El carcinoma de células de Merkel es un tumor maligno cutáneo poco frecuente del que han sido descritos unos 500 casos en la literatura médica mundial. Por ser un tumor cutáneo es fácilmente accesible al diagnóstico precoz. Sin embargo, la apariencia
que suelen adoptar y el desconocimiento de su existencia pueden inducir a confusión con procesos inflamatorios, retrasándose el diagnóstico y con ello su adecuado tratamiento.
En el presente artículo se revisan sus aspectos clínicos e histológicos, así como las modalidades terapéuticas utilizadas y sus resultados.
El carcinoma de células de Merkel fue inicialmente descrito por Tocker en 1972 con el nombre de trabeculoma. En 1978, Tocker y Tang sugirieron que se originaba en las células de Merkel al detectar en las células tumorales unos gránulos neurosecretores muy similares a los existentes en dichas células. La célula de Merkel es una estructura especializada que se encuentra en la piel y que actúa como receptor de presión. Durante muchos años esta célula fue encuadrada en el sistema APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxilation) y su origen neural no fue cuestionado hasta que estudios recientes realizados con anfibios evidenciaron que la ablación de la cresta neural no impedía su desarrollo. Además existen algunos estudios inmunohistoquímicos que parecen apoyar su origen epitelial.
Características clínicas
El carcinoma de células de Merkel es un tumor infrecuente que se presenta casi exclusivamente en personas de raza blanca. Su incidencia es similar para ambos sexos y es más frecuente en la séptima década de la vida, aunque también se han descrito casos en pacientes jóvenes e incluso en niños. Con mayor frecuencia se localizan en las extremidades y en la cabeza y el cuello (entre el 80% y el 90% de todos los casos). Otra localización relativamente frecuente son las nalgas. Sin embargo, son poco comunes en el tronco y extremadamente raros en los dedos. Generalmente se presentan como una tumoración única, de color rojo-violáceo, protruyente y de consistencia dura. Este aspecto eritematoso e indurado puede inducir a error y propiciar la confusión con un proceso inflamatorio, no sospechándose la naturaleza tumoral del proceso hasta que se comprueba la falta de respuesta al tratamiento antiinflamatorio y se realiza una biopsia. El diámetro medio en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 1,6 cm para los localizados en la cabeza y el cuello y de 3 cm para los de otras localizaciones. En ocasiones su superficie pue de estar ulcerada e incluso se pueden presentar con sobreinfección.
Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan afectación ganglionar regional en el momento del diagnóstico, de manera que en ellos pueden palparse adenopatías en la región ganglionar correspondiente al área anatómica en la que se asienta la tumoración. Con menor frecuencia, durante la exploración física pueden detectarse signos de diseminación a distancia tales como nódulos cutáneos distantes o adenopatías en regiones ganglionares remotas.
Los medios de diagnóstico por imagen y de laboratorio no tienen utilidad más que para establecer el estadiaje de la tumoración. El diagnóstico definitivo únicamente se obtendrá tras el estudio histopatológico de una muestra obtenida por biopsia, excisional o incisional en función de que el tumor sea pequeño o grande.
Características histológicas
Microscópicamente el tumor se encuentra centrado en la dermis y, en ocasiones, en el tejido celular subcutáneo. Sin embargo, la epidermis no suele estar afectada. Habitualmente las células se disponen en forma de infiltrado difuso y, con menor frecuencia, adoptando un patrón trabecular. Las células tienen un citoplasma escaso en forma de fino anillo acidófilo y sus núcleos son redondos y vesiculares, con múltiples nucléolos y con cromatina típicamente granular fina. Existen frecuentes mitosis y núcleos fragmentados. En raras ocasiones puede existir una difusión pagetoide intradérmica, focal o extensa. Se han descrito algunos casos asociados con carcinoma de células escamosas y, más raramente, con carcinoma de células basales (fig. 1).
Fig. 1. Asociación de carcinoma de células de Merkel y carcinoma de células basales en la misma tumoración.
Ultraestructuralmente se caracteriza por contener gránulos neurosecretores y filamentos intermedios perinucleares.
La inmunohistoquímica usualmente muestra positividad para queratinas de bajo peso molecular, neurofilamentos y enolasa neuralespecífica (fig. 2). En algunos casos también se ha demostrado positividad para cromograninas, sinaptofisina, péptido intestinal vasoactivo, calcitonina, sustancia P, somatostatina, hormona adrenocorticotropa (ACTH) y otros péptidos hormonales.
Fig. 2. Carcinoma de células de Merkel mostrando positividad para tinción neuralespecífica.
Citogenéticamente se han identificado anormalidades en los cromosomas 1, 11 y 12 en un tercio de los casos estudiados.
Estadiaje
El método propuesto para el estadiaje de estas neoplasias está basado fundamentalmente en la presencia o ausencia de enfermedad ganglionar y de enfermedad a distancia. El estadio I corresponde a los tumores que no se acompañan de infiltración ganglionar; el estadio II corresponde a los tumores que presentan afectación ganglionar regional y, finalmente, el estadio III engloba todos los tumores que presentan diseminación a distancia. Más recientemente se ha propuesto la subdivisión del estadio I en un estadio IA si el tumor tiene un diámetro inferior a 2 cm y un estadio IB si el diámetro es mayor o igual a 2 cm. El 75% de los tumores se encuentran en estadio I cuando son diagnosticados.
Tratamiento
Control locorregional de la enfermedad
El tratamiento es fundamentalmente quirúrgico y consiste en la escisión amplia de la tumoración dejando un margen de seguridad de 2 a 3 cm. En aquellos casos que presentan ganglios regionales clínicamente positivos debe realizarse una linfadenectomía regional. Sin embargo, el papel de la linfadenectomía electiva (en pacientes sin afectación ganglionar clínica) permanece controvertido. No obstante, parece razonable realizarla basándose en dos razones. Primero, aproximadamente un 40% de los pacientes presentan afectación ganglionar regional en el curso de su enfermedad y los pacientes en los que se realiza linfadenectomía parecen tener una mayor supervivencia libre de enfermedad y una excelente supervivencia global; segundo, la presencia de enfermedad ganglionar es un importante factor pronóstico y por tanto puede utilizarse para identificar pacientes que puedan ser más susceptibles de tratamiento con quimioterapia.
Con el fin de reducir la incidencia de recidiva locorregional también se ha propuesto la radioterapia adyuvante sobre el lecho tumoral y sobre su correspondiente región ganglionar, pero su papel es controvertido. Se ha comunicado algún caso aislado de regresión tumoral tras inyección intratumoral de factor de necrosis tumoral (TNF). También se han descrito algunos casos de regresión espontánea, aunque las razones de que ocurra esto son desconocidas.
Control de la enfermedad a distancia
El papel de la quimioterapia, al igual que el de la radioterapia, también permanece controvertido. En la mayoría de los estudios se evalúa su utilidad como tratamiento adyuvante en pacientes con alto riesgo de recidiva. Fundamentalmente se han utilizado regímenes basados en el carboplatino y el etopósido, pero también se han utilizado otros basados en ciclofosfamida, doxurubicina y vincristina. No está claro el beneficio que aporta la quimioterapia adyuvante en cuanto a aumento de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global. En caso de enfermedad metastásica ya establecida la quimioterapia sola tiene poco efecto y únicamente aumenta la supervivencia un tiempo medio de cuatro meses.
Se han comunicado casos de respuesta de la enfermedad metastásica al tratamiento con octeotrido (análago de la somatostatina) en pacientes en los que se demostró la presencia de receptores para somatostatina mediante octreoscan.
La cirugía también tiene un importante papel en el tratamiento de las recidivas, ya sean a distancia o locorregionales, ya que su exéresis parece mejorar la supervivencia.
Pronóstico
Estudios recientes basados en el análisis de un importante número de pacientes han mostrado una supervivencia a cinco años superior al 70%, aunque la supervivencia libre de enfermedad es del 40%. El único factor predictivo independiente es el estadio en el que se encuentra el tumor en el momento del diagnóstico. En el subgrupo de pacientes englobados en el estadio I el tamaño del tumor también tiene valor predictivo, de tal manera que el pronóstico es significativamente mejor en los casos con tumores menores de 2 cm. La supervivencia global de los pacientes en estadio I es del 80%. Por el contrario, una vez que se han desarrollado metástasis a distancia la supervivencia media es de sólo cinco meses.
Aproximadamente la mitad de los enfermos van a presentar recidiva de la enfermedad y el lugar más frecuente de la misma son los ganglios regionales, incluso si ya se había hecho linfadenectomía. La cuarta parte de los pacientes presentan metástasis a distancia, con mayor frecuencia localizadas en piel, páncreas, hígado y pulmón. La mayor parte de las recidivas tienen lugar durante los dos primeros años. Los factores predictivos de supervivencia en pacientes con recurrencia son el tipo de la misma, el tiempo transcurrido entre el tratamiento del tumor primario y la recidiva, y la posibilidad de tratamiento de la recurrencia. En un estudio realizado con 1os datos de 102 pacientes tratados en el Memorial Sloan-Kattering Cancer de Nueva York, se vio que el pronóstico era mejor si habían transcurrido más de ocho meses entre el tratamiento inicial y la aparición de la recidiva, si ésta se localizaba en los ganglios y si podía ser extirpada quirúrgicamente.