La miocardiopatía hipertrófica es la cardiopatía monogénica más frecuente. Su expresión fenotípica es bastante variable. Hasta en un 60% de los casos se describen mutaciones en los genes que codifican las proteínas del sarcómero cardiaco. La secuenciación masiva del ácido desoxirribonucleico posibilita descubrir nuevos genes responsables de la enfermedad, pero tiene el inconveniente de descubrir numerosas variantes de significado incierto en estos pacientes. La estrategia ante las mismas, sobre todo cuando no se segregan con la enfermedad, es uno de los retos de la genética. Los criterios de patogenicidad pueden ayudar a catalogar esa variante. Las pruebas genéticas al caso índice permiten realizar un diagnóstico y la posibilidad de efectuarlo en cascada a los familiares de primer grado. La presencia, o no, de un genotipo positivo en los familiares determinará las pautas de seguimiento posteriores. La aparición de un genotipo positivo empeora el pronóstico, independientemente del tipo de mutación.
Hypertrophic cardiomyopathy is the most common monogenic heart disease. Its phenotypic expression is quite variable. In up to 60% of the cases, mutations are described in the genes coding for cardiac sarcomer proteins. Massive sequencing of deoxyribonucleic acid makes it possible to discover new genes responsible for the disease, but it has the disadvantage of discovering numerous variants of uncertain significance in these patients. The strategy used, especially when they do not segregate with the disease, is one of the challenges of genetics. Pathogenicity criteria may help to catalogue this variant. The genetic tests on the index case a diagnosis to be made, and the possibility of cascading to first degree relatives. The presence or not of a positive genotype in the relatives will determine the subsequent follow-up guidelines. The appearance of a positive genotype is a poor prognosis regardless of the type of mutation.
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define por un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo (VI), que no puede explicarse por condiciones de carga anómalas. La Sociedad Europea de Cardiología (ESC) delimita el engrosamiento según sean pacientes adultos o pediátricos. Para los primeros, establece que sea ≥ 15mm y para los segundos en ≥ 2 desviaciones estándar con respecto a la media del grosor para su edad. En el diagnóstico de familiares de primer grado de pacientes con MCH, es necesario un grosor del VI ≥ 13mm1. Se abandonan los criterios mayores y menores, basados en síntomas, alteraciones ecográficas y del electrocardiograma (ECG)2.
La MCH es la enfermedad cardiovascular monogénica más común. Aparece en un 0,2% de la población, es decir, en una de cada 500 personas. Esta estimación procede en gran parte del estudio CARDIA, que se basó en la identificación ecocardiográfica de probandos3. Un estudio reciente estima la prevalencia en una de cada 200 personas (0,5% de la población general). Esta cifra la fundamentan los autores, en que los genes sarcoméricos patógenos son más comunes (0,6%) de lo que se pensaba, en que los estudios genéticos han definido un nuevo subconjunto de pacientes con genotipo positivo, pero sin expresión clínica ni hipertrofia del VI, y en el análisis poblacional de imágenes de resonancia magnética cardiaca4.
La etiopatogenia de la enfermedad no está totalmente esclarecida. La MCH se produce por mutaciones en diferentes genes (heterogeneidad genética), aunque el modelo de transmisión sea monogénico. Las mutaciones genéticas de las proteínas sarcoméricas suponen el 40-60% de todas las causas de MCH5. Suele transmitirse de forma autosómica dominante6 y se han identificado 25-30 genes responsables7,8. Estos genes codifican, además de la síntesis de las proteínas sarcoméricas, el disco Z y la regulación del calcio, aunque en esta última con menor evidencia9. La etiología no filiada en el 25-30% de los pacientes es achacable a genes causales desconocidos10. Su localización puede estar en regiones inexploradas de los genes conocidos, causantes de MCH, o localizarse en genes aún no relacionados con la misma11,12.
La penetrancia y la expresividad de la MCH es muy variable13,14. Los pacientes pueden estar asintomáticos, presentar una sintomatología leve o iniciar con muerte súbita. Entre los síntomas que presentan, destacan: la angina de pecho, la insuficiencia cardiaca, el síncope, la muerte cardiaca súbita (MCS), o la MCH burned-out. Este último proceso adopta las características de miocardiopatía dilatada y se puede acompañar de hipertensión pulmonar moderada o grave15,16.
Incertidumbre genéticaVariantes de significado inciertoLa secuenciación masiva del ácido desoxirribonucleico (ADN), o next generation sequencing (NGS), es la técnica que se utiliza, desde 2005, como herramienta diagnóstica en la genética de la MCH. Ha sustituido a la secuenciación convencional de Sanger17, por ser más eficiente en tiempo y recursos18,19. La estrategia fundamental es secuenciar millones de fragmentos cortos de ADN en formaciones paralelas y luego reorganizar y mapear dichos fragmentos con relación al genoma de referencia20-23.
Con esta tecnología se han identificado variantes, para las cuales la patogenicidad no está resuelta. Son las denominadas variantes de significado patógeno incierto (VSI)5,15,24. Distinguir las variantes verdaderamente capaces de causar la enfermedad (mutación patogénica), del ruido genético benigno de fondo o variación genética humana es considerado un verdadero dilema25. La frecuencia de las mutaciones y la presencia de miles de variantes en cada exoma contribuyen a dificultar su causalidad6. No pueden utilizarse para tomar decisiones clínicas9,15 y es uno de los motivos por lo que la MCH ha sido considerada como el talón de Aquiles de las pruebas genéticas diagnósticas26.
En este laberinto genético las pautas generalmente aceptadas para interpretar las VSI son deficientes y puede ocurrir que distintos laboratorios den diferentes interpretaciones de patogenicidad para la misma variante27. Además, las clasificaciones patogénicas de VSI cambian con el tiempo a medida que aparece nueva información que apoya o no la mutación como causante de la enfermedad (reasignándose a patógenas las consideradas benignas o viceversa)8,28.
¿Cómo salimos de este laberinto genético?Dos criterios pueden ayudar a encontrar una salida: establecer unos parámetros de patogenicidad de las variantes y emplear un panel predefinido de genes relacionados con la MCH.
Criterios para determinar la patogenicidad de las variantesEl American College of Medical Genetics and Genomics, en una actualización del año 2015, clasifica las variantes en 5categorías: patógenas, probablemente patógenas, VSI, probablemente benignas y benignas29. Establecer la patogenicidad de una VSI es importante, porque el manejo y el seguimiento clínico de los pacientes y familiares cambian considerablemente. Los criterios habituales para su determinación18,20,30,31 se reflejan en la tabla 1.
Criterios utilizados para determinar la patogenicidad de una variante en la MCH
| La mutación se ha notificado previamente como variante patógena asociada a MCH en más de un paciente |
| Hay que comprobar si después de su publicación, dicha variante no ha cambiado a benigna o a VSI |
| La mutación se cosegrega con el fenotipo de MCH en miembros de la familia |
| Requiere una segregación apropiada en al menos 3 meiosis (idealmente al menos 10 meiosis) |
| Conservación |
| Si ocurre en una región de la proteína considerada conservadora y que no haya tenido variaciones en el tiempo |
| Dominios funcionales |
| Determinar si la variante es probable que cause una alteración de la estructura de la proteína |
| Frecuencia/ausencia en las poblaciones |
| La confianza en la patogenicidad aumenta cuando se confirma que la de la variante está ausente en la población control |
| Utilización de herramientas predictivas (Polyphen 2, SIFT, Mutation Taster, etc.) |
| La confianza en la patogenicidad aumenta si se predice que la variante tiene un impacto deletéreo sobre la estructura/función de la proteína en todas las herramientas, en lugar de una |
| Estudios funcionales |
| El estudio in vitro, en ratones por ejemplo, es de gran utilidad para clasificar las variantes |
| Tipo de variante (missense, non-sense, frameshift, splice variant) |
| La probabilidad de patogenicidad es más alta para las variantes radicales como las mutaciones sin sentido (non-sense), o cuando las variantes afectan a los receptores canónicos |
| Estudios bioquímicos |
| Una variante patogénica debería observarse en estudios moleculares en proteínas |
La gran heterogeneidad genética (más de 1.500 mutaciones descritas)6,32 puede originar una sobreinterpretación de los hallazgos, lo que hace aconsejable restringir las pruebas a los genes donde la etiología está bien establecida. Se recomienda utilizar 8genes sarcoméricos (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TPM1, MYL2, MYL3, TNNI3 y ACTC1) y 3metabólicos (GLA, LAMP2, PRKAG2)30. La ampliación del número de genes no aumenta sustancialmente la sensibilidad de la prueba33.
Aplicaciones clínicas de las pruebas genéticasPruebas genéticas en el caso índiceUna mutación presente, en un paciente con MCH, disminuye la incertidumbre diagnóstica y permite hacer un seguimiento adecuado. El problema surge cuando presenta mutación y no hay clínica de MCH, o cuando hay clínica de MCH y no aparece mutación, ya que la ausencia de la misma no excluye la enfermedad6. Los predictores clínicos que aumentan la probabilidad de dar positivo en la prueba son: edad temprana de diagnóstico, grado y asimetría de la hipertrofia, morfología septal peculiar, presencia de antecedentes familiares de MCH, MCS familiar y ausencia de hipertensión arterial11.
Existe cierta uniformidad sobre las indicaciones de los test genéticos1,12,34. A modo de resumen:
- 1.
El estudio genético está recomendado para probandos, que cumplen los criterios diagnósticos de MCH. Si es positivo, permite realizar el cribado genético de sus familiares en cascada. Tiene poco valor cuando los familiares de primer grado no están disponibles o no desean realizar un cribado de la enfermedad. Está también indicado en pacientes con una MCH de presentación clínica atípica, ante una hipertrofia cardiaca inexplicable, o cuando se sospecha otra condición genética.
- 2.
La utilidad de las pruebas genéticas en la evaluación del riesgo de MCS es incierta.
- 3.
Los test genéticos en sujetos con diagnóstico clínico claro, como hipertensos o atletas, solo deben realizarse después de una evaluación clínica y familiar detallada.
- 4.
Los estudios genéticos no están indicadas para el diagnóstico de una MCH en el límite o con diagnóstico dudoso, excepto en casos seleccionados por sus características clínicas o familiares.
- 5.
El asesoramiento genético a los casos índice está recomendado para todos los pacientes cuya MCH no pueda explicarse únicamente por causas no genéticas.
- 6.
Los análisis genéticos de tejido post mortem o muestras de ADN pueden ser valiosos para la evaluación de familiares supervivientes, pero deben de interpretarse a la luz de un examen post mortem detallado del corazón y de acuerdo con las normas convencionales sobre la asignación de patogenicidad a variantes genéticas35.
Una de las principales razones para realizar estudios genéticos, es identificar a los familiares de un paciente con MCH que todavía no han desarrollado la enfermedad9. En este sentido1,12,34:
- 1.
El cribado clínico está indicado en familiares de primer grado de un paciente con MCH, a menos que se diagnostique una etiología adquirida.
- 2.
La edad de comienzo del cribado en niños es un aspecto controvertido y el debate sobre el momento de realizarlo continúa abierto. La ESC recomienda realizar el cribado a partir de los 10 años, aunque se puede efectuar en edades más tempranas en ciertas circunstancias. Justifica esa edad por la reducción de la incertidumbre, la oportunidad de realizar planes vitales realistas y la vigilancia clínica específica1. Por el contrario, la Sociedad Europea de Genética aconseja retrasar la edad, por la ansiedad y sobreprotección que puede originar36. Hay que tener presente que los cambios ventriculares que aparecen con el crecimiento en los menores de 12 años pueden dificultar el diagnóstico.
- 3.
Los test genéticos no pueden recomendarse de manera sistemática como herramienta para valorar el pronóstico.
- 4.
Los estudios genéticos no son apropiados para el diagnóstico prenatal en la MCH, por la expresividad variable de la MCH y la frecuente evolución benigna de manera natural, excepto en los casos seleccionados de alto riesgo.
- 5.
Las pruebas genéticas permiten dar asesoramiento reproductivo a los pacientes que deseen tener descendencia.
Este tipo de pacientes, denominados genotipo positivo/fenotipo negativo (G+/F–), no tienen un aumento del espesor de la pared, pero presentan anomalías como fibrosis miocárdica, disfunción diastólica o criptas miocárdicas llenas de sangre15. Suelen presentar una evolución benigna y la aparición de MCS es rara en ausencia de hipertrofia cardiaca. Cuando ocurre, está confinada fundamentalmente a casos aislados de pacientes con mutaciones del gen de la troponina1.
La inexistencia de datos rigurosos sobre la penetrancia de la enfermedad aconsejaba realizar vigilancia periódica hasta los 50 años, aunque la aparición de formas de aparición tardía, sugiere mantener el estudio hasta edades avanzadas9. Se recomienda realizar ECG, ecocardiograma y evaluación clínica cada 12-18 meses hasta los 21 años, para continuar cada 5 años a partir de esa edad. Los periodos serán más cortos si hay historia familiar maligna o MCH de inicio tardío9,37.
La participación en deportes competitivos ha generado dilemas en la toma de decisiones clínicas, ya que el corazón es eléctricamente inestable. El riesgo de MCS en los portadores de estos genes es desconocido, pero se considera muy bajo, por lo que las directrices actuales no recomiendan excluir su realización a personas con G+/F–37, aunque deberán realizarse estudios más amplios para confirmarlo8.
Familiares con idéntica mutación que el caso índiceSe aplican las mismas recomendaciones de seguimiento que en el apartado anterior.
Familiares con ausencia de mutación, pero demostrada en el probandoHay que dar el alta clínica a los familiares, pero se deben revaluar si aparece sintomatología o datos clínicamente relevantes1.
Familiares con variantes de significado incierto en el probandoEn estos casos hay que realizar un cribado clínico, incluido un ECG y un ecocardiograma. La penetrancia relacionada con la edad hace que una evaluación clínica normal no excluya la aparición de la enfermedad en el futuro. Por este motivo, se debe ofrecer una revaluación periódica a estos pacientes cada 2-5 años12,34,38.
Hay que tener presente que pueden ocurrir algunas circunstancias improbables pero posibles: que el laboratorio reasigne una mutación probablemente patógena a VSI; que el probando con una mutación catalogada de VSI, tenga una segunda mutación desconocida o no detectada, que se transmita a la descendencia; que exista un error del laboratorio en el procesamiento de la mutación, o que sea una mutación de novo (pacientes con mutaciones nuevas, ausentes en generaciones anteriores) y que ocurra en generaciones posteriores9.
Implicaciones pronósticas: una controversia cambianteLa progresión clínica de la MCH es variable, ya que hay pacientes que permanecen asintomáticos, mientras que otros presentan una gran hipertrofia desde la infancia39,40. Se ha sugerido que los responsables de esta diferente expresividad fenotípica eran las diferentes mutaciones genéticas En este sentido, se ha descrito que las mutaciones en MYH7 originan formas más graves, con una elevada incidencia de MCS y una disminución de la supervivencia, en comparación con la mutación en MYBPC341. Por el contrario, las mutaciones en MYBPC3 se han asociado a enfermedad tardía, hipertrofia leve, un curso relativamente benigno, y una esperanza de vida casi normal42. De igual forma, se han considerado las mutaciones en TNNT2 como benignas, ya que producen hipertrofia ligera, aunque con un riesgo algo más elevado de MCH y muerte súbita43. Investigaciones realizadas en cohortes amplias de pacientes han documentado numerosas excepciones a estos resultados26,44,45.
Otros estudios también han indicado que ciertas mutaciones están asociadas con una supervivencia reducida, pero son hallazgos inconsistentes y no tienen presente la gran variación fenotípica de individuos con la misma variante genética46.
Actualmente, se piensa que muchos de los estudios se realizaron en un pequeño número de personas y parece asumido que la presencia de una mutación en un gen determinado no origina intrínsecamente que sea una mutación benigna o maligna26. Hay que ser extremadamente cauteloso al asignar un pronóstico a una mutación específica47, ya que los fenotipos son rasgos complejos influidos por un gran número de determinantes, que van desde la mutación genética causal a factores epigenéticos y ambientales6.
Por el contrario, la presencia de un genotipo positivo presenta diferencias fenotípicas con relación a los genotipos negativos. Tienen una edad más joven de inicio, mayor grado de hipertrofia, antecedentes familiares de MCH, mayor grado de obstrucción al tracto de salida del VI, mayor probabilidad de recibir un desfibrilador cardiaco, antecedentes familiares de MCS, aumento del riesgo de muerte, ictus o progresión de clase funcional NYHA31,48-52.
Según esto, el verdadero papel pronóstico de la prueba genética de la MCH no está en el tipo o ubicación de una mutación de un gen específico, sino más bien en la presencia o ausencia de mutaciones genéticas en las proteínas del sarcómero50,53. Así, la positividad de pruebas genéticas aporta información a la historia natural, a la progresión de la misma y a la actitud que debe adoptar el médico hacia ella, ya que posiblemente los pacientes con MCH genotipos negativos requerirán controles menos frecuentes que los genotipos positivos50.
Se cree que los pacientes que tienen más de una mutación del sarcómero, ya sea compuesta, doble o triple, presentan una mayor gravedad de su enfermedad, incluyendo la MCS, y una aparición más temprana. Es especialmente grave en los raros casos de mutaciones triples y en homocigóticos54. Esto está claramente descrito en familias pequeñas55 y también se ha indicado en un estudio más amplio56. No obstante, un estudio reciente indica que la asociación de mutaciones dobles con pronóstico desfavorable se apoya en datos limitados, por lo que la doble mutación no debería servir de guía para tomar decisiones clínicas, ya que con las nuevas directrices29, muchas mutaciones patógenas son reclasificadas como VSI, reduciendo la prevalencia del 5 al 0,4%. La única excepción sería la doble mutación radical MYBPC357,58.
Parece claro que la MCH es una enfermedad compleja, con una gran heterogeneidad clínica en su presentación y evolución. Mientras que la mutación en los genes que sirven de sustrato molecular a la enfermedad, son cada vez más comprendidos, su vínculo con la patogénesis y expresividad de la enfermedad sigue lleno de incógnitas. La aparición de mutaciones de novo y el pronóstico variable en las familias afectadas es un claro ejemplo59,60. La influencia de factores adicionales específicos del paciente, que pueden modular el fenotipo de la enfermedad, es otro de los aspectos que deben estudiarse61. El conocimiento de los mismos y el seguimiento a cohortes genotipificadas a través del tiempo ayudarán a mejorar la utilidad pronóstica de una determinada mutación26.
Perspectivas futuras: la genética mejorará el cuidado de nuestros pacientes.En la actualidad el estudio genético de la MCH no tiene implicaciones terapéuticas específicas. No obstante, investigaciones recientes están modificando este paradigma. Se ha identificado una pequeña molécula, MYK-461, que apoya la idea de que los inhibidores de la contracción del sarcómero pueden ser un enfoque terapéutico valioso para la MCH62,63. Otros tratamientos experimentales con base genética han impedido el desarrollo de MCH en ratones con mutaciones genéticas64-66. La descripción de 7 rasgos fenotípicos, que identifican a los pacientes con riesgo de desarrollar la enfermedad, supone otro avance significativo en la estrategia actual de vigilar y esperar a la hipertrofia del VI en estos pacientes67. Los oligonucleótidos antisentido utilizados en la distrofia muscular de Duchenne, podrían ser útiles en aquellos casos de MCH producidos por una mutación truncada68. Otro agente terapéutico, la ranolazina, se está evaluando en diferentes estudios sobre pacientes con MCH69.
La genética también permitirá mejorar el conocimiento de la patogenia de la enfermedad70. Así se piensa que las modificaciones fenotípicas tempranas encontradas, como la alteración energética del miocardio o el aumento de la síntesis de colágeno, son manifestaciones intrínsecas de la mutación del sarcómero subyacente, en lugar de una reacción secundaria a las anomalías en la estructura miocárdica50. Se ha encontrado una elevación del propéptido C-terminal del procolágeno tipo i (PICP) en los portadores de la mutación sarcomérica. Si estudios posteriores lo confirman, se podrá identificar a pacientes en estadios iniciales de MCH con altos niveles de PICP, que pueden estar en alto riesgo de progresión agresiva de la enfermedad. La caracterización de este u otros biomarcadores puede ayudar a explorar nuevas vías terapéuticas71.
ConclusionesLa sintética presentación del tema deja constancia de la complejidad etiopatogénica de la MCH. El conocimiento genético, cada vez más preciso, ayudará a conocer mejor esta enfermedad. La solución al laberinto genético de las VSI, la relación de las mutaciones genéticas con su expresividad o el descubrimiento de los genes causales desconocidos son algunos de los retos pendientes.
Los pacientes G+/F– podrán en un futuro beneficiarse de tratamientos destinados a evitar o retrasar la aparición de la enfermedad. De esta forma, se cambiará el paradigma en la estrategia actual de vigilar y esperar a la hipertrofia del vi, por el de tratamientos individualizados en estos pacientes. Esto fue elegantemente expresado por la Dra. C. Y. Ho: «Esperamos con ansias el día en que les digamos a los padres que, aunque su hijo tenga una mutación, podemos cambiar su destino».
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
