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Los efectos adversos más comunes, independientemente de la vía de administración, son los gastrointestinales y los del sistema nervioso central. Estos efectos disminuyen notablemente cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Presentamos un caso de ginecomastia tras la toma de teofilina, potenciada probablemente por la interacción con alopurinol.</p><p class="elsevierStylePara">Varón de 72 años, sin alergias medicamentosas conocidas, ex fumador y con hábito enólico moderado. Como antecedentes destacaban: carcinoma escamoso de labio superior con resolución quirúrgica, apendicectomía con eventración recidivante, hiperuricemia, dislipemia, hernia de hiato y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave. Cinco años antes del cuadro actual había consultado por ginecomastia bilateral de predominio derecho, dolorosa, sin galactorrea ni alteración en los genitales externos. En aquel momento el paciente recibía tratamiento con 600 mg/día de teofilina, 150 mg/día de ranitidina ambos por vía oral, fluticasona, bromuro de ipratropio y formoterol por vía inhalatoria. La función hepática y renal resultó normal. El estudio hormonal mostró únicamente un ligero descenso de la testosterona y la mamografía evidenció ginecomastia moderada por tejido fibroglandular en la región retroareolar, sin imágenes indicativas de neoplasia. Ante la sospecha de que la causa fuera un efecto adverso de la ranitidina, se retiró dicho fármaco y, por intolerancia gástrica, se disminuyó la dosis de teofilina a 200 mg/día, con posterior retirada por decisión del paciente. Coincidiendo con estos cambios en la medicación, el paciente presentó una discreta mejoría de la ginecomastia. Con el fin de optimizar el tratamiento de la EPOC se reintrodujo la teofilina a dosis de 600 mg en una sola dosis diaria. Posteriormente, para el control de la hiperuricemia e hipercolesterolemia se le prescribieron alopurinol y simvastatina. Aproximadamente al año el paciente consultó de nuevo por mastalgia izquierda y ginecomastia progresiva. Ante la sospecha de que se tratara de una ginecomastia por un efecto adverso a la teofilina, se decidió retirar dicho fármaco. A los 3 meses de la retirada se produjo una resolución de la ginecomastia. Según el algoritmo de Karch y Lasagna<span class="elsevierStyleSup">3</span>, la sospecha de reacción adversa por teofilina se interpretó como definida, ya que la secuencia temporal era plausible, se descartaron causas alternativas que pudieran explicar la ginecomastia; el paciente presentó resolución con la retirada del fármaco y con su reintroducción volvió a empeorar.</p><p class="elsevierStylePara">En la bibliografía se describe la implicación de diversos fármacos como responsables de ginecomastia, algunos por su clara acción estrogénica, otros por inhibición de la actividad androgénica y otros por mecanismos desconocidos<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Se ha propuesto la inducción de ginecomastia por acumulación de estradiol (E<span class="elsevierStyleInf">2</span>) como resultado de la inhibición de su principal vía de catabolismo (2-hidroxilación) hepático, con lo que se rompería el equilibrio estrógenos-andrógenos<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>. Para la teofilina únicamente se ha referido un caso aislado de ginecomastia unilateral, a dosis de 400-600 mg/día, desconociéndose el mecanismo implicado<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> describe que la isoenzima CYP3A4 realiza la mayor parte de 2-hidroxilación de E<span class="elsevierStyleInf">2</span> (aproximadamente un 71%), aunque la isoenzima CYP1A2, principal responsable de la metabolización de la teofilina, también podría tener un papel relevante en este proceso. Según los autores, este hecho indica que los fármacos metabolizados por la vía de la CYP3A4 pueden interaccionar con el E<span class="elsevierStyleInf">2</span> a este nivel, pero no citan la posible interacción en relación con la CYP1A2. No obstante, se plantea la implicación de distintas enzimas en el desequilibrio de la relación hormonal y la posible contribución de factores endocrinológicos, interacciones farmacocinéticas, insuficiencia renal y hepática, así como la duración del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Por otra parte, la interacción farmacocinética teofilina-alopurinol provoca una menor metabolización de la teofilina y, en consecuencia, un aumento de su toxicidad, probablemente por la inhibición de su oxidación hepática por el alopurinol<span class="elsevierStyleSup">1,8</span>. La mejoría de la ginecomastia tras la reducción de la dosis, en primer lugar, y el empeoramiento secundario al posible aumento de las concentraciones plasmáticas como consecuencia de la interacción con alopurinol o apuntarían a un mecanismo dependiente de la dosis (no se pudo determinar las concentraciones plasmáticas en nuestro paciente para su confirmación).</p><p class="elsevierStylePara">Éste es un efecto adverso muy poco conocido de la teofilina, que pudo precipitarse por la interacción con el alopurinol. Muchas reacciones adversas se deben a las interacciones medicamentosas y este hecho dificulta la atribución debido a la escasa información que en muchos casos se dispone a nivel clínico. La presencia de ginecomastia en un varón, después de descartar enfermedad orgánica, debe hacernos sospechar la participación de fármacos, entre los que deberíamos incluir a la teofilina.</p>" "pdfFichero" => "2v124n18a13075098pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The extra pharmacopoeia. 33#th# ed. London: The Pharmaceutical Press; 2002." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The extra pharmacopoeia. 33#th# ed. London: The Pharmaceutical Press; 2002." 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Ginecomastia inducida por teofilina
Anna Vaqué Cabañas, Àfrica Borràs Joaquina, Ramon Boqué Argemi, Ramon Coll Artés
10.1157/13075098Med Clin. 2005;124:718-9