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De forma casi simultánea, el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias notificó la aparición en Méjico de casos anormalmente graves de neumonía en personas jóvenes sin enfermedades subyacentes. Asimismo, en la ciudad de San Luis de Potosí se produjo un incremento sustancial de procesos respiratorios agudos, y en abril falleció una paciente diabética afectada de una neumonía atípica. Mientras tanto, las investigaciones microbiológicas consiguieron identificar 3 virus del género <span class="elsevierStyleItalic">Influenza</span> entre las 43 cepas aisladas; un virus de la gripe A H3N2, un virus de la gripe B y una cepa de virus de la gripe A (VGA) no tipificable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El 23 de abril de 2009, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) identificaron a partir del aspirado nasofaríngeo de 2 niños residentes en el sur de California y de 2 pacientes mejicanos, 4 cepas de VGA (H1N1) similares a la causante de la gripe del cerdo, aunque genéticamente distintas y nunca antes identificadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El 26 de abril se detectó el primer caso de gripe causada por esta nueva cepa fuera de las fronteras de Méjico, en Canadá<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y en junio del mismo año, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la fase 6 de alerta con 25.288 casos confirmados y 139 fallecidos en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, no era la primera vez que la comunidad científica se enfrentaba a un problema de tal magnitud. De hecho, el VGA originado en la especie aviar ha ocasionado diversas pandemias y brotes epidémicos tras su recombinación en el cerdo y en el hombre en 1918<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Para entender lo que ha sucedido desde 1918 es útil considerar este virus como «un equipo de 8 genes de gran destreza» capaz de intercambiar uno o más de ellos y dar lugar a un cambio más o menos importante del virus, en función del número de intercambios ocurrido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En concreto, el VGA (H1N1) 2009 nace de la recombinación de 6 genes del VGA H1 (1998) procedente del cerdo norteamericano, en el que había tenido lugar previamente un reagrupamiento triple (ave/cerdo/hombre) y de 2 genes del VGA H1 (1976) procedente del cerdo de Eurasia. En síntesis, estos virus se transmitieron de ave a cerdo y de ave a hombre en 1918 y han evolucionado en ambas especies como VGA H1 distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,8</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Incidencia de la gripe A (H1N1) 2009</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pandemia de la gripe A (H1N1) 2009 hizo presencia, en primer lugar, en países del hemisferio sur, donde afectó de forma muy heterogénea a distintos países con tasas de hospitalización que oscilaron entre el 7,8−21,71 por 100.000 habitantes en Chile y Nueva Zelanda, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. España alcanzó tasas estimadas de gripe clínica de carácter epidémico (>100/100.000 habitantes) a mediados de octubre, y llegaron a su acmé durante la tercera semana de noviembre (371,68 casos por 100.000 habitantes), momento en el que comenzaron a descender progresivamente para situarse durante la última semana del año 2009 en 40,80<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En Europa, el European Centre for Disease Prevention and Control publicó el 24 de diciembre un descenso en la actividad gripal en la mayoría de los países, pero, por el contrario, alertaron que el VGA (H1N1) representaba el 99% de los virus subtipados en pacientes centinela afectados de un proceso respiratorio agudo. Además, indicaban un incremento en las muertes por gripe A desde principios de noviembre, que alcanzó las 2.226 en este continente al 29 de diciembre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Estos datos coinciden con los reportados en el resto del mundo, que indican un incremento progresivo de los fallecimientos por gripe A (H1N1) y que a finales del 2009 alcanzaba la cifra de 10.550<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La mayoría de los infectados presentaron síntomas leves, con recuperación clínica en pocos días. La afectación de pacientes jóvenes (>50% por debajo de los 50 años), sin enfermedades de base (hasta en un 50%), obesos (30%) o embarazadas (10%) es una característica epidemiológica que se recoge desde las primeras publicaciones sobre esta pandemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, que se confirma en estudios más recientes que recogen casos de gripe A confirmada por reacción en cadena de la polimerasa y que han requerido hospitalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> o ingreso en una unidad de críticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos de la gripe en el embarazo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embarazo comporta y ha comportado una mayor morbimortalidad de la gripe, así como un mayor número de abortos espontáneos y de partos pretérmino, especialmente cuando la embarazada tiene neumonía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. En EE. UU., a finales de agosto de 2009, 100 mujeres embarazadas habían requerido ingreso en la unidad de críticos y 28 habían fallecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Los factores de vulnerabilidad para la infección indicados en la mujer embarazada son la edad (las mujeres nacidas después de 1957 carecerían de inmunidad cruzada), la fiebre (que se relaciona con aborto, amenaza de parto prematuro y muerte fetal intraútero), la tolerancia inmunitaria a los antígenos paternos del feto (que disminuye la inmunidad frente al virus de la gripe) y, en el tercer trimestre de gestación, la compresión de las estructuras vecinas por el útero grávido (que podría limitar la función respiratoria) y la hipervolemia, que limitaría la capacidad de adaptación hemodinámica en caso de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce si los virus de la gripe estacional se transmiten de la madre al feto por la placenta, ya que no hay datos que lo hayan evaluado. Por ahora, no se ha descrito que estos virus produzcan efectos directos en el feto, por lo que en humanos se consideran no teratógenos. Sin embargo, un estudio de casos y controles ha indicado que la gripe estacional materna podría producir durante la gestación defectos del tubo neural, probablemente mediados por el aumento de la temperatura corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Datos previos referentes a pandemias de gripe y a brotes epidémicos de gripe estacional demuestran que la mujer embarazada tiene mayor morbimortalidad en comparación con la mujer no embarazada, con mayores tasas de aborto y prematuridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la neuraminidasa</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oseltamivir (Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">®</span>) y el zanamivir (Relenza<span class="elsevierStyleSup">®</span>) son inhibidores de la neuraminidasa que se utilizan para la prevención y el tratamiento de la gripe. Bloquean la replicación del virus de la gripe en la célula huésped infectada, evitan la liberación de viriones desde la superficie celular y previenen la infección de nuevas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Los efectos adversos que más frecuentemente se han descrito para el oseltamivir son náuseas, vómitos (cuya incidencia disminuye cuando se administra conjuntamente con alimentos) y cefalea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. En los últimos años se han publicado datos controvertidos que relacionan el uso de oseltamivir con un incremento de efectos neuropsiquiátricos, como delirio y autolesiones, especialmente en niños y adolescentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. La inhalación oral de zanamivir puede producir tos y molestias en la garganta y la nariz. Más raramente puede provocar broncoespasmo, por lo que se desaconseja su uso en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que es la primera vez que se utiliza oseltamivir en una pandemia, no se dispone de datos de eficacia evaluados en ensayos clínicos, que juntamente con la baja letalidad de la gripe actual cuestionan la idoneidad del uso tan extenso que se está haciendo de este fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Además, un metaanálisis publicado recientemente indica que los inhibidores de la neuraminidasa podrían tener una eficacia modesta en la disminución de síntomas de la gripe estacional en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Como consecuencia, se ha convocado a una reunión de urgencia del Comité de Expertos en Selección y Uso de Medicamentos de la OMS celebrada el 15 de enero de 2010 para discutir la inclusión de oseltamivir, zanamivir, amantadina y rimantadina en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. A pesar de que la inmensa mayoría de cepas de VGA (H1N1) 2009 son susceptibles a oseltamivir y a zanamivir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, algunas son resistentes a oseltamivir. La presencia de resistencias se ha relacionado con la inmunodepresión y el uso previo del fármaco en profilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la neuraminidasa y teratogenia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oseltamivir y el zanamivir están clasificados en la categoría C de riesgo de teratogenia por la Food and Drug Administration (FDA), lo que indica que no se han realizado estudios clínicos para evaluar su seguridad en embarazadas.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Oseltamivir</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oseltamivir es un profármaco, ya que se transforma en el metabolito activo carboxilato de oseltamivir a través de las esterasas (principalmente hepáticas). Al menos el 75% de la dosis oral llega a la circulación sistémica como carboxilato. Se une a las proteínas plasmáticas en un 42% y se elimina predominantemente por la orina. Su semivida de eliminación es de entre 1–3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y la del metabolito activo es de entre 6–10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min) requieren una disminución de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios preclínicos de función reproductora no mostraron alteraciones en la fertilidad ni en el desarrollo del embrión y del feto en ratas con dosis que alcanzaron 100 veces la exposición sistémica en humanos según el área bajo la curva (0–24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h). Igualmente, dosis de hasta 50 veces la exposición sistémica conseguidas en humanos tampoco produjeron alteraciones en el desarrollo del embrión o del feto de conejas. Sin embargo, se observó un aumento dependiente de la dosis de la incidencia de anomalías esqueléticas y de variantes de la normalidad (sin relevancia clínica) del feto en ambas especies, pero la incidencia individual de cada defecto estaba dentro de lo esperado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. En ratas y conejas se ha visto que el oseltamivir atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce si en humanos el oseltamivir o su metabolito atraviesan la placenta, pero por su bajo peso molecular sería esperable que sí.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de exposición a oseltamivir en mujeres embarazadas publicados son escasos:</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de seguimiento poscomercialización, 61 mujeres embarazadas se expusieron a oseltamivir (se desconoce la duración); se produjeron 10 abortos (6 terapéuticos), un caso de trisomía del cromosoma 21 y un caso de anencefalia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los servicios de información de teratogenia de Japón siguieron de forma prospectiva a 90 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir (75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 5 días) durante el primer trimestre: se produjo una malformación (1,1%), cuya incidencia estaba dentro del rango de malformaciones en la población general (1–3%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según datos de la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency se notificaron entre el 1 de abril y el 23 de diciembre de 2009 en el Reino Unido 2 casos de abortos espontáneos en mujeres gestantes del primer trimestre y un caso de anencefalia (por defecto del tubo neural) relacionados con oseltamivir. En uno de los casos de aborto espontáneo la paciente se quedó embarazada al mes de haber completado 3 días de tratamiento con oseltamivir, por lo que se considera improbable que oseltamivir permaneciera en el organismo en el momento de la concepción. Para los otros casos, debido a que la información obtenida fue limitada, tampoco se ha podido establecer una relación de causalidad. Además, se ha indicado que el aborto espontáneo en el primer trimestre no es infrecuente en la población general (el 25% de los embarazos; es mayor en presencia de otros factores, como el alcohol, el tabaco, las enfermedades de base y la historia obstétrica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Zanamivir</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El zanamivir tiene una biodisponibilidad por vía inhalada de entre el 4–20%, y por vía intranasal del 10%. Se une a proteínas plasmáticas en menos del 10% y se elimina predominantemente por la orina (no se han identificado metabolitos). La semivida de eliminación es de entre 1,6–5,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado estudios de función reproductora en animales (ratas y conejas) con zanamivir administrado por vía intravenosa o subcutánea. En ratas embarazadas, las dosis diarias más altas de zanamivir por vía intravenosa produjeron exposiciones de más de 300 veces las exposiciones en humanos a partir de una dosis clínica en función del área bajo la curva. La administración del fármaco durante los días 6–15 de la gestación o desde el día 16 de la gestación y hasta el día 23 de las crías no mostró malformaciones, embriotoxicidad ni toxicidad materna. A otro tipo de rata se le administró zanamivir por vía subcutánea (3 veces al día entre los días 7–17 de gestación); la dosis más alta produjo exposiciones de más de 1.000 veces la dosis de exposición en humanos. En este estudio se observaron alteraciones esqueléticas menores y variantes en las crías expuestas, pero la incidencia de estos defectos fue la esperable para esta especie. En conejas embarazadas, exposiciones a zanamivir por vía intravenosa similares a las administradas a las ratas y durante los días de gestación 7–19 tampoco evidenciaron malformaciones, embriotoxicidad o toxicidad materna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. En ratas y conejas el zanamivir atraviesa la placenta, y las concentraciones plasmáticas del fármaco en el feto son significativamente inferiores a las concentraciones maternas. Se desconoce si el zanamivir atraviesa la barrera placentaria en humanos, pero su bajo peso molecular, la baja unión a proteínas y su semivida de eliminación moderadamente alta indican que el fármaco es capaz de atravesar la placenta. Sin embargo, la baja biodisponibilidad tras su administración inhalada limitaría la cantidad de fármaco disponible para atravesar la interfase maternofetal.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de exposición a zanamivir en mujeres embarazadas publicados son muy escasos:</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las mujeres embarazadas y lactantes se excluyen de la participación en ensayos clínicos, se describieron 7 embarazos, 3 en pacientes que recibieron zanamivir y 4 en el grupo placebo. De las pacientes embarazadas expuestas a zanamivir, una presentó un aborto espontáneo, en otra se interrumpió la gestación y de la tercera nació un recién nacido sano. De las mujeres expuestas a placebo, una presentó un aborto espontáneo, en otra se decidió interrumpir la gestación, otra tuvo una hemorragia uterina que se resolvió, y de la cuarta nació un recién nacido sano (se quedó embarazada a las 2 semanas de finalizar el estudio)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Instituto Japonés de Información de Fármacos en el Embarazo ha notificado el caso de una mujer que tomó zanamivir durante la cuarta semana de gestación y nació un niño sano y a término<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según datos de la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, durante el período del 1 de abril al 23 de diciembre de 2009 se notificaron 2 casos de abortos espontáneos en mujeres gestantes del primer y segundo trimestre, así como una muerte intraútero durante el tercer trimestre, relacionados con zanamivir. Al igual que en los casos notificados expuestos a oseltamivir, la información obtenida fue limitada, por lo que no se ha podido establecer una relación de causalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la dosificación de fármacos en la mujer embarazada deben tenerse en cuenta los cambios fisiológicos que comportan un aumento del filtrado glomerular y del volumen plasmático, y una disminución de la albúmina, principalmente en el tercer trimestre. Por esto y porque la eliminación de ambos fármacos es urinaria, se espera que las concentraciones plasmáticas en la mujer embarazada disminuyan. Cabe resaltar que a pesar de que no se dispone de datos farmacocinéticos de estos fármacos en la mujer embarazada, la pauta de tratamiento propuesta no difiere de la usada en la población adulta.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por una parte, la ausencia de toxicidad en el embrión y feto en 2 especies animales es tranquilizador, pero, por otra parte, estos datos no son extrapolables a los humanos. Por ahora, la valoración del riesgo de estos antivíricos en el embrión o feto humano no está establecida. Para aumentar el conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos en las mujeres embarazadas se han creado redes de vigilancia de medicamentos y efectos teratógenos (como por ejemplo, CRAT en Francia, UKTIS en el Reino Unido, ENTIS en Europa y OTIS en Norteamérica), que mantienen un estrecho seguimiento de las mujeres embarazadas tratadas con estos fármacos.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones para el tratamiento terapéutico de la gripe A (H1N1) 2009 en la mujer embarazada</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las distintas autoridades sanitarias y reguladoras, así como otras instituciones y organismos científicos y sanitarios han ido actualizando y modificando sus recomendaciones sobre el tratamiento de la mujer embarazada y la gripe A, en función de los datos clínicos y epidemiológicos disponibles. Si bien las recomendaciones iniciales discrepaban considerablemente entre las distintas instituciones, las últimas son similares entre ellas.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los puntos en común de las recomendaciones de estas instituciones emitidas en otoño radican en que las mujeres embarazadas, sea cual sea su período de la gestación, con sospecha de gripe A o infección por el VGA (H1N1) 2009 confirmada deben recibir tratamiento antivírico durante 5 días. El inicio debe ser preferiblemente en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la aparición de los síntomas, aunque un inicio posterior también podría ser beneficioso. Las mujeres embarazadas que están en contacto estrecho con una persona con sospecha de gripe A o infección por el VGA (H1N1) 2009 confirmada deben recibir tratamiento profiláctico antivírico durante 10 días. Para el tratamiento, el oseltamivir es el fármaco de referencia, ya que tiene una mayor biodisponibilidad, por lo que conferiría una mayor protección en la transmisión maternofetal. Para la profilaxis, la elección del fármaco es controvertida y, a pesar de que se prefiere zanamivir por su limitada absorción sistémica, en pacientes con enfermedades respiratorias el oseltamivir sería la mejor alternativa.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, y dado que la mujer embarazada con gripe puede empeorar rápidamente, se recomienda realizar un seguimiento estrecho. Contactar con la paciente tras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del inicio del tratamiento sería adecuado para valorar la respuesta terapéutica. Asimismo, el CDC recomienda adoptar diversas medidas para prevenir la infección de la embarazada en la comunidad y en el ambiente laboral. En la comunidad, la embarazada debe evitar frecuentar lugares cerrados que alberguen a muchas personas, o utilizar mascarillas, en su defecto. En el trabajo, la embarazada debe mantener una distancia mayor a un metro de las personas afectadas de un proceso seudogripal, minimizar los contactos estrechos con estas personas o, en casos extremos, llevar una mascarilla. De todos modos, es aconsejable que los trabajadores que tengan un proceso respiratorio seudogripal sigan unas normas estrictas de higiene, como el lavado de manos frecuente, no toser a corta distancia o, si es posible, llevar una mascarilla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los puntos diferenciales de las recomendaciones emitidas por las distintas instituciones se detallan a continuación.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y del European Centre for Disease Prevention and Control</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien en las recomendaciones de la OMS emitidas en el mes de mayo se delegaba la decisión de administrar el tratamiento antivírico a cada país, en las recomendaciones del mes de agosto, basadas en los resultados del estudio de Jamieson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, se aconseja iniciar el tratamiento con oseltamivir o zanamivir tan pronto como aparezcan los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Las recomendaciones del European Centre for Disease Prevention and Control del mes de agosto siguen las directrices emitidas por la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones y acciones realizadas por la European Medicines Agency</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la ausencia de datos de seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en la mujer embarazada, en mayo la European Medicines Agency sólo recomendó su uso cuando el riesgo de infección superaba el riesgo para el feto. Tras una revisión de la evidencia disponible de oseltamivir y zanamivir emitida por el Committee for Medicinal Products for Human Use de la European Medicines Agency, se modificaron las recomendaciones previas y se indicó que, ante una pandemia, los beneficios superan los riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Por esto, en septiembre se modificó la ficha técnica de Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">®</span> y se especificó «… las mujeres embarazadas pueden tomar Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">®</span>, tras considerar la información de seguridad disponible, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de la mujer embarazada»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. En cambio, la ficha técnica de Relenza<span class="elsevierStyleSup">®</span> no se ha modificado, por lo que sigue constando que «… no se debe utilizar Relenza<span class="elsevierStyleSup">®</span> en el embarazo, a menos que se considere que el beneficio esperado para la madre compensa cualquier posible riesgo para el feto»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones del Center for Disease Control and Prevention y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La última actualización de las recomendaciones de los CDC del 29 de diciembre para las mujeres embarazadas con infección del VGA (H1N1) incluyen las recomendaciones comunes a todas las instituciones y se amplía también a las mujeres en período posparto y en las que ha habido interrupción de la gestación hasta 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Esta ampliación de la recomendación se basa en un estudio publicado recientemente, que mostró un riesgo de complicaciones o muerte 4 veces superior en las pacientes tratadas tardíamente en comparación con las que recibieron tratamiento precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Además, también consta la posibilidad de que las pacientes hospitalizadas requieran tratamiento durante períodos más prolongados y en dosis mayores, a pesar de que no existen datos que demuestren que se produzca un aumento de la efectividad.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitió en agosto la actualización de una nota informativa (del mes de mayo) sobre la preparación y administración de oseltamivir y zanamivir en gestantes y otras poblaciones. En esta nota informativa constan las recomendaciones de uso de los antivíricos que se basan en las propuestas por el CDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones de otras instituciones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones australianas y neozelandesas también se adhieren a las recomendaciones comunes al resto de las instituciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. En cambio, las recomendaciones de diciembre de las autoridades sanitarias francesas (Ministère de la Santé et des Sports) difieren de éstas en la pauta (dosis y duración) del tratamiento profiláctico (aconsejan administrar 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 5 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>).</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras líneas terapéuticas</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El peramivir es otro inhibidor de la neuraminidasa que está en fase de investigación, todavía no aprobado por las autoridades reguladoras. El 23 de octubre, la FDA legalizó una autorización de uso emergente para el peramivir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. A pesar de que su eficacia no se ha evaluado en ensayos clínicos grandes, los datos preliminares indican que es similar al oseltamivir. Se administra por vía intravenosa y requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos en cuanto a su uso en las mujeres embarazadas.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las distintas autoridades sanitarias públicas, agencias reguladoras y colegios o academias científicas recomiendan la vacunación frente al VGA (H1N1) 2009 de forma prioritaria en las mujeres embarazadas, por ser un colectivo de riesgo.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre marzo y abril de 2009, Méjico detectó un brote de infección respiratoria que causó un VGA (H1N1) que resultó de la recombinación de 2 cepas procedentes del cerdo, una del hombre y otra de la especie aviar. El brote se extendió muy rápidamente a EE. UU., Canadá y al resto de los países del mundo, como resultado de las comunicaciones aéreas, de manera que el 11 de junio de 2009, la OMS declaró la pandemia en fase 6, el máximo nivel de alarma. Las distintas organizaciones internacionales han seguido de forma estrecha la evolución de la epidemia, así como han diseñado unas guías de tratamiento de los pacientes infectados y de los expuestos a esta enfermedad para su prevención. Para eso, se han definido los factores de riesgo de mayor morbimortalidad, entre los que se incluye el embarazo.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se considera que los virus de la gripe estacional no son teratógenos, los datos disponibles de pandemias y epidemias de gripe previos y actuales demuestran que la mujer embarazada tiene mayor morbimortalidad en comparación con la mujer no embarazada, así como mayores tasas de aborto y prematuridad. Esto, junto con una tasa estimada de ataque elevada y la ausencia de inmunidad frente al VGA (H1N1) 2009 en mujeres en edad fértil, ha contribuido a la indicación de fármacos antigripales en este grupo poblacional.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oseltamivir y el zanamivir pertenecen a la categoría C de la clasificación del riesgo de teratogenia por la FDA, lo que indica que no se han realizado estudios clínicos para evaluar su seguridad en embarazadas. Los estudios preclínicos realizados en animales no muestran, en general, alteraciones en el desarrollo del embrión y del feto. Si bien la experiencia de uso de oseltamivir en la mujer embarazada es superior a la de zanamivir, los datos de exposición disponibles son escasos para ambos fármacos, y la mayoría incompletos, por lo que no se ha podido establecer una valoración del riesgo.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, tampoco se dispone de datos de eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa evaluada en ensayos clínicos para el tratamiento o la profilaxis de la infección del VGA (H1N1) 2009 en la población general. Sin embargo, y teniendo en cuenta que los estudios clínicos de seguridad en las embarazadas son escasos, las distintas instituciones nacionales e internacionales recomiendan el uso de inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento y la profilaxis de la gripe A (H1N1) 2009 en esta circunstancia. Al tratarse de una pandemia, la valoración del beneficio-riesgo de tratar o no a esta población con antivíricos se ha centrado en consideraciones principalmente epidemiológicas.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:20 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres106443" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93830" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres106442" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec93831" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Origen de la gripe A (H1N1) 2009" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Incidencia de la gripe A (H1N1) 2009" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Efectos de la gripe en el embarazo" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Inhibidores de la neuraminidasa" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Inhibidores de la neuraminidasa y teratogenia" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Oseltamivir" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Zanamivir" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Recomendaciones para el tratamiento terapéutico de la gripe A (H1N1) 2009 en la mujer embarazada" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y del European Centre for Disease Prevention and Control" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Recomendaciones y acciones realizadas por la European Medicines Agency" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Recomendaciones del Center for Disease Control and Prevention y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Recomendaciones de otras instituciones" ] 16 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Otras líneas terapéuticas" ] 17 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conclusiones" ] 18 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 19 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-01-21" "fechaAceptado" => "2010-02-11" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec93830" "palabras" => array:4 [ 0 => "Embarazo" 1 => "Antivíricos" 2 => "Gripe A (H1N1)" 3 => "Inhibidores de la neuraminidasa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec93831" "palabras" => array:4 [ 0 => "Pregnancy" 1 => "Antiviral drugs" 2 => "Influenza A H1N1" 3 => "Neuraminidase inhibitors" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tras la eclosión de la pandemia de la gripe A (H1N1) durante el primer semestre de 2009, el oseltamivir y el zanamivir emergieron como tratamiento de elección en ausencia de estudios clínicos rigurosos que demostraran su eficacia en el tratamiento y la profilaxis de esta entidad. El conocimiento de que la gripe estacional, las pandemias de gripe y ésta en particular causan una infección más grave y una mayor tasa de mortalidad durante el embarazo obligó por razones mediáticas a considerar un tratamiento antivírico a pesar de la escasez de estudios clínicos de eficacia y de efectividad de que disponemos. En este trabajo se han revisado los estudios experimentales y clínicos sobre la seguridad de oseltamivir y zanamivir en el embarazo. 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Knowledge of seasonal influenza, flu pandemics and particularly the H1N1, which produces more severe infection and a higher mortality rate during pregnancy, led to the use of antiviral treatment despite the scarcity of clinical studies on their efficacy and effectiveness, mainly due to the influence of the media. This study reviewed the experimental and clinical studies performed on the safety of oseltamivir and zanamivir in pregnancy. 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Gripe A, embarazo y antivíricos inhibidores de la neuraminidasa
Influenza A, pregnancy and neuraminidase inhibitors
a Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España
b Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España
c Unidad de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España
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Gripe A, embarazo y antivíricos inhibidores de la neuraminidasa
Eva Montané, Josep Lecumberri, María Luisa Pedro-Botet
10.1016/j.medcli.2010.02.006Med Clin. 2011;136:688-93