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El incremento de la DMO es variable, en función del fármaco y el sitio evaluado pero, en general, es menor al 10% a 3 años<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El concepto de agente anabólico se basa en un mecanismo de acción totalmente diferente, ya que su función sería la estimulación directa de la formación ósea. En los últimos años se han desarrollado varias moléculas con efectos anabólicos sobre el tejido óseo que, sin embargo, difieren en el mecanismo de acción y la eficacia clínica, tanto en ganancia de DMO como en la reducción de fracturas osteoporóticas. A continuación se revisan las evidencias actuales acerca de los agentes terapéuticos anabólicos en el contexto del tratamiento de las diversas formas de osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Flúor</span></p><p class="elsevierStylePara">El fluoruro sódico fue el primer compuesto con efectos anabólicos estudiado como agente terapéutico en la osteoporosis posmenopáusica (OP). Las sales de flúor estimulan directamente la función osteoblástica sin efecto sobre los osteoclastos. En los estudios iniciales se observaron notables incrementos de la DMO. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en los que se evaluaron incluso dosis altas de fluoruro sódico (75 mg/día) fueron contradictorios en lo referente a la prevención de fracturas osteoporóticas<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. Estos hallazgos fueron atribuidos a un defecto en el proceso de mineralización ósea inducido por el flúor. Además, la presencia de notables efectos adversos gastrointestinales y un síndrome de dolor en las extremidades inferiores asociado con el flúor limitaron su utilidad clínica. Posteriormente, el desarrollo de formulaciones de liberación lenta permitió que subsecuentes estudios demostraran mejores resultados<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>. Así, se observaron incrementos del 3-6% anual de la DMO en la columna lumbar<span class="elsevierStyleSup">8</span> y una significativa reducción en la incidencia de fracturas vertebrales<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>. Las sales de flúor también han sido utilizadas en combinación con agentes antirresortivos con resultados prometedores<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>. No obstante, la falta de evidencias uniformes en términos de prevención de fracturas ha limitado las expectativas iniciales de la eficacia terapéutica de las sales de flúor y la Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ninguna formulación de este compuesto para la prevención o el tratamiento de la OP.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hormona del crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina tipo I</span></p><p class="elsevierStylePara">La hormona del crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) son hormonas endógenas mediadoras de múltiples efectos anabólicos sistémicos que cumplen un papel relevante en la fisiopatología ósea. El IGF-I promueve la diferenciación y el crecimiento de condrocitos y osteoblastos, y actúa además como factor de acoplamiento en el proceso de remodelado óseo<span class="elsevierStyleSup">15</span>. En estudios epidemiológicos se ha observado una posible asociación entre los valores bajos de IGF-I y un incremento del riesgo de fractura osteoporótica<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Estos conceptos otorgan una base racional al uso de estos compuestos como agentes anabólicos óseos. Sin embargo, la mayoría de los resultados de estudios realizados con GH han sido inferiores a los esperados, con cambios mínimos sobre la masa ósea, aunque debe tenerse en cuenta la corta duración de dichos estudios (< 1 año)<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>. Se ha sugerido que estos hallazgos podrían ser atribuibles a una activación concomitante de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Además, el uso terapéutico prolongado de la GH se ve limitado por su elevado coste y los potenciales efectos adversos, como la diabetes mellitus y el síndrome del túnel carpiano. Por otra parte, ciertas evidencias recientes sugieren que la GH tendría un efecto beneficioso óseo de tipo retardado. Así, en un ECA efectuado en 80 mujeres posmenopáusicas osteoporóticas que recibían tratamiento con estrógenos y que fueron aleatorizadas a recibir GH 1,0 U/día o 2,5 U/día frente a placebo no se observaron diferencias a los 3 años. Sin embargo, a los 4 años se hizo evidente una ganancia significativa de la DMO lumbar del 14% en el grupo tratado con 2,5 U/día<span class="elsevierStyleSup">20</span>. En otro ECA similar se observaron incrementos en la DMO en todas las localizaciones en el grupo de mayor dosis tras 4 años de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">21</span>. El tratamiento con GH también ha sido estudiado en la población masculina. Así, en 29 varones con osteoporosis idiopática que fueron tratados con GH diaria o intermitente durante 2 años se observó un aumento significativo de la DMO en ambos grupos<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista teórico, el IGF-I podría ser un agente más eficaz puesto que su mecanismo anabólico óseo es directo y evitaría algunos de los acontecimientos adversos asociados con el uso de la GH. Se ha observado que la administración de dosis bajas de IGF-I recombinante humano (rhIGF-I) en mujeres ancianas y jóvenes con anorexia nerviosa induce un incremento en los valores de los marcadores bioquímicos de formación ósea con cambios mínimos sobre los marcadores de resorción. Hay datos que señalan que los efectos de la IGF-I podrían ser potenciados con la administración concomitante de su principal proteína transportadora, la IGFBP-3<span class="elsevierStyleSup">23</span>. No obstante, la administración crónica de IGF-I puede producir efectos nocivos sobre otros tejidos debido a su actividad proliferativa. Es necesario disponer de más datos acerca de los efectos sobre la incidencia de fracturas y su perfil de seguridad a largo plazo. Los futuros estudios podrían focalizarse en la obtención de análogos con acción específica sobre el tejido óseo, evitando además la activación de todo el sistema de remodelado.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estatinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos procedentes de algunos estudios epidemiológicos han sugerido que el uso de estatinas podría asociarse con ligeros incrementos de la DMO y la reducción del riesgo de fracturas<span class="elsevierStyleSup">24-28</span>. Más aun, diversas observaciones parecen sugerir un posible efecto anabólico óseo como mecanismo mediador del incremento de la masa ósea. Dicho efecto se relaciona con un aumento de BMP-2 <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenic protein-2)</span>, una proteína mediadora fundamental en el proceso de diferenciación osteoblástica y formación ósea<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Esta observación está de acuerdo con el hecho de que el mevalonato, un metabolito intermedio en la síntesis del colesterol, reduce la formación de BMP-2. Este fenómeno sería modificado por la inhibición de la HMG-CoA reductasa inducida por las estatinas<span class="elsevierStyleSup">30</span>. En un ensayo efectuado sobre 17 pacientes hipercolesterolémicos se observó que, tras 4 semanas de tratamiento con 20 mg de simvastatina, se produjo un aumento significativo de osteocalcina, un marcador bioquímico de formación ósea<span class="elsevierStyleSup">31</span>. Otras líneas de trabajo parecen indicar un efecto antirresortivo de las estatinas. En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se ha descrito una inhibición de la diferenciación y la actividad osteoclástica<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Además, varios ensayos clínicos evidencian una disminución de los marcadores bioquímicos de resorción ósea<span class="elsevierStyleSup">33,34</span>. Recientemente, Bauer et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> han comunicado las conclusiones de una revisión sistemática de los datos conjuntos de 4 importantes estudios prospectivos (SOF, FIT, HERS y Rotterdam Study), analizando el riesgo de fractura en las poblaciones tratadas con estatinas. Los autores observaron una reducción significativa del riesgo de fracturas de cadera y del total de fracturas no vertebrales. Sólo en el estudio FIT se observó una asociación con un menor riesgo de fracturas vertebrales. Por otra parte, los mismos autores efectuaron un metaanálisis que incluía 8 estudios observacionales y 2 ECA en los que se analizaron los resultados documentados de fracturas óseas<span class="elsevierStyleSup">35</span>. La <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> global para las fracturas de cadera fue de 0,43 y para las fracturas no vertebrales de 0,69 en los estudios observacionales. Sin embargo, el metaanálisis de los ECA no demostró efectos protectores con el uso de estatinas. Por tanto, aún no han sido claramente documentados efectos beneficiosos sobre la incidencia de fracturas osteoporóticas atribuibles al uso de estatinas. Los estudios observacionales están sujetos a posibles errores sistemáticos o sesgos<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Es más, no se han encontrado efectos uniformes en cuanto a la reducción del riesgo de fracturas<span class="elsevierStyleSup">37-39</span> y no hay ECA diseñados específicamente para evaluar resultados en términos de fracturas por fragilidad. En suma, actualmente es incierto el potencial terapéutico de las estatinas en la osteoporosis, y con los datos disponibles no puede concluirse aún un verdadero efecto anabólico sobre el tejido óseo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estroncio</span></p><p class="elsevierStylePara">El estroncio es un catión divalente, químicamente similar al ion calcio, que parece ejercer un papel fisiológico en el proceso de mineralización de la matriz ósea. La captación de estroncio por el hueso parece ocurrir por sustitución iónica en las superficies de los cristales de la matriz ósea, sin afectar la estructura mineral<span class="elsevierStyleSup">40</span>. Este compuesto posee efectos anabólicos mediados por la regulación de la diferenciación de las células óseas, estimulando la proliferación osteoblástica e inhibiendo a su vez la formación de osteoclastos<span class="elsevierStyleSup">41</span>. La administración experimental de estroncio induce un desacoplamiento del remodelado óseo, estimula la formación y reduce la resorción ósea en modelos animales (ratas, ratones y monos adultos)<span class="elsevierStyleSup">42</span>. Un mecanismo propuesto para la acción del estroncio sería su interacción con un receptor putativo sensible a cationes calcio (CaSR), que produciría la activación de las vías intracelulares de señalización<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Recientemente se ha descrito la activación del CaSR en otros sistemas celulares<span class="elsevierStyleSup">44</span>. A su vez, tal como sucede con el uso del flúor, el estroncio en altas dosis induce un retardo de la mineralización ósea<span class="elsevierStyleSup">45</span>. Algunos estudios histomorfométricos en ratas y monos tratados durante 2 años no han mostrado defectos de mineralización de la matriz ósea<span class="elsevierStyleSup">46,47</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La utilización de las sales de estroncio como agente terapéutico en la osteoporosis se remonta a los años cincuenta, y su interés se ha renovado con el desarrollo del ranelato de estroncio, un agente activo por vía oral formado por 2 átomos de estroncio estable unidos a una molécula orgánica: el ácido ranélico<span class="elsevierStyleSup">48</span>. Los hallazgos de varios ECA parecen ser concordantes con estas observaciones. Así, un estudio realizado en mujeres con OP que recibieron 1 g/día de ranelato de estroncio o placebo durante 2 años mostró que el tratamiento previene la pérdida de DMO lumbar<span class="elsevierStyleSup">49</span>. En otro ensayo en fase II, denominado PREVOS (Prevention of Early Postmenopausal Bone Loss by Strontium Ranelate)<span class="elsevierStyleSup">50</span>, 160 mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas a recibir diferentes dosis de ranelato de estroncio. Tras 2 años de seguimiento se evidenció en el grupo de la mayor dosis un aumento discreto pero significativo de la DMO lumbar (el 2,4% frente a placebo), con un incremento de los valores de los marcadores bioquímicos de formación ósea. Más recientemente, Meunier et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> publicaron los resultados de otro ECA de fase II, denominado STRATOS (Strontium Administration for Treatment of Osteoporosis)<span class="elsevierStyleSup">51</span>, que evaluó distintas dosis de ranelato de estroncio administradas a 353 mujeres con OP establecida. A los 2 años se observó un incremento significativo del 3% de la DMO lumbar en el grupo que recibió una dosis de 2 g/día. Fue relevante además una reducción en el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales (0,56).</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se han publicado los resultados de un ECA en fase III, denominado SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention)<span class="elsevierStyleSup">52</span>, en el que 1.649 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis establecida fueron aleatorizadas a recibir 2 g/día de ranelato de estroncio o placebo. Al cabo de 3 años de tratamiento se evidenció un incremento significativo tanto de la DMO lumbar (14%) como femoral (8%). Tras ajustar por el contenido de estroncio óseo lumbar, el incremento fue del 8,1%. Asimismo, se observó una reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales del 49% al primer año de tratamiento y del 41% a los 3 años. Además, el ranelato de estroncio redujo el riesgo de fracturas vertebrales múltiples y fracturas sintomáticas. El número necesario para tratar (NNT) con el objetivo de prevenir una nueva fractura vertebral fue de 9 pacientes. Sin embargo, no se evidenciaron beneficios sobre la incidencia de fracturas no vertebrales, aunque el estudio no fue diseñado para evaluar dicho resultado. La evaluación de las modificaciones de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo demostró un aumento de la formación (BSAP) con descenso en la resorción ósea (CTx). El ranelato de estroncio fue bien tolerado, y sólo cabe destacar una mayor incidencia de diarrea (6%) y elevaciones transitorias y asintomáticas de la concentración sérica de creatincinasa (CK). En el análisis histomorfométrico de 14 muestras de pacientes tratados no se observaron defectos de mineralización inducidos por el estroncio. Estos resultados son similares a los observados previamente. La eficacia del estroncio sobre el riesgo de fracturas no vertebrales está siendo evaluada en un ECA que involucra a más de 5.000 mujeres. Un análisis preliminar mostró reducciones significativas del 16% de fracturas periféricas y del 41% de fracturas de cadera<span class="elsevierStyleSup">53</span>. Por tanto, los datos actuales señalan que el ranelato de estroncio surge como un agente terapéutico prometedor, con un singular mecanismo de acción dual, anabólico e inhibidor de la resorción ósea, aunque es preciso profundizar en los mecanismos precisos que expliquen sus efectos biológicos.</p><p class="elsevierStylePara">Hormona paratiroidea</p><p class="elsevierStylePara">El uso de hormona paratiroidea (PTH) representa una nueva opción disponible en el tratamiento de la osteoporosis. La PTH ejerce un potente efecto anabólico sobre el hueso, aumentando la formación ósea. Un conjunto de estudios han demostrado que el tratamiento con PTH permite aumentos significativos de DMO, fundamentalmente en la zona trabecular, así como una reducción en el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales. La secreción continuada de PTH, como el modelo del hiperparatiroidismo primario, produce un aumento del recambio óseo con una hiperestimulación de los osteoclastos y un balance neto favorable a la resorción ósea. Sin embargo, la administración intermitente de PTH a dosis bajas provoca un aumento de la masa ósea, ya que produce una estimulación de factores del crecimiento, disminuye la apoptosis osteoblástica, con el resultado de un aumento de la masa ósea. Esta acción dual es lo que se conoce como efecto paradójico<span class="elsevierStyleSup">54</span>. Además, los estudios sobre la resistencia ósea han mostrado resultados positivos de esta modalidad de tratamiento en el fémur y las vértebras<span class="elsevierStyleSup">55</span>. Se han usado distintas secuencias de PTH en los distintos ECA. La mayor experiencia proviene del fragmento 1-34 (rhPTH 1-34), denominado «teriparatida»<span class="elsevierStyleSup">56</span>, y la propia molécula completa (rhPTH 1-84) obtenidas mediante ADN recombinante.</p><p class="elsevierStylePara">En 1980, Reeve et al<span class="elsevierStyleSup">59</span> publicaron los resultados de un estudio europeo de 21 pacientes con OP tratada con 50 a 100 µg/día de PTHrh 1-34 durante 6-24 meses. En el estudio histomorfométrico se evidenció un aumento de sustancia osteoide y del hueso trabecular, y no hubo cambios significativos en el hueso cortical. Lindsay et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> utilizaron PTHrh 1-84 en un ECA en el que incluyeron a 217 mujeres con OP. Se administró PTH subcutánea a dosis de 50, 75 o 100 µg, frente a placebo durante 1 año. La DMO en la columna lumbar aumentó de manera significativa entre el 2,5 y el 7% en los grupos con tratamiento activo. El principal estudio al respecto es el publicado por Neer et al<span class="elsevierStyleSup">56</span>, con PTHrh 1-34 en monoterapia en un ECA multicéntrico de 21 meses de duración, en el que se reclutaron 1.637 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis establecida. Las pacientes se aleatorizaron a recibir 20 o 40 µg al día de PTHrh 1-34 o placebo, más suplementos de calcio y vitamina D. En comparación con placebo, la DMO aumentó en un 9,7% y un 13,7% en la columna lumbar y un 2,8 y un 5,1% en el cuello femoral en los grupos tratados con 20 y 40 µg, respectivamente. El riesgo relativo de padecer fractura vertebral se redujo un 65 y un 69%, respectivamente, y entre un 35 y un 40% en las no vertebrales. El estudio se suspendió debido a la alarma suscitada tras la publicación de un ensayo en ratas que desarrollaban osteosarcomas. Se siguieron 1.261 pacientes de los 1.637 originales tras el cese en la administración de la PTH. Se observó que el efecto protector frente al riesgo de fractura persistía incluso 50 meses después de suspender el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">57</span>. Más recientemente, Orwoll et al<span class="elsevierStyleSup">58</span> han publicado un estudio sobre 437 varones con osteoporosis idiopática o asociada con hipogonadismo. Aunque se produjo un aumento significativo de la DMO, el bajo tamaño de la muestra no permitió obtener resultados estadísticamente significativos respecto de la reducción del número de fracturas incidentes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento combinado de PTH con fármacos antirresortivos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los primeros estudios sobre tratamiento combinado evaluaron el uso de PTH más terapia estrogénica<span class="elsevierStyleSup">59,60</span>. Éstos y otros estudios confirmaron aumentos significativos en la DMO en todas las localizaciones en los grupos que recibieron tratamiento con PTH. Además, los grupos tratados con PTH presentaron una reducción en la incidencia de fracturas vertebrales. Este efecto aditivo, aunque no sinérgico de la PTH y la terapia estrogénica sobre la DMO, fue confirmado posteriormente por Cosman et al<span class="elsevierStyleSup">61</span>. El uso simultáneo de los distintos fragmentos de PTH y alendronato en la osteoporosis posmenopáusica en distintos ECA ha confirmado que la adición de alendronato no mejora e incluso empeora, en términos de densidad volumétrica trabecular, los efectos de la PTH<span class="elsevierStyleSup">62,63</span>. Los estudios de Finkelstein et al<span class="elsevierStyleSup">64</span> con el uso de hPTH 1-34 y alendronato en varones mostraron resultados semejantes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento secuencial de PTH con antirresortivos</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos ECA en mujeres osteoporóticas posmenopáusicas han demostrado que la administración de alendronato o raloxifeno, tras un ciclo de tratamiento con PTH, permite ganancias sostenidas de la masa ósea tanto en la columna como en la cadera<span class="elsevierStyleSup">65</span>. Ettinger et al<span class="elsevierStyleSup">66</span> agregaron PTHrh 1-34 a los pacientes que habían estado en tratamiento previo con alendronato o raloxifeno. El tratamiento previo con alendronato disminuyó significativamente el efecto esperado de la PTH, cosa que no ocurrió en los pacientes tratados con raloxifeno. El efecto sobre la incidencia de fracturas no fue valorable debido al bajo número de pacientes reclutados. La administración secuencial de PTH y calcitonina parece no tener ningún efecto beneficioso adicional<span class="elsevierStyleSup">67</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Perfil de seguridad de la PTH</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos adversos del uso de PTH han sido relativamente poco frecuentes y raramente han necesitado el cese del tratamiento; la hipercalcemia, la hiperuricemia, los vértigos y las parestesias son los más frecuentes. La hipercalcemia, generalmente leve, apareció en el 11% de los pacientes tratados<span class="elsevierStyleSup">56</span>, pero sólo persistió en un tercio de los casos y se resolvió disminuyendo la ingesta cálcica y la dosis de PTH administrada. Una mención aparte merece la aparición de osteosarcoma en animales de experimentación<span class="elsevierStyleSup">68</span>. El problema se describió en ratas en período de crecimiento y en tratamiento con dosis altas de PTH muy superiores a las utilizadas en humanos en la práctica clínica. Posteriormente, no se encontró dicha asociación en estudios con otros animales ni en humanos. La PTH no debe prescribirse en las poblaciones con alto riesgo de padecer osteosarcoma, como los pacientes con enfermedad ósea de Paget, los que han recibido radiación esquelética, los niños y los adultos jóvenes, las embarazadas, los pacientes con neoplasias, metástasis óseas o litiasis renal activa, y los pacientes con hiperparatiroidismo, además de valorar su uso en los que presentan una alteración de la función renal. En los pacientes en tratamiento previo con bifosfonatos, quiza sería necesario dejar un período de lavado previo a la administración de PTH, debido a la disminución del efecto anabólico de esta hormona que tienen estos fármacos. El citado efecto no se produce con la administración de raloxifeno o con el tratamiento estrogénico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">La osteoporosis involutiva, en su conjunto, representa una enfermedad con una prevalencia y una incidencia crecientes en la actualidad que requiere intervenciones terapéuticas eficaces y seguras. La terapia antirresortiva es el primer escalón de tratamiento con evidencias consistentes a largo plazo de su eficacia para reducir el riesgo de fracturas. Los nuevos agentes osteoformadores o anabólicos representan un importante avance para el tratamiento de los casos más complejos y graves de la enfermedad. Dentro de este grupo, los más satisfactorios son la PTH y el ranelato de estroncio. Los pacientes con fracturas incidentes, masa ósea muy baja, acumulación de factores de riesgo y ausencia de respuesta a otros tratamientos serían los candidatos potenciales para el uso de estos fármacos. El modo apropiado de combinar el tratamiento antirresortivo y anabólico deberá ser clarificado en futuros estudios.</p>" "pdfFichero" => "2v125n09a13078782pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223501" "palabras" => array:4 [ 0 => "Osteoporosis" 1 => "Terapias anabólicas" 2 => "Estroncio" 3 => "Hormona paratiroidea" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223502" "palabras" => array:4 [ 0 => "Osteoporosis" 1 => "Anabolic therapies" 2 => "Strontium" 3 => "Parathyroid hormone" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El tratamiento farmacológico de la osteoporosis se sustenta principalmente en moléculas con efecto antirresortivo óseo. 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Tratamiento anabólico en la osteoporosis
Diego Fernández-García, Guillermo Alonso, Manuel Muñoz-Torres
10.1157/13078782Med Clin. 2005;125:341-5