Antídotos de los nuevos anticoagulantes orales: realidad y expectativas

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anticoagulantes orales de acci&#243;n directa &#40;ACOD&#41; est&#225;n autorizados para uso en diversas indicaciones relacionadas con la profilaxis y el tratamiento del tromboembolismo venoso y la prevenci&#243;n del ictus y la embolia sist&#233;mica en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular no valvular &#40;FANV&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ACOD han mostrado una relaci&#243;n beneficio-riesgo positiva en dichas indicaciones y una menor tendencia hemorr&#225;gica &#40;especialmente en el caso de hemorragias intracraneales &#91;HIC&#93;&#41; que los antagonistas de la vitamina K &#40;AVK&#41;&#46; Su vida media relativamente corta &#40;entre 11 y 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en pacientes con funci&#243;n renal conservada&#41; puede ser una ventaja en caso de hemorragia&#44; al disminuir r&#225;pidamente su acci&#243;n anticoagulante entre las 12-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; No obstante&#44; la ausencia de un ant&#237;doto espec&#237;fico y de herramientas para el control biol&#243;gico del efecto anticoagulante bien estandarizadas y disponibles en cualquier laboratorio de urgencias ha generado cierta desconfianza entre prescriptores y pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las hemorragias asociadas a los ACOD se basa en la interrupci&#243;n de todas las medicaciones antitromb&#243;ticas y la instauraci&#243;n de cuidados de soporte &#40;hemostasia local&#44; transfusi&#243;n&#44; carb&#243;n activado&#44; di&#225;lisis en el caso de dabigatr&#225;n&#44; etc&#46;&#41;&#46; En ausencia de ant&#237;dotos espec&#237;ficos&#44; se han utilizado agentes procoagulantes inespec&#237;ficos &#40;concentrados de complejo protromb&#237;nico y factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span>a recombinante&#41; en el caso de hemorragia grave&#44; aunque con poca evidencia y riesgo aumentado de trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos an&#225;lisis del tratamiento de las hemorragias mayores observadas durante los estudios pivotales han mostrado un desenlace similar&#44; y en algunos casos mejor&#44; de las hemorragias asociadas al tratamiento con ACOD en comparaci&#243;n con las relacionadas con tratamiento con AVK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a>&#46; No obstante&#44; la mortalidad tras una hemorragia grave con ACOD&#44; aun no siendo superior a la de AVK en poblaciones seleccionadas de ensayos cl&#237;nicos&#44; sigue siendo significativa&#44; oscilando entre el 10&#37; para hemorragias graves no intracraneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y el 35-45&#37; en el caso de HIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Por ello&#44; la disponibilidad de un ant&#237;doto ha supuesto hasta el momento una necesidad m&#233;dica no cubierta&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se est&#225;n desarrollando diversos ant&#237;dotos espec&#237;ficos para los ACOD&#44; con el objetivo de revertir la actividad anticoagulante y restablecer una adecuada hemostasia en caso de hemorragia grave o necesidad de realizar procedimientos invasivos de urgencia&#46; Destacan idarucizumab &#40;BI 655075&#59; Boehringer Ingelheim&#41;&#44; andexanet alfa &#40;r-Antidote&#44; PRT064445&#59; Portola Pharmaceuticals&#41; y aripazina &#40;PER977&#44; ciraparantag&#59; Perosphere Inc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab es un fragmento de anticuerpo que se une a dabigatr&#225;n con una afinidad 350 veces superior a la de la trombina&#44; actuando como ant&#237;doto espec&#237;fico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;15</span></a>&#46; En septiembre de 2015&#44; idarucizumab recibi&#243; una opini&#243;n positiva europea en pacientes adultos tratados con dabigatr&#225;n cuando se requiere una reversi&#243;n r&#225;pida del efecto anticoagulante&#44; tanto en cirug&#237;a&#47;procedimientos invasivos de urgencia como en hemorragias con amenaza para la vida o no controladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La opini&#243;n positiva se bas&#243; principalmente en datos de eficacia subrogada obtenidos en voluntarios sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#44; as&#237; como en el an&#225;lisis intermedio del estudio REVERSE-AD en 90 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Dichos datos mostraron la capacidad del ant&#237;doto&#44; a una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g administrados por v&#237;a intravenosa&#44; para disminuir la fracci&#243;n libre &#40;no unida a prote&#237;nas&#41; de dabigatr&#225;n en plasma y normalizar los par&#225;metros de coagulaci&#243;n alterados por el tratamiento con dabigatr&#225;n en m&#225;s del 90&#37; de los sujetos&#44; con un aceptable perfil de seguridad&#46; El estudio prev&#233; incluir 450 pacientes en total y los resultados finales se esperan para 2017 &#40;ClinicalTrials&#46;gov Identifier&#58; NCT02104947&#41;&#46; Dentro de las fortalezas del estudio REVERSE-AD destaca la buena correlaci&#243;n entre la normalizaci&#243;n de los test de coagulaci&#243;n y la disminuci&#243;n en las concentraciones de dabigatr&#225;n libre en plasma&#46; Dentro de sus limitaciones est&#225; la ausencia de grupo control &#40;al no existir actualmente otras estrategias disponibles para la neutralizaci&#243;n espec&#237;fica de dabigatr&#225;n&#41; y la inclusi&#243;n en el an&#225;lisis intermedio de un n&#250;mero limitado de pacientes como para evaluar mortalidad&#44; con lo cual es dif&#237;cil cuantificar cu&#225;l ser&#225; la contribuci&#243;n de idarucizumab en la mejora del desenlace cl&#237;nico de las hemorragias graves asociadas a dabigatr&#225;n en adici&#243;n al tratamiento de soporte habitual&#46; De hecho&#44; existe una gran variabilidad entre la mortalidad del 20&#37; publicada en el an&#225;lisis intermedio del estudio REVERSE-AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y datos previos publicados de tasa de mortalidad de hemorragias mayores con dabigatr&#225;n&#44; las cuales oscilan entre el 9&#37; de las hemorragias mayores con dabigatr&#225;n en un an&#225;lisis agregado de estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; el 20&#37; de HIC con dabigatr&#225;n en un estudio realizado en la pr&#225;ctica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; y el 35-41&#37; de HIC en un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio RE-LY en pacientes con FANV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; es probable que la localizaci&#243;n de la hemorragia y el grado de lesi&#243;n&#44; as&#237; como las enfermedades y los tratamientos concomitantes del paciente&#44; puedan tener un efecto m&#225;s importante en el pron&#243;stico de la hemorragia que la posibilidad de neutralizar r&#225;pidamente el anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; A efectos pr&#225;cticos&#44; idarucizumab viene&#44; por tanto&#44; a complementar&#44; y no a sustituir&#44; el tratamiento de soporte que ha venido realiz&#225;ndose hasta el momento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; una cuarta parte de los pacientes del estudio REVERSE-AD presentaba niveles muy bajos o indetectables de actividad anticoagulante &#40;seg&#250;n el tiempo de trombina diluido &#91;TTd&#93; o el tiempo de ecarina&#41; a su entrada en el estudio&#44; probablemente porque hab&#237;an transcurrido m&#225;s de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h desde la &#250;ltima dosis de dabigatr&#225;n en dos tercios de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estos pacientes recibieron el ant&#237;doto pero fueron excluidos del an&#225;lisis de eficacia&#46; En la pr&#225;ctica&#44; la cuantificaci&#243;n de la actividad de dabigatr&#225;n podr&#237;a evitar una administraci&#243;n innecesaria del ant&#237;doto&#46; Para el control biol&#243;gico puntual &#40;los ACOD no requieren monitorizaci&#243;n sistem&#225;tica&#41; de dabigatr&#225;n&#44; actualmente el test de elecci&#243;n en nuestro medio es el TTd&#44; pero por el momento no est&#225; disponible en muchos laboratorios no especializados&#46; Alternativamente&#44; el tiempo de tromboplastina parcial activada puede ser de cierta ayuda para descartar niveles supraterap&#233;uticos&#46; Si el TTd es normal&#44; es razonable asumir que los niveles de dabigatr&#225;n son muy bajos y que el riesgo hemorr&#225;gico no est&#225; aumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Andexanet alfa &#40;r-Antidote&#44; PRT064445&#59; Portola Pharmaceuticals&#41; es una forma truncada de FXa&#44; no funcional desde el punto de vista hemost&#225;tico&#44; y obtenido por tecnolog&#237;a recombinante&#44; que compite con el FXa nativo por la uni&#243;n a los inhibidores directos del FXa&#44; revirtiendo su actividad anticoagulante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;20</span></a>&#46; Los resultados de 2 estudios para evaluar la seguridad y eficacia subrogada de andexanet alfa en la reversi&#243;n de los efectos anticoagulantes de apixab&#225;n 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y rivaroxab&#225;n 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en voluntarios sanos &#40;estudios ANNEXA-A y ANNEXA-R&#44; respectivamente&#41; han sido publicados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Andexanet alfa&#44; administrado en forma de bolo intravenoso &#40;400-800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; mostr&#243; una reversi&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#37; de la actividad anti-<span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>a de apixab&#225;n y rivaroxab&#225;n en todos los sujetos a los 2-5 min de la administraci&#243;n del bolo&#44; la cual declin&#243; progresivamente hasta alcanzar valores similares a los del grupo placebo en las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes &#40;primera parte de los estudios&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Las concentraciones plasm&#225;ticas de apixab&#225;n y rivaroxab&#225;n&#44; as&#237; como los niveles de generaci&#243;n de trombina&#44; siguieron un curso temporal similar al de la actividad anti-<span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La segunda parte de los estudios mostr&#243; que se puede obtener una reversi&#243;n m&#225;s prolongada con una perfusi&#243;n continua &#40;4-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;min&#41; tras el bolo inicial&#44; dado que el efecto es transitorio &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; tras una administraci&#243;n &#250;nica intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Asimismo&#44; hay otro estudio en curso&#44; abierto&#44; no controlado&#44; para evaluar la eficacia hemost&#225;tica y la seguridad de andexanet alfa en pacientes con hemorragia mayor debido a inhibidores orales directos del FXa&#44; cuyos resultados finales se esperan para 2022 &#40;ANNEXA-4 phase 3b-4 study&#46; ClinicalTrials&#46;gov Identifier&#58; NCT02329327&#41;&#46; No obstante&#44; ello no impide que pueda autorizarse con antelaci&#243;n&#44; al igual que idarucizumab&#44; suponiendo que la evaluaci&#243;n de datos intermedios del estudio&#44; junto con los datos de reversi&#243;n de la actividad anticoagulante anti-<span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>a&#44; los tiempos de coagulaci&#243;n y el perfil de seguridad&#44; muestren una relaci&#243;n beneficio-riesgo favorable para el producto&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; aripazina &#40;PER-977&#44; ciraparantag&#59; Perosphere Inc&#46;&#41; es una peque&#241;a mol&#233;cula sint&#233;tica &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&#41; con potencial para revertir tanto los inhibidores de la trombina &#40;dabigatr&#225;n&#41; como los inhibidores orales directos del FXa&#44; as&#237; como el fondaparinux y las heparinas de bajo peso molecular <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;22</span></a>&#46; La uni&#243;n se realiza mediante enlaces por puente de hidr&#243;geno e interacciones carga-carga&#44; lo cual evita que el anticoagulante se una a su diana en la cascada de la coagulaci&#243;n&#46; Un estudio reciente en 80 voluntarios sanos ha mostrado que aripazina&#44; administrada a dosis de entre 100-300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por v&#237;a intravenosa&#44; revierte la anticoagulaci&#243;n inducida tras la administraci&#243;n de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de edoxab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La reversi&#243;n se produjo en los primeros 10-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y se mantuvo durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En este estudio&#44; aripazina fue bien tolerada y no se observaron signos de actividad procoagulante&#46; Actualmente est&#225;n en marcha diversos estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para caracterizar el metabolismo y la disposici&#243;n de aripazina en humanos&#44; y para identificar la dosis del ant&#237;doto necesaria para revertir el efecto de diversos anticoagulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el advenimiento de ant&#237;dotos espec&#237;ficos para los ACOD viene a cubrir una necesidad no cubierta y ayudar&#225; a generar confianza y mejorar la seguridad de uso de estos anticoagulantes&#46; Idarucizumab&#44; el ant&#237;doto espec&#237;fico de dabigatr&#225;n&#44; ha sido el primero de ellos en obtener una opini&#243;n positiva en la Uni&#243;n Europea&#46; No obstante&#44; es necesario disponer de los resultados de los estudios actualmente en curso y la experiencia de uso en la pr&#225;ctica diaria para perfilar con m&#225;s detalle el beneficio real de la reversi&#243;n espec&#237;fica de los ACOD en cuanto a la mejora del desenlace cl&#237;nico de los pacientes&#46; Entre otros aspectos&#44; ser&#225; fundamental prestar especial atenci&#243;n al posible desarrollo de complicaciones tromb&#243;ticas asociadas a la reversi&#243;n del efecto anticoagulante&#46; Finalmente&#44; la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica multidisciplinares ser&#225; de ayuda para los cl&#237;nicos a la hora de definir los escenarios en los que recurrir a la utilizaci&#243;n de un ant&#237;doto&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Declaraci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las opiniones y puntos de vista expresados en este art&#237;culo son de los autores y no representan necesariamente la opini&#243;n oficial de sus instituciones o de cualquier otra parte&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Financiaci&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha recibido financiaci&#243;n para la realizaci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Idarucizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Andexanet alfa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aripazina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Praxbind<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nombre del producto en investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BI 655075<br>aDabi-Fab<br>UNII-97RWB5S1U6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PRT064445<br>r-Antidote&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PER977<br>Ciraparantag&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Compa&#241;&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Boehringer Ingelheim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Portola Pharmaceuticals&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Perosphere Inc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Caracter&#237;sticas qu&#237;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Factor Xa truncado recombinante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mol&#233;cula sint&#233;tica&#44; cati&#243;nica&#44; soluble en agua&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dianas potenciales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidores directos del FXa &#40;rivaroxab&#225;n&#44; apixab&#225;n&#44; edoxab&#225;n&#41; e indirectos &#40;HBPM y fondaparinux&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxab&#225;n&#44; apixab&#225;n&#44; edoxab&#225;n&#44; dabigatr&#225;n&#44; HNF&#44; HBPM y fondaparinux&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peso molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#46;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">512<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tm&#225;x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Semivida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosificaci&#243;n investigada en ensayos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g IV en bolo o perfusi&#243;n en 5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">400-800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg IV bolo&#44; seguido de perfusi&#243;n de 4-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100-400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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