepcidina-ferroportina y potenciar sus mecanismos supresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10,11,16,31,32</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inhibición de la ruta <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía BMP-HJV-SMAD es el eje principal que controla la síntesis de hepcidina y, por tanto, la inhibición de la vía BMP disminuiría la expresión de HAMP y las concentraciones sanguíneas de hepcidina. La HJV es una diana sobre la que se han dirigido varias moléculas. Por una lado, se han investigado varios anticuerpos monoclonales (AcMo) dirigidos contra la proteína HJV (ABT-207, h5F9-AM8 y h5F9-23) que impiden la unión de BMP con los BMPR, bloquean la vía SMAD y corrigen la anemia en ratas con procesos inflamatorios crónicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>. Un efecto similar se consigue con una proteína de fusión entre la HJV soluble (HJVs) y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (HJVs-Fc) que se une a BMP e impide la activación de BMPR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11,35</span></a>. Lo mismo sucede con un inhibidor del receptor 1 de BMP (BMPR1), el LDN-193189, en ratas y células de hepatoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y con un AcMo anti-MBP6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Otra forma de inhibir la vía BMP es bloqueando o silenciando los genes que regulan la síntesis de hepcidina con oligonucleótidos antisentido que interfieren con el ARN y silencian el ARNm (ARNsi) de los genes que codifican la hepcidina, el TfR2 y la HJV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36,38</span></a>. La administración de estos ARNsi disminuye las concentraciones de hepcidina y corrige la anemia en un modelo de ratón de anemia inflamatoria crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">16,39</span></a>. Por otro lado, se sabe que las mutaciones humanas en los genes que codifican la hepcidina, la HJV y el TfR2 están asociadas con enfermedades por sobrecarga de hierro, por lo que, en estos casos, los efectos sobre las dianas correspondientes de estos oligonucleótidos y ARNsi podrían no ser efectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heparina es otro inhibidor conocido de la hepcidina a través del secuestro de BMP6 y el consiguiente bloqueo de vía SMAD, pero su actividad anticoagulante limita el uso terapéutico como inhibidor de la hepcidina. Esta acción de la heparina se ha demostrado en ratones y en pacientes que están recibiendo heparina para prevenir una trombosis venosa profunda en los que se ha conseguido un aumento del hierro sérico y de la saturación de la transferrina y una reducción de la proteína-C reactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Se han diseñado varios análogos de la heparina modificados para minimizar su efecto anticoagulante, manteniendo su efecto inhibidor sobre la expresión de hepcidina para tratar la anemia de los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Supresión de la vía inflamatoria</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la IL6 con xiltuximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> y del receptor de la IL6 con tociluzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> impiden la fosforilización de STAT3 y la disminución de las concentraciones de hepcidina y normalización de la sideremia en monos con artritis y en pacientes con enfermedad de Castleman. Efectos similares se han conseguido con un inhibidor químico de JAK2, el AG490, que bloquea la vía IL6-STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. El principal inconveniente de los tratamientos con anticitocinas es que generan una inmunosupresión, con deterioro de las defensas del huésped y un aumento del riesgo de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Potenciación de la eritropoyesis</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la eritropoyesis se acompaña de una supresión de la hepcidina, lo que podría representar otra nueva estrategia para el tratamiento de la anemia de las enfermedades crónicas. Dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resistencia a la EPO observada en estas enfermedades, probablemente por supresión parcial de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Igualmente, los inhibidores de prolil-hidroxilasa, que estabilizan los factores, inducen hipoxia y aumentan la síntesis de EPO, disminuyen los niveles de hepcidina y aumentan la hemoglobina en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Neutralización de la hepcidina circulante</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neutralización bioactiva de la hepcidina puede conseguirse por unión directa o secuestro de la hormona circulante con AcMo, con anticalinas o con aptámeros de L-ARN (denominados <span class="elsevierStyleItalic">spiegelmers</span>, en alemán, ‘espejo’). La principal ventaja de estos neutralizantes de la hepcidina es su alta especificidad y afinidad picomolar para unirse a sus dianas, pero el principal reto que tienen que superar para demostrar su eficacia es la alta tasa de producción de hepcidina que hay en los humanos, por lo que serían necesarias dosis masivas de agentes terapéuticos para conseguir su objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. No obstante, se ha demostrado que la neutralización parcial o intermitente de la actividad de la hepcidina puede ser suficiente para alcanzar los efectos terapéuticos deseados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10,47</span></a>. Un anticuerpo antihepcidina humana, el 12B9m,<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido evaluado en ratones transgénicos con anemia inflamatoria causada por <span class="elsevierStyleItalic">Brucella abortus</span> y en monos<span class="elsevierStyleItalic">.</span> La neutralización de la hepcidina por el AcMo incrementó la eritropoyesis y los niveles de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. En la actualidad se están realizando ensayos clínicos con otro anticuerpo antihepcidina, el LY2787106, en pacientes con anemia relacionada con el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">anticalinas</span> son proteínas pequeñas diseñadas por ingeniería genética dirigidas contra diversos ligandos biológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Uno de estos compuestos es el PRS-080 que se une a la hepcidina humana con una afinidad subnanomolar y en los primates ocasiona una movilización efectiva del hierro y una hipersideremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Los aptámeros (<span class="elsevierStyleItalic">spiegelmers</span>) son L-oligonucleótidos de diseño contra la imagen especular de la diana, a la que se unen con alta afinidad, y son estables en la circulación e inmunológicamente pasivos debido a que en su estructura contienen L-ribosa, en vez de D-ribosa, lo que les da una alta resistencia a la degradación por nucleasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. El NOX-H94 neutraliza la hepcidina humana y aumenta el hierro plasmático y la saturación de la transferrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">La ferroportina como diana. Bloqueo de la interacción hepcidina-ferroportina</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La unión de la hepcidina con la ferroportina tiene lugar en una región extracelular de la ferroportina que contiene el residuo sulfidrilo Cys326 rodeado de residuos hidrofóbicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El bloqueo de esta interacción impide la endocitosis y destrucción de la ferroportina, lo que favorece la salida de hierro de las células al plasma. Se está evaluando un AcMo humanizado antiferroportina, el LY2928057, que va dirigido contra esta región y evita que la hepcidina se una al transportador sin interferir con el flujo de salida de hierro a través de la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, lo que aumenta los niveles de hierro plasmático en los macacos de Java. La fursultiamina es un compuesto de tiol que impide la unión de la hepcidina a la ferroportina <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otros inhibidores de la hepcidina</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También disminuyen la síntesis de hepcidina y mejoran la anemia de las enfermedades crónicas los inhibidores del TNF-α (golimumab o infliximab), a través de un efecto indirecto sobre la IL653,54 y la vitamina D, la testosterona y el 17-estradiol, que impiden la fosforilización de SMAD55-57. Por último, se debe destacar que algunos extractos de plantas medicinales chinas, como el <span class="elsevierStyleItalic">Caulis spatholobi</span>, llamado jixueteng, tienen un potente efecto inhibidor de la expresión de HAMP a través de la supresión de la fosforilización de SMAD 1/5/858.</p></span></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisamos los mecanismos que regulan la homeostasis del hierro y la expresión de hepcidina, así como las enfermedades relacionadas con su exceso o disminución y lo que aporta su cuantificación en el diagnóstico de estas enfermedades. Se analiza la importancia de la hepcidina como diana terapéutica centrándose en los diferentes compuestos encaminados a corregir la sobrecarga de hierro o a bloquear/inhibir la hepcidina con el fin de curar las anemias de las enfermedades crónicas. Se están realizando numerosos ensayos clínicos y se espera que pronto puedan aplicarse a la práctica clínica, pero todavía no se sabe cuál de los diferentes enfoques terapéuticos tendrá más posibilidades de éxito.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Autoría/colaboración</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SCD, RCA y ECG han contribuido en la revisión bibliográfica, en la escritura y en la discusión del contenido del trabajo. ECG ha hecho la revisión final del texto.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflictos de interés</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay conflictos de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres805296" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec803439" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres805295" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec803438" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Regulación de la homeostasis del hierro. El eje hepcidina-ferroportina" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Regulación de la expresión de hepcidina" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Señales activadoras" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Señales inhibidoras" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Enfermedades relacionadas con la alteración de la hepcidina" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Enfermedades relacionadas con un exceso de hepcidina" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Enfermedades relacionadas con una disminución o resistencia a la hepcidina" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "La hepcidina en el diagnóstico de las alteraciones del hierro" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "La hepcidina como diana terapéutica" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Agonistas de la hepcidina" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Minihepcidinas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Estimuladores de la producción de hepcidina endógena" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Antagonistas de la hepcidina" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Inhibición de la ruta bone morphogenetic protein" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Supresión de la vía inflamatoria" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Potenciación de la eritropoyesis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Neutralización de la hepcidina circulante" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "La ferroportina como diana. 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La deficiencia de hepcidina provoca sobrecarga de hierro, mientras que su exceso da lugar o contribuye al desarrollo de anemias por déficit o restricción de hierro en las enfermedades crónicas. Conocemos los mecanismos implicados en la síntesis de hepcidina y, en condiciones fisiológicas, hay un equilibrio entre las señales activadoras e inhibidoras que regulan su síntesis. Las primeras incluyen las relacionadas con la concentración plasmática de hierro y con las enfermedades inflamatorias. Las señales inhibidoras más importantes están relacionadas con la eritropoyesis activa y con la matriptasa-2. Conocer cómo se sintetiza la hepcidina ha servido para diseñar nuevos tratamientos farmacológicos cuya diana principal es la hepcidina. En un futuro próximo, se dispondrá de tratamientos eficaces dirigidos a corregir el defecto de muchos de los trastornos del metabolismo del hierro.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hepcidin is the main regulator of iron metabolism and a pathogenic factor in iron disorders. Hepcidin deficiency causes iron overload, whereas hepcidin excess causes or contributes to the development of iron-restricted anaemia in chronic inflammatory diseases. We know the mechanisms involved in the synthesis of hepcidin and, under physiological conditions, there is a balance between activating signals and inhibitory signals that regulate its synthesis. The former include those related to plasmatic iron level and also those related to chronic inflammatory diseases. The most important inhibitory signals are related to active erythropoiesis and to matriptase-2. Knowing how hepcidin is synthesised has helped design new pharmacological treatments whose main target is the hepcidin. In the near future, there will be effective treatments aimed at correcting the defect of many of these iron metabolism disorders.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1041 "Ancho" => 1734 "Tamanyo" => 127823 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Homeostasis del hierro corporal. 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Una vez en el enterocito, el hierro ferroso puede ser almacenado en él en forma de ferritina o puede ser liberado a la circulación sanguínea a través de la ferroportina (FPN). El hierro ferroso es oxidado por una ferrioxidasa identificada como hefaestina que, pasado a hierro férrico, se une a la transferrina y así circula en el plasma. Por otro lado, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos, pricipalmente en el bazo, pero también en el hígado y en la médula ósea (MO). Durante la eritropoyesis, los eritroblastos captan el hierro para la síntesis de hemoglobina desde la transferrina a través de los receptores de la transferrina. El hierro sobrante se almacena en el hígado y en los macrófagos como ferritina, la cual es oxidada a hemosiderina. La hepcidina juega un papel fundamental en la liberación de este hierro de los depósitos en función de los requerimientos (ej.: eritropoyesis incrementada, etc.).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1578 "Ancho" => 1685 "Tamanyo" => 228326 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntesis de hepcidina. El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic</span> (BMP-HJV-SMAD). La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) es un sensor de los hepatocitos para el control de la transcripción de hepcidina. La unión de Tf-Fe2 con los receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2) y con la proteína de la hemocromatosis humana (HFE) se correlaciona inversamente con los niveles de saturación de la transferrina por el hierro, de tal manera que, si los niveles aumentan, la HFE es desplazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP. Esta activación facilita la unión de BMP6 con sus receptores 1 y 2 (BMPR1 y BMPR2), en presencia de hemojuvelina (HJV) y de neoginina (NEO), y pone en marcha la fosforilización de SMAD 1/5/8, la transcripción del gen <span class="elsevierStyleItalic">hepcidin antimicrobial peptide</span> (HAMP) y la síntesis de hepcidina. Otro mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de la IL6 y activina B (Act-B) por vía <span class="elsevierStyleItalic">janus kinasa- signal transducer and activator of transcription</span> (JAK-STAT3) y BMP. La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la médula ósea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a través de distintas proteínas entre las que sobresalen la eritroferrona (ERFE), el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor</span> (GDF15) y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> (TWSG1), que inhiben la vía SMAD. La matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6, también tiene un efecto inhibitorio sobre la transcripción de hepcidina por escisión de la HJV, impidiendo la activación del complejo BMP. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administración de factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO).</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AcMo: anticuerpo monoclonal; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; BMP: bone morphogenetic protein; BMPR: bone morphogenetic protein receptor; FPN: ferroportina; HJV: hemojuvelina; HJVs-Fc: proteína de fusión entre la HJV soluble y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas; IL: interleucina; SMAD: sons of mothers against decapentaplegic; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; TfR2: receptor de la transferrina 2; TNF: factor de necrosis tumoral.</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">siHep, siHJV, siTfR2: oligonucleótidos que silencian la expresión del ARNm de los genes que codifican hepcidina, HJV o TfR2.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acción y diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Complejo BMPs/BMPR/HJV</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• AcMo anti-HJV (ABT-207, h5F9-AM8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• HJVs-Fc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">11,35</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• LDN-193189 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidor de la fosforilización del BMPR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• AcMo anti-MBP6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestración de BMP6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• siHep, siHJV, siTfR2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Degradación del ARNm de hepcidina, HJV o TfR2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36,38</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Heparina modificada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de la vía BMPs/SMAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Vía IL6/SATAT3</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Anti-IL6 (xiltuximab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestro de IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Anti-IL6r (tociluzumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestro del receptor de IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• AG490 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidor de la fosforilización de STAT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes antihepcidina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• AcMo antihepcidina (12B9m) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestro de la proteína Hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Anticalinas (PRS-080) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestro de la proteína Hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Aptámeros <span class="elsevierStyleItalic">(spiegelmers:</span> NOX-H94) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestro de la proteína Hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Interacción hepcidina-ferroportina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• AcMo antiferroportina (LY2928057) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Interfiere la unión hepcidina-ferroportina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Fursultiamina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Secuestro de Cys326-HS (unión FPN-hepcidina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Otros inhibidores</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• AcMo TNF-α (infliximab, golimumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto indirecto de supresión de IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">53,54</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Vitamina D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8. Recep vitamina D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• 17-estradiol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Testosterona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>• Extracto de planta medicinal china: <span class="elsevierStyleItalic">Caulis spatholobi</span> (jixueteng) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1351434.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la hepcidina y sus dianas correspondientes</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:58 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Systemic iron homeostasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T. 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