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Ello se debe a que en las primeras experiencias en los años setenta del siglo pasado, los trasplantados renales podían presentar rechazo hiperagudo debido a anticuerpos preformados frente al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) del donante, pero ello no sucedía en los trasplantes de hígado. En los receptores renales se desarrolló un sistema de prevención (obligación de una prueba cruzada negativa con el donante), que nunca se aplicó en la selección para el TH. </p><p class="elsevierStylePara"> Respecto a la prueba cruzada <span class="elsevierStyleItalic">(crossmatch)</span> pretrasplante tradicional, que permite detectar anticuerpos citotóxicos en el receptor, mediante la observación de lisis de células linfoides del donante en presencia de complemento, las técnicas actuales de detección de anticuerpos específicos frente a HLA del donante (<span class="elsevierStyleItalic">donor-specific antibodies,</span> DSA) son aplicables antes del trasplante y también en el seguimiento del paciente postrasplante. </p><p class="elsevierStylePara"> Diferentes estudios en trasplantados renales han identificado que la aparición postrasplante de DSA, en un 15% de receptores, asocia una notable peor supervivencia del injerto a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">1</span>. La presencia de DSA de novo en receptores renales se asocia a pautas de minimización de la inmunosupresión y al incumplimiento de la medicación inmunosupresora. </p><p class="elsevierStylePara"> La facilidad de determinar DSA y las posibles implicaciones de la respuesta humoral en la función del injerto a largo plazo, y posiblemente como marcador de una inmunosupresión insuficiente, han generalizado el estudio de DSA en receptores de otros órganos, como en los trasplantados de hígado. Sin embargo, cada órgano tiene peculiaridades y aún no hay datos concluyentes del significado de DSA en trasplantados de hígado. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Donor-specific antibodies </span></span></p><p class="elsevierStylePara"> El término DSA hace referencia a anticuerpos con especificidad frente a uno o varios antígenos del HLA del donante. </p><p class="elsevierStylePara"> La detección de DSA significa que hay, por parte del receptor, una respuesta humoral frente a alguno de los polimorfismos antigénicos de HLA clase I (A, B, C) o clase II (DR, DQ, DP) que expresa el donante, diferentes de los HLA del receptor. Los DSA son IgG, producidos por células plasmáticas, a través de una sensibilización mediada por linfocitos T. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Técnicas de detección </span></p><p class="elsevierStylePara"> La detección de DSA se realiza por técnicas de citometría de flujo en fase sólida. Como primer paso puede realizarse una prueba de cribado, más económica, que utiliza microesferas <span class="elsevierStyleItalic">(microbeads),</span> cada una con múltiples antígenos HLA de clase I o con múltiples antígenos clase II adheridos a su superficie. Si hay anticuerpos en el suero del paciente, estos reconocen al antígeno y quedan adheridos y, posteriormente, son marcados con un anticuerpo con fluorescencia. Un citómetro Luminex<span class="elsevierStyleSup">®</span> identifica el complejo microesfera-anticuerpo del receptor-anticuerpo fluorescente. El resultado se expresa en unidades SFI <span class="elsevierStyleItalic">(standard fluorescence intensity). </span></p><p class="elsevierStylePara"> En los sujetos positivos para anti-HLA clase I o anti-HLA clase II es necesario realizar más pruebas para confirmar y filiar la naturaleza del anticuerpo detectado. Para ello se emplean <span class="elsevierStyleItalic">microbeads</span> que contienen en su superficie solamente un antígeno HLA <span class="elsevierStyleItalic">(single antigen beads)</span>, en un análisis que explora simultáneamente hasta 100 antígenos distintos. La presencia de anticuerpos reactivos (frente a uno o varios antígenos) se detecta mediante el citómetro de flujo Luminex<span class="elsevierStyleSup">®</span>, y el resultado se expresa en unidades MFI <span class="elsevierStyleItalic">(mean fluorescence intensity).</span> Si el antígeno reconocido es del donante y no está presente en el HLA del receptor, el resultado es un “anticuerpo específico del donante” o DSA. El valor de MFI es positivo a partir de 500 MFI, con valor considerado “bajo” en el rango 500-2.000, “intermedio” en el rango 2.000-4.000 y “fuerte” en un valor > 4.000 MFI. Estos rangos están establecidos de forma general, pero necesitan ser evaluados específicamente en pacientes con TH, y según los laboratorios o estudios puede diferir el valor de corte significativo. </p><p class="elsevierStylePara"> La detección de DSA por el sistema Luminex<span class="elsevierStyleSup">®</span> tiene algunas dificultades de interpretación<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Por variabilidad entre lotes de reactivo es posible una diferencia de resultados entre laboratorios o en el seguimiento del paciente. Además se utilizan antígenos elaborados y pueden estar desnaturalizados. Otra dificultad deriva de que los anticuerpos que se detectan no siempre reconocerían al antígeno in vivo o no siempre serían capaces de iniciar una respuesta de activación del complemento, debido a que la densidad del antígeno en el injerto probablemente difiere de la que se expresa sobre el <span class="elsevierStyleItalic">microbead.</span></p><p class="elsevierStylePara"> La lesión mediada por anticuerpos se debe a la activación de la cascada del complemento. El primer paso es la interacción del anticuerpo DSA con el antígeno HLA expresado en el endotelio del injerto; a continuación la fracción Fc del DSA fija el factor de complemento C1q. En la cascada de activación posterior, la fracción C4d queda adherida en el punto donde se inició la reacción. Para establecer in vitro el valor patogénico de un DSA detectado existe una técnica (C1q-DSA) en la que el <span class="elsevierStyleItalic">microbead</span> con un solo antígeno fija C1q una vez que ha sido reconocido por el anticuerpo, y el sistema Luminex<span class="elsevierStyleSup">®</span> identificará solamente los DSA capaces de activar complemento. Esta técnica es más costosa y tiene mejor correlación con situaciones clínicamente significativas en pacientes trasplantados renales y cardíacos<span class="elsevierStyleSup">3</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Rechazo humoral en el trasplante hepático </span></p><p class="elsevierStylePara"> Las consecuencias de una respuesta humoral frente a antígenos del donante derivan de la lesión en la microcirculación del injerto. El endotelio vascular presenta antígenos y los anticuerpos específicos interaccionan con ellos más fácilmente en los capilares. La consecuencia del reconocimiento es la activación de complemento por la vía clásica, que causa daño endotelial y trombosis. Además, algunas fracciones de complemento generadas en la cascada de activación atraen células inflamatorias, especialmente neutrófilos, que infiltran el injerto. </p><p class="elsevierStylePara"> En el hígado no hay capilares iguales a los de otros órganos. El equivalente son los sinusoides, o las ramas arteriales y portales más pequeñas. La duplicidad de aporte sanguíneo, por vías portal y arterial, puede ser el motivo de una afectación menor, o al menos diferente, en el caso del hígado frente a lo que puede ser observado en otros órganos con rechazo humoral. </p><p class="elsevierStylePara"> Solamente hay una definición de rechazo humoral del hígado aceptada en la actualidad, en la que es necesaria la presencia de DSA, constatación de una tinción difusa e intensa de C4d y coexistencia de una anatomía patológica compatible con “rechazo humoral”<span class="elsevierStyleSup">4</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La tinción de C4d pretende evidenciar el mecanismo humoral, con C4d adherido al endotelio donde se origina la activación de complemento. En tejido congelado, mediante una técnica de inmunofluorescencia, la característica tinción de C4d sucede de forma extensa y lineal, en sinusoides<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Sin embargo, mediante inmunohistoquímica, una técnica que se realiza en muestra de hígado en fresco, o en las preparaciones convencionales de hígado procesado en formol y embebido en parafina, la tinción de C4d no tiñe sinusoide, se considera positiva cuando es difusa (afecta más del 50% de espacios porta) y aparece en las ramas portales y estroma portal<span class="elsevierStyleSup">5</span>. No se considera la positividad que pueda existir en arteriolas o en hepatocitos necróticos. Respecto a la histología de rechazo humoral hay 2 formas aceptadas, una imagen de necrosis hemorrágica con infiltración de neutrófilos (excluyendo otro motivo como trombosis o daño de preservación) o una colestasis con neodúctulos, edema portal e infiltración de neutrófilos (descartada una patología biliar de causa distinta).</p><p class="elsevierStylePara"> Determinar DSA en suero y C4d en tejido permite identificar casos de rechazo humoral en trasplantados hepáticos y considerar tratamiento médico específico. En el TH es necesario acumular más experiencia para delimitar si hay situaciones diferentes, que en el futuro cambien la definición actual de rechazo humoral, como ha sucedido en el ámbito del trasplante renal. Las técnicas de demostración de C4d mediante inmunohistoquímica no están estandarizadas<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Los resultados positivos de C4d en biopsia corresponden, en la mayoría de casos, a situaciones no contempladas en la definición actual de rechazo humoral hepático; sin embargo, posiblemente indican la participación de mecanismo humoral en el conjunto del daño. </p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente, la definición de rechazo humoral hepático solamente se aplica a estados de lesión severa precoz del injerto, descritos aisladamente en pacientes con prueba cruzada positiva pretrasplante<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. La mayoría (90-96%) de pacientes con fracaso del injerto hepático precoz de causa no aclarada no eran rechazo humoral agudo cuando retrospectivamente fueron estudiados en la expresión de C4d y DSA<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento médico del rechazo humoral consiste en reforzar la inmunosupresión basal y añadir agentes que limiten específicamente el mecanismo de lesión por DSA. Entre estos últimos se utilizan, generalmente de forma conjunta, métodos de aclaramiento del anticuerpo (plasmaféresis), administración de inmunoglobulina estándar intravenosa, anticuerpo anti-CD20 (rituximab) y existen nuevos fármacos disponibles, de efecto apoptótico de células plasmáticas (bortezomid) o capaces de bloquear la activación del complemento (anti-C5: eculizumab y otros en desarrollo clínico). Actualmente no hay datos suficientes para evaluar la eficacia en pacientes con TH<span class="elsevierStyleSup">8,11</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudios del papel de </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">donor-specific antibodies</span></span><span class="elsevierStyleBold"> en pacientes con trasplante hepático </span></p><p class="elsevierStylePara"> En el estado actual de conocimientos sobre la frecuencia y posible repercusión de los DSA, los estudios realizados pueden separarse en: </p><p class="elsevierStylePara"> – Estudios para conocer la repercusión de DSA presentes antes del trasplante.</p><p class="elsevierStylePara"> – Estudios que evalúan DSA aparecidos de novo post-TH. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Donor-specific antibodies</span></span><span class="elsevierStyleBold"> preformados </span></p><p class="elsevierStylePara"> Antes de TH pueden existir anticuerpos frente a antígenos HLA del donante debido a una sensibilización producida por transfusiones de sangre, gestación, trasplante previo o motivos desconocidos. En los adultos, la presencia de anticuerpos preformados frente al donante, estimada mediante una prueba cruzada positiva, ocurre en el 10-20% de los pacientes, mientras que en niños se ha observado en un 0-7%. Mediante Luminex<span class="elsevierStyleSup">®</span> se detectan DSA preformados en un 22-25% de los adultos y en un 5% de los niños. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Evolución postrasplante hepático </span></p><p class="elsevierStylePara"> En el seguimiento postrasplante en adultos con DSA preformados se ha comprobado que en un plazo de 7 días los valores de MFI descienden marcadamente en el 90% de los pacientes, pero en un 15% de casos el valor de MFI sigue siendo muy elevado<span class="elsevierStyleSup">12</span>. En la experiencia de Dallas, los anticuerpos frente a HLA de clase I evolucionaron mayoritariamente a descenso precoz; sin embargo, entre los pacientes que antes del trasplante tenían valores de DSA clase II > 5.000 MFI, un 20% mantuvo valores elevados en el post-TH<span class="elsevierStyleSup">13</span>. El aclaramiento rápido de los DSA preformados post-TH se explica por un consumo de DSA, al ocurrir liberación de antígenos del donante a sangre en el postrasplante inmediato y a un aclaramiento de DSA por parte de las células Kupffer del injerto. </p><p class="elsevierStylePara"> Los datos mostrados en Dallas y en la Clínica Mayo son coherentes con la rareza de rechazo humoral en el TH. Sin embargo establecen que hay posibilidad de rechazo humoral en un pequeño grupo de pacientes, que por motivos desconocidos no aclaran los DSA preformados. Asimismo proporcionan una base de preocupación en los pacientes que son sometidos a un trasplante combinado de hígadoriñón en presencia de DSA de MFI fuerte (o con prueba cruzada positiva). No siempre la asociación de TH protege de rechazo humoral del riñón e incluso podrían verse afectados por rechazo humoral hepático. La proporción de pacientes con rechazo humoral agudo post-TH es del 5% dentro de los que presentan una prueba cruzada positiva con el donante. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Influencia en la supervivencia del injerto y del paciente </span></p><p class="elsevierStylePara"> Antes de que existieran las técnicas de determinación de DSA hubo diferentes estudios sobre la posible influencia de la prueba cruzada positiva sobre la supervivencia de pacientes e injertos post-TH. En Pittsburgh demostraron una repercusión altamente significativa, con mayor mortalidad del paciente y mayor pérdida de injerto en los que tenían prueba cruzada positiva<span class="elsevierStyleSup">14</span>. En ese grupo continuaron practicando TH en presencia de <span class="elsevierStyleItalic">crossmatch</span> positivo, pero modificaron la inmunosupresión respecto a los pacientes con prueba cruzada negativa, incluyendo esteroide a dosis alta. Con esta pauta, en 809 pacientes consecutivos, de los cuales 100 tuvieron prueba cruzada positiva, no hubo diferencia significativa en la supervivencia del paciente o del injerto entre los que tenían <span class="elsevierStyleItalic">crossmatch</span> positivo y los que lo tenían negativo<span class="elsevierStyleSup">15</span>. En España, Castillo Rama et al analizaron a 896 pacientes y observaron que un <span class="elsevierStyleItalic">crossmatch</span> positivo pretrasplante, presente en 89 casos de esa serie, no determinó diferencias en la supervivencia del paciente, pero se asoció a menor supervivencia del injerto en el grupo de cirrosis por alcohol<span class="elsevierStyleSup">16</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Otros estudios más recientes, que determinan DSA, han obtenido resultados discordantes. En Dallas, el análisis de 1.270 casos (de los que 184 tenían DSA muy elevado pretrasplante) determinó que el DSA positivo con valor > 5.000 MFI tuvo una asociación significativa con menor supervivencia del paciente, comparado con los DSA negativos o positivos con valor < 1.000 MFI<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Sin embargo, en la Clínica Mayo y la Universidad de Wisconsin (series menos amplias que la anterior, de 90 y 113 pacientes, respectivamente) no hubo repercusión de un DSA positivo pretrasplante sobre la evolución de pacientes o injertos<span class="elsevierStyleSup">12,17</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Influencia sobre la tasa de rechazo agudo </span></p><p class="elsevierStylePara"> La positividad de la prueba cruzada no determina un riesgo aumentado de rechazo agudo en el postrasplante precoz, según la experiencia reciente en Pittsburgh, aunque los positivos recibieron inmunosupresión con esteroide mientras que los negativos tuvieron una inmunosupresión sin esteroide<span class="elsevierStyleSup">15</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El análisis de la influencia posible de los DSA preformados sobre la tasa de rechazo postrasplante obtiene resultados diversos entre series. Los anti-HLA clase II preformados se asociaron significativamente a rechazo agudo postrasplante en la experiencia de Castillo-Rama et al (en análisis univariado)<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Los DSA > 5.000 MFI de clase II se asociaron a rechazo (<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio:</span> 1,58) en Dallas, pero los DSA elevados de clase I no influyeron<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Valores positivos desde 300 MFI influyeron significativamente aumentando la tasa de rechazo en la experiencia de Wisconsin<span class="elsevierStyleSup">17</span><span class="elsevierStyleItalic">. </span>En la Clínica Mayo, con biopsia de protocolo al día 7, no se encontraron diferencias significativas entre pacientes con y sin DSA preformados; hubo rechazo celular en el 45 y el 31%, respectivamente<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los aspectos más informativos de los estudios ha sido el conocimiento de que en el rechazo hepático precoz “celular”, probablemente también participa un daño mediado por anticuerpos. Ello se deduce al observar que la tinción de C4d se encuentra positiva en un alto porcentaje (aunque variable: 25-93%) de sujetos con DSA preformados, con un patrón difuso portal en un 35-46% de esos pacientes, sin correlación con el valor de MFI pretrasplante, pero también se observa tinción C4d positiva en un 7-22% de los rechazos que ocurren en individuos con DSA negativos. Al comparar las características histológicas y la evolución con el tratamiento convencional del rechazo celular, no se encuentran diferencias en el grado de inflamación ni en la respuesta a bolos de esteroide entre pacientes que tienen C4d positivo frente a los C4d negativo<span class="elsevierStyleSup">12</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Donor-specific antibodies</span></span><span class="elsevierStyleBold"> de novo </span></p><p class="elsevierStylePara"> Hay pocos estudios sobre la prevalencia de DSA de novo en TH. Un año después del trasplante se detectaron DSA de novo en un 8% de pacientes adultos<span class="elsevierStyleSup">18</span>, con más frecuencia en aquellos con inmunosupresión basada en ciclosporina (<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio </span>[OR]: 2,5) o con valores muy bajos de anticalcineurínico —ciclosporina o tacrolimus— (OR: 2,6), mientras que otros fármacos (esteroide, basiliximab, micofenolato mofetil, sirolimus) no tuvieron influencia. El riesgo de desarrollo de DSA fue menor en los que recibieron trasplante con MELD (Model for End-stage Liver Disease) > 15 y en los > 60 años. En niños japoneses receptores de donante vivo se ha descrito DSA de novo en el 48% cuando fueron estudiados a un tiempo prostrasplante medio de 11 años (5 a 20 años)<span class="elsevierStyleSup">19</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En el único estudio disponible, la positividad de DSA al año del trasplante se ha correlacionado significativamente con peor supervivencia del injerto y del paciente en los 4 años siguientes a la detección, aunque la diferencia absoluta en supervivencia al quinto año era solamente un 5% menor<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Diferentes experiencias en niños, en los que no existen generalmente patologías con posibilidad de recurrencia en injerto que interfieran la valoración, son uniformes en observar fibrosis del injerto, portal o pericentral, progresiva en el tiempo, subclínica y no asociada a alteraciones en el valor de aminotransferasas<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Esa fibrosis “idiopática” detectada en biopsias de protocolo es un motivo de preocupación en el largo plazo postrasplante infantil. En un estudio se observó una diferencia muy notable en las lesiones encontradas en biopsias realizadas con función normal o casi normal del injerto, dependiendo de la presencia de DSA de novo<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Fue significativa la diferencia en puntuación de la fibrosis perivenular, un 88% de los niños DSA positivos tuvo fibrosis extensa (el 50% mostraba puentes entre venas centrales, el 38% fibrosis pericentral con cirrosis), frente a un 17% (el 14% puentes, el 3% cirrosis) en niños sin DSA. También fue más frecuente la detección de infiltrado celular sugerente de rechazo agudo tardío leve en los niños con DSA. Un 34% de los pacientes con DSA tuvo tinción de C4d positiva (en pocos de forma difusa), sin ser este aspecto diferente comparado con niños sin DSA, que mostraban C4d en el 20% de las biopsias.</p><p class="elsevierStylePara"> Otro aspecto evaluado en relación con los DSA es su capacidad como marcador predictivo de no tolerar la retirada gradual de inmunosupresión. En un estudio realizado en Pittsburgh<span class="elsevierStyleSup">21</span>, la presencia de DSA se asoció a la imposibilidad de conseguir un estado de tolerancia al injerto sin inmunosupresión. Por ello, los criterios actuales para un proceso de descenso dirigido a la retirada de la inmunosupresión en pacientes seleccionados incorpora la determinación de DSA como un dato, en caso de ser negativo, que aumenta la seguridad del paciente que inicia ese proceso<span class="elsevierStyleSup">22</span>. No obstante, una experiencia en niños no ha relacionado la obtención de tolerancia con el resultado de DSA previo, aunque los niños que consiguieron tolerancia tuvieron una puntuación más baja en un sistema de graduación de C4d en la biopsia previa a iniciar el proceso<span class="elsevierStyleSup">23</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones </span></p><p class="elsevierStylePara"> El estudio de DSA en trasplantados de hígado se encuentra en etapas iniciales, con resultados que suscitan interés. La detección de DSA preformados o de novo asocia un pronóstico desfavorable en algunos pacientes, mientras que otros no presentan daño relacionado con ellos. La generalización del estudio de DSA en pacientes con TH es recomendable. La obtención de datos y el seguimiento prospectivo permitirán posteriormente el diseño de ensayos con diferentes actitudes en la inmunosupresión en pacientes con DSA. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses </span></p><p class="elsevierStylePara"> La autora declara no tener ningún conflicto de intereses. </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correo electrónico: </span><a href="mailto:marial.hierro@salud.madrid.org" class="elsevierStyleCrossRefs">marial.hierro@salud.madrid.org</a></p>" "pdfFichero" => "2v15n01a90391118pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:23 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. 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Papel de los donor-specific antibodies en el trasplante hepático
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Papel de los donor-specific antibodies en el trasplante hepático
Loreto Hierro Llanillo
Med Clin. 2014;15:31-4