El dabigatrán es un nuevo inhibidor directo de la trombina de administración oral. Este artículo revisa los resultados de los principales ensayos clínicos que justifican las indicaciones actuales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica de cadera y rodilla, la prevención de embolia en fibrilación auricular y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa.
Dabigatran is a new oral direct thrombin inhibitor. This article reviews the results of major clinical trials to justify the present indications in the prevention of venous thromboembolic disease in knee and hip orthopaedic surgery, prevention of embolism in atrial fibrillation and treatment of venous thromboembolic disease.
El dabigatrán es un nuevo anticoagulante que actúa inhibiendo directamente de forma potente, competitiva y reversible la trombina, bloqueando la formación de fibrina a partir de fibrinógeno y la agregación plaquetaria dependiente de la trombina1. Tiene un perfil farmacocinético predecible, por lo que no requiere habitualmente monitorización de su efecto anticoagulante. Se administra por vía oral como un profármaco, el dabigatrán etexilato, cuya biodisponibilidad es aproximadamente del 7%. La absorción es mayor en medio ácido, por lo que el fármaco se formula con un núcleo de ácido tartárico que crea un microambiente ácido1–3. Los alimentos no disminuyen la absorción, pero sí la cirugía gástrica y los inhibidores de la bomba de protones. No obstante, este efecto de los inhibidores de la bomba de protones no se considera clínicamente significativo1–3. Una vez absorbido en el estómago e intestino delgado, es metabolizado por esterasas ubicuas que se encuentran fundamentalmente en el plasma, convirtiéndose en el metabolito activo, el dabigatrán. La vida media es de unas 12-17h, no se metaboliza en el hígado y se elimina en un 80% por el riñón1–3. En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30ml/min está contraindicado, y con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 50ml/min se debe reducir la dosis1–3. La amiodarona, el verapamilo, la claritromicina y sobre todo la quinidina son inhibidores de la glucoproteína P, de la que es sustrato el dabigatrán, por lo que aumentan los valores plasmáticos de este último. El uso de quinidina está contraindicado, y la dosis de dabigatrán debería reducirse si se administra conjuntamente con los otros inhibidores. La rifampicina y la hierba de San Juan son inductores de dicha glucoproteína1–3. La dispepsia (incluido el dolor abdominal) es relativamente frecuente, ya que ocurre en aproximadamente el 11% de los pacientes tratados durante una media de 2 años4. No hay evidencia de hepatotoxicidad asociada al dabigatrán, al contrario de lo que ocurre con el ximelagatrán1–3. El dabigatrán causa una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, pero con una relación curvilínea con una meseta a concentraciones altas5. También puede prolongar el tiempo de protrombina, pero éste es poco sensible al efecto anticoagulante del dabigatrán. Los métodos más sensibles para determinar el efecto anticoagulante del dabigatrán son el tiempo de trombina y el tiempo de ecarina2,6. No hay antídoto específico, pero en casos de hemorragia amenazante para la vida se puede considerar el uso de factor VII activado y concentrado de complejo protrombínico6. El dabigatrán está contraindicado en embarazadas, lactantes y niños.
Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédicaEl dabigatrán ha demostrado su eficacia y seguridad en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica de cadera o rodilla. En el estudio RE-MODEL7 se estudiaron 2.076 pacientes sometidos a sustitución protésica de rodilla, comparando dabigatrán a dosis de 150mg y 220mg una vez al día comenzando con la mitad de la dosis de 1 a 4h después de la cirugía con enoxaparina a dosis de 40mg subcutáneos al día comenzando la tarde antes de la cirugía, durante 6-10 días. A los 3 meses, el resultado primario de eficacia (ETV venográfica o sintomática y mortalidad) ocurrió en el 37,7% de los pacientes tratados con enoxaparina y en el 36,4 y 40,5% de los tratados con 220mg y 150mg de dabigatrán, respectivamente. La incidencia de hemorragia mayor fue similar en los 3 grupos (1,3% frente a 1,5 y 1,3%, respectivamente).
En el estudio RE-NOVATE8 se estudiaron 3.494 pacientes que recibieron una sustitución protésica de cadera, comparando dabigatrán y enoxaparina con igual pauta que en el estudio RE-MODEL, durante una media de 33 días. Al final del tratamiento, el resultado primario de eficacia (ETV venográfica o sintomática y mortalidad) ocurrió en 6,7% de los pacientes tratados con enoxaparina y en el 6 y 8,6% de los tratados con 220 y 150mg de dabigatrán, respectivamente. La incidencia de hemorragia mayor fue similar en los 3 grupos (1,6% frente a 2 y 1,3%, respectivamente).
En el estudio RE-MOBILIZE9 se estudiaron 1.896 pacientes (sólo un 73% de los aleatorizados) a los que se les realizó una artroplastia de rodilla, comparando dabigatrán en dosis de 150 y 220mg una vez al día comenzando con la mitad de la dosis de 6 a 12h tras la cirugía con enoxaparina a dosis de 30mg subcutáneos cada 12h comenzando de 12 a 24h tras la cirugía (pauta de enoxaparina habitualmente utilizada en Norteamérica), durante 12-15 días. Al final del tratamiento, el resultado primario de eficacia (ETV venográfica o sintomática y mortalidad) ocurrió en el 25,3% de los pacientes tratados con enoxaparina y en el 31,1 y 33,7% de los tratados con 220 y 150mg de dabigatrán, respectivamente. La incidencia de hemorragia mayor fue similar en los 3 grupos (1,4% frente a 0,6 y 0,6%, respectivamente).
Prevención de embolia en la fibrilación auricularEl estudio RE-LY4 incluyó 18.113 pacientes con una edad media de 71 años con fibrilación auricular (paroxística, persistente o permanente) y algún factor de riesgo mayor o la combinación de varios factores de riesgo menores para ictus. Comparó la warfarina, ajustada para conseguir una razón normalizada internacional (INR) de 2 a 3, con dabigatrán en dosis de 110mg cada 12h y 150mg cada 12h. Tras un seguimiento medio de 2 años, el resultado primario (ictus o embolia sistémica) se alcanzó en el 1,69% por año de los pacientes tratados con warfarina, el 1,53% de los tratados con 110mg cada 12h de dabigatrán y el 1,11% de los tratados con 150mg cada 12h de dabigatrán. Las hemorragias mayores ocurrieron en el 3,36% por año, 2,71 y 3,11%, respectivamente. La incidencia de ictus hemorrágico fue del 0,38% por año, 0,12 y 0,10%, respectivamente. Hubo un aumento de la frecuencia de infarto agudo de miocardio en los pacientes tratados con dabigatrán (0,72 y 0,74% por año frente a 0,53%), aunque el número de casos fue relativamente pequeño. El dabigatrán en dosis de 110mg cada 12h consigue tasas de ictus o embolia sistémica similares a la warfarina, pero con una menor frecuencia de hemorragias mayores, incluidos los ictus hemorrágicos. Mientras que el dabigatrán en dosis de 150mg cada 12h consigue menores tasas de ictus o embolia sistémica que la warfarina, con una frecuencia similar de hemorragias mayores, aunque la frecuencia de ictus hemorrágico sí es menor. Parece pues que la dosis de 150mg cada 12h podría ser más adecuada en pacientes con alto riesgo de embolia, y la dosis de 110mg cada 12h podría ser preferible en pacientes con un riesgo apreciable de hemorragia10.
Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosaEl estudio RE-COVER11 incluyó 2.564 pacientes con ETV (trombosis venosa profunda de miembros inferiores o tromboembolia pulmonar) con una edad media de 55 años seguidos durante 6 meses. Todos ellos recibieron tratamiento agudo con un anticoagulante parenteral (la mayoría con heparina de bajo peso molecular) durante al menos 5 días. La primera dosis de dabigatrán se administró en las 2h previas al momento correspondiente a la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la suspensión de la heparina no fraccionada intravenosa. La dosis de dabigatán fue 150mg cada 12h, y la dosis de warfarina se ajustó para conseguir una INR de 2 a 3. El 2,4% de los pacientes tratados con dabigatrán tuvo una recurrencia de la ETV frente al 2,1% de los tratados con warfarina. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar (1,6% con dabigatrán frente a 1,9% con warfarina), pero el global de hemorragias fue menor con dabigatrán (16,1% frente a 21,9%). La mortalidad y la frecuencia de síndrome coronario agudo y alteraciones de la función hepática fueron similares en ambos grupos. La suspensión del tratamiento por eventos adversos, sobre todo dispepsia, fue más frecuente en el grupo de dabigatrán (9% frente a 6,8%). Los estudios RE-MEDY y RE-SONATE valorarán la eficacia del dabigatrán en el tratamiento prolongado de la ETV.
ConclusionesEn los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (AVK), el denominado «tiempo en rango terapéutico» (TRT), definido habitualmente como el porcentaje de determinaciones de la INR en rango terapéutico, conseguido en ensayos clínicos es de un 60-65%4,11,12. En la práctica real, el control de la INR se asume que es aún peor. En nuestro medio se ha descrito un TRT de sólo un 55%13. Existe una fuerte correlación entre las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas y el TRT en los pacientes tratados con AVK14. El riesgo de hemorragias asociadas a AVK es aún mayor en los primeros meses de tratamiento y en los pacientes mayores de 75 años15. Por ello, es posible que las ventajas del dabigatrán frente a los AVK en la práctica real sean mayores que las que demuestran los ensayos clínicos, especialmente en pacientes con un mal control de la INR, pacientes polimedicados sujetos a posibles interacciones farmacológicas con los AVK, en los primeros meses de tratamiento y en los ancianos10,12. Por otro lado, parece que el cambio de un AVK a dabigatrán tendría poco sentido en los pacientes con un control excelente de la INR10,12.
El dabigatrán ha demostrado su eficacia y seguridad en la prevención de ETV en cirugía ortopédica de cadera o rodilla, en la prevención de embolia en pacientes de riesgo con fibrilación auricular y en el tratamiento de la ETV. Sus potenciales ventajas son su respuesta más predecible frente a los AVK, la no necesidad de monitorización periódica del efecto anticoagulante y la posible menor frecuencia de hemorragias. Las desventajas son el coste económico, la ausencia de un antídoto y de datos a largo plazo, la frecuencia de dispepsia y la dosificación en 2 tomas diarias en algunas indicaciones que puede dificultar el cumplimiento.
Existen indicaciones potenciales del dabigatrán cuya eficacia y seguridad están por establecer, que incluyen la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes portadores de prótesis valvulares cardíacas, el síndrome coronario agudo, el intervencionismo coronario, la prevención de ETV en pacientes médicos y quirúrgicos no ortopédicos y la prevención de trombosis en pacientes con trombofilia3,16,17.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
