La determinación del antígeno prostático específico en la prevención del cáncer de próstata

El desconocimiento de la historia natural del cáncer de próstata, que no permite conocer de antemano la evolución del tumor, representa un serio argumento en contra del cribado poblacional del cáncer de próstata. En cambio, el cribado oportunístico, basado en la detección del antígeno prostático específico (PSA) y la realización de un tacto rectal, junto con la biopsia dirigida si procede, es una práctica extendida y ampliamente aceptada. En este artículo se revisa el estado actual de la problemática del diagnóstico precoz del cáncer de próstata y se discuten la utilidad de varias estrategias para mejorar, en términos de sensibilidad y especificidad, el rendimiento diagnóstico de la determinación del PSA.

 

El cáncer de próstata se detecta cada vez más precozmente, desde la introducción de la determinación del antígeno prostático específico (PSA) y desde que se realizan biopsias prostáticas transrectales dirigidas por ecografía. La detección y tratamiento precoz del cáncer de próstata constituye un ejemplo de prevención secundaria, que sustituye necesariamente a la más deseable prevención primaria¹.

El cáncer de próstata es la segunda neoplasia en frecuencia general después de la pulmonar, aunque si incluyéramos las neoplasias incidentales y los hallazgos de autopsia es probable que superase al cáncer de pulmón en prevalencia. En 1997 se detectaron 209.900 nuevos casos de cáncer de próstata en Estados Unidos y hubo 41.800 muertos por esta causa. Incide básicamente en gente mayor, siendo la edad media de unos 70 años. Por eso los años de vida de la población perdidos antes de los 70 son pocos. La supervivencia a los 5 años es del 70%.

La prevalencia del cáncer de próstata en la población joven se calculó usando una media ponderada después de revisarse relevantes estudios faltos de homogeneidad y, por tanto, sin cumplir los requisitos para un metaanálisis. La prevalencia esperada en un lugar de población trabajadora es del 2,03%, con un intervalo de confianza del 95% entre el 1,69%-2,37%².

La enfermedad a incluir en un programa de cribado debe ser una enfermedad grave, con una alta morbilidad y/o mortalidad. Debe ser tratable o controlable y el tratamiento a aplicar tras el diagnóstico precoz debe ser más efectivo que el que se aplicaría al hacerse el diagnóstico clínico. Ello depende de una serie de principios que el cáncer de próstata no siempre cumple.

La validez de una prueba de cribaje se mide a través de la sensibilidad y especificidad (tabla 1).

 

La efectividad de un programa de cribaje es la capacidad que tiene para reducir la morbilidad y/o la mortalidad por la enfermedad motivo de cribaje en condiciones reales. Este rendimiento real del programa depende de la adhesión de los participantes al programa (compliance). En un estudio donde por medio de encuesta se valoró el conocimiento, cerca del 50% no había oído hablar de la prueba del PSA³. También depende del valor predictivo de la prueba diagnóstica en el grupo de población escogido y de la cobertura alcanzada. La eficiencia se refiere a la relación entre el rendimiento del programa y su coste en comparación con otros procedimientos alternativos⁴.

Es cierto que el cribaje combinado de determinación en suero del PSA junto con realización de tacto rectal (TR) permite descubrir un alto porcentaje de cánceres confinados a la próstata, los cuales se verán beneficiados con tratamiento radical. Sin embargo, todavía es pronto para demostrar que el diagnóstico precoz del cáncer de próstata haya disminuido su mortalidad. En efecto, aunque se supone que en los próximos años quedará establecida esta relación, hasta la fecha no existe ningún estudio concluyente que no haya sido cuestionado⁵. Sí que es cierto que los programas de cribaje basados en el PSA han sido capaces de reducir el número de pacientes que presentan tumores metastásicos o niveles elevados de PSA en él y hay evidencia, según el Instituto Nacional del Cáncer Americano, de un aumento significante en la detección del cáncer de próstata localizado en individuos que se pueden beneficiar mucho del tratamiento⁵, mientras que otros estudios han demostrado una mejor supervivencia con el PSA y el tratamiento⁶.

Basándose en estas expectativas, tanto la Sociedad Americana del Cáncer como la Asociación Urológica Americana⁷ recomiendan el uso del programa de cribaje basado en el PSA a todos los hombres mayores de 50 años.

Pero el principal problema con el que nos encontramos en el cáncer de próstata, y verdadero talón de Aquiles del programa de detección precoz, es el conocimiento impreciso de su historia natural. En efecto, aunque es una enfermedad muy común sólo un pequeño porcentaje de los que la padecen mueren por su causa. Según datos de autopsias, el 70% de los sujetos de 80 años tienen cáncer de próstata histológico, pero sólo el 3% de los hombres morirán por esta causa, de ahí la frase «mueren más hombres con cáncer de próstata que de cáncer de próstata». Por tanto, si aplicásemos un programa de cribado poblacional del cáncer de próstata detectaríamos y trataríamos, con una nada despreciable morbilidad, a muchas personas portadoras de cáncer asintomático y que probablemente nunga llegaría a manifestarse, sin influir, pues, en la expectativa de vida de estos pacientes. Lo ideal sería disponer de herramientas para predecir qué cáncer de los que hemos detectado mediante screening puede progresar y cuáles no lo harán nunca, a fin de actuar terapéuticamente sólo en aquellos pacientes cuyo cáncer pueda mermar su esperanza de vida.

Tanto la Academia Americana de Médicos de Familia como los US Preventive Services Task Force⁸ son contrarios al cribado rutinario del cáncer de próstata porque hasta la fecha el diagnóstico precoz del cáncer de próstata no ha reportado beneficio alguno en cuanto a disminución de la mortalidad y porque los efectos colaterales del tratamiento pueden ser superiores a los beneficios.

Si nos fijamos en el aspecto económico que un programa de diagnóstico precoz poblacional para el cáncer de próstata supondría, junto con el tratamiento asociado si el resultado del cribaje fuese positivo, se ha estimado esta cantidad en alrededor de 8,5-25,7 billones de dólares por año para los EE.UU.^{9, 10}.

En resumen, el cribaje en el cáncer de próstata es un tema controvertido, aunque parece claro que el cribado poblacional masivo no es útil sanitariamente^{11, 12}. En cambio sí que se acepta el cribado oportunístico, es decir, aquel que se efectúa a raíz de un encuentro sanitario con el paciente^{13, 14}. Para realizar este cribaje disponemos de dos herramientas que deben ser utilizadas conjuntamente, que son la determinación sérica del PSA y TR. La combinación de los dos es considerada lo mejor en la praxis diaria, obteniendo de su uso conjunto una sensibilidad del 96% y una especificidad del 78%. Así pues, si el TR es anómalo y/o el PSA cae por encima de los niveles de cut-off (generalmente

4 ng/ml) se le practicará al paciente una ecografía transrectal para obtener una biopsia de la próstata, teniendo en cuenta las distintas estrategias para aumentar el rendimiento de la prueba cuando el PSA se sitúa entre 4 y 10 ng/ml¹⁵.

Seguidamente analizaremos el rendimiento de la determinación del PSA en el cribaje del cáncer de próstata, así como las distintas estrategias de las que disponemos para aumentar su efectividad, es decir, densidad del PSA(PSA-d), densidad PSA de la zona transcisional (PSA-ad), velocidad del PSA, índice de edad del PSA y relación PSA libre/PSA total.

¿Es útil el PSA en el diagnóstico? Nuevas estrategias para mejorar su rendimiento

El PSA, iniciales inglesas del antígeno prostático específico, fue purificado en 1979 por Wang. Sólo el epitelioprostático ductal y acinar lo produce. Esta glucoproteína de la familia de las calicreínas tiene un peso molecular de 34.000 daltons y se compone de una cadena polipeptídica de 240 aminoácidos, con una vida media in vivo de 22 días. Un gramo de tejido prostático sano o con hiperplasia benigna produce en torno a 0,3 ng/ml de PSA, mientras que un gramo de tejido neoplásico produce aproximadamente 10 veces más cantidad de PSA¹⁶. Además, el PSA aumenta progresivamente en función de la edad, volumen y score de la sintomatología prostática¹⁷. Globalmente, el nivel de PSA sérico viene determinado por: número de epitelios prostáticos viables, número y extensión de la diferenciación de las células epiteliales neoplásicas prostáticas, el medio hormonal, la integridad anatómica de la glándula prostática, la localización del epitelio maligno prostático (intraprostático o metastásico), la velocidad de aclaramiento del marcador y, por último, los factores locales sobreañadidos: infección, sondaje, montar en bicicleta, etc.¹⁸

Todos los tejidos de la próstata producen el PSA y, por tanto, un cambio en su valor no es demostrativo de cáncer de próstata. A pesar que el intervalo normal de PSA en ensayos monoclonales es 0-4 ng/ml, muchos hombres sin cáncer de próstata presentan un valor por encima del límite normal.

Recientemente se ha aumentado la especificidad de esta prueba, especialmente en el intervalo 4-10 ng/ml, donde se produce una gran confusión entre el diagnóstico del cáncer de próstata y el de la hiperplasia benigna prostática (HBP). Esta última puede dar falsos positivos con la prueba de PSA, de ahí la necesidad de racionalizar esta prueba de screening en hombres propensos a beneficiarse de la detección precoz de este cáncer¹⁹.

Los valores séricos del PSA tienen una alta variabilidad individual. Según Roerhban²⁰ en su serie de pacientes hasta el 55% tenían disminuidos los valores del marcador a los tres meses de la determinación inicial, un 40% tenían aumentos y sólo un 6% mantuvo niveles idénticos en las dos determinaciones. Asimismo, casi un tercio de los pacientes presentaron variaciones de 3 ng/ml en uno y otro sentido, hecho que implica que el 3,5% de los pacientes habrían cruzado el valor de referencia para ningún tipo de actitud terapéutica entre las dos determinaciones, con un riesgo de indicación incorrecta para el 10% de los pacientes.

En un estudio²¹, la invasión capsular fue rara en tumores con un volumen inferior a 0,46 cc y las metástasis no se vieron por debajo de 4 cc. Por tanto, pequeñas elevaciones del PSA señalan cánceres con escaso potencial maligno. Además, si el 60% de cánceres son inferiores a 0,4 cc se esperarán elevaciones inferiores a 2 ng/cc en esa proporción de la población, elevaciones éstas que seguramente no serán significativas clínicamente.

El PSA es útil para el seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata después del tratamiento²², pero para el diagnóstico precoz plantea algunas dudas de rendimiento, que se representa en la tabla 2^23-25, donde se presentan el valor predictivo positivo (VPP) de la prueba para las diferentes cifras de PSA.

 

Resultados de otros trabajos^{26, 27} muestran un VPP del 31%-49% y un valor predictivo negativo (VPN) del 79%-90% para PSA superior a 4 ng/cc, siempre sobre población sana. Los valores de sensibilidad y especificidad fueron, respectivamente, del 67% y 97% según la ACS-NPCPP²⁸, mientras según otros²⁹ la sensibilidad era del 71,4% y la especificidad del 91,1%, aunque en este caso la sensibilidad podía estar aumentada porque sólo se tomaron biopsias en pacientes con eco y/o TR positivos.

Según una revisión de la literatura³⁰, con la utilización del PSA aislado la probabilidad de haber omitido el diagnóstico de cáncer se situaría entre el 20% y el 33%.

En todos los casos el cut-off fue de 4 ng/cc. Este punto de corte también ha sido motivo de controversia. Así, el grupo de Labrie²⁹ halló como mejor relación entre sensibilidad y tasa de falsos positivos un cut-off de 3 ng/cc. De todas formas, el dintel de 4 ng/cc es el más utilizado. Si bajamos su nivel, la prueba gana sensibilidad, a costa de reducir la especificidad. Por el contrario, si subimos el cut-off se sacrifica sensibilidad y se gana especificidad. No hay que olvidar que valores considerados normales (por debajo de 4 ng/cc) se pueden encontrar en el 25% de pacientes con cáncer de próstata localizado, y por el contrario el 10%-15% de los hombres mayores de 50 años tienen valores de PSA sérico superiores a 4 ng/cc, que también se pueden encontrar en pacientes con HBP, prostatitis, después de una manipulación prostática, etc., siendo todas estas causas de falsos positivos (tabla 3).

 

Una de las preocupaciones respecto al amplio uso del PSA como una herramienta de cribado para el cáncer de próstata es la posibilidad de que pueda detectar cánceres clínicamente insignificantes o latentes. Un indicador de importancia clínica es a través del grado histológico. En un estudio realizado en Detroit desde 1989 a 1996 hubo un importante incremento del cáncer de próstata coincidiendo con un uso rutinario de la prueba de screening de PSA. El cáncer en estadio local fue el de mayor incidencia, la incidencia del cáncer moderadamente diferenciado también aumentó sustancialmente durante el mismo período, la de tumores poco diferenciados se mantuvo y la de tumores bien diferenciados disminuyó. Coincidiendo con este aumento de cánceres moderadamente diferenciados hubo un incremento de biopsias prostáticas. Como conclusión podemos tener evidencia de que el PSA también es bueno para detectar cánceres clínicamente significativos, con una histología moderadamente diferenciada³¹.

Hasta el momento un TR y un PSA total en suero anualmente es recomendado a hombres mayores de 50 años, y en hombres más jóvenes sólo si tienen factores de riesgo para adquirir un cáncer de próstata. Todos los TR sospechosos deberían ser analizados mediante biopsia; entre los hombres más jóvenes niveles de PSA por encima de 2,5 ng/ml deberían ser candidatos para evaluaciones posteriores; para hombres mayores de 65 años niveles por encima de 4 ng/ml deberían ser considerados anormales y efectuárseles una biopsia de próstata. Los hombres con elevación persistente de PSA en suero deberían repetirse la biopsia al menos una vez y puede ser más frecuentemente si el PSA sufre un aumento de 0,75 ng/ml por año, si la densidad es mayor de 0,10 o si la f-PSA es menor del 20%³².

En otros estudios también se ha demostrado su efectividad para hombres jóvenes³³.

A la luz de los resultados el problema se presenta cuando el PSA es inferior a 10 ng/cc por el exceso de falsos positivos que detectaremos. En efecto, en PSA >10 ng/cc el VPP es alto, pocas hipertrofias de próstata u otras causas de falsos positivos pueden alcanzar niveles tan altos. En estos casos se realizará toma de biopsia guiada por ecografía transrectal. Por el contrario, si el PSA es inferior a 4 ng/cc lo más indicado sería la vigilancia con determinación anual de PSA, ya que en este grupo el VPP es bajo, entre 5% y 32% según la prevalencia. Cuando el valor del PSA sérico se sitúa entre 4 y 10 ng/cc(9% de los sujetos supuestamente sanos entre 45 y 80 años)entonces el VPP de la prueba oscila entre un 25% y 36%, por tanto el rendimiento en esta situación, y en ausencia de TR sospechoso es bajo, hace falta, pues, aumentar la eficacia de la prueba para este margen de PSA entre 4 y 10 ng/cc.

Para ello usamos medidas como la PSA-d, PSA-ad, velocidad del PSA, índice de edad del PSA (EPSA) y relación PSA libre/PSA total. Es necesario realizar una prueba más específica.

Densidad del PSA

Representa el cociente entre el valor sérico del PSA y el volumen prostático medido por ecografía. La PSA-d se calcula dividiendo el valor del antígeno en suero por el volumen de la glándula determinado por ultrasonografía transrectal. A pesar de que los valores séricos del antígeno prostático específico del cáncer de próstata y de la HBP frecuentemente se solapan, se ha observado que los valores de la densidad del PSA son significativamente diferentes para estos dos grupos.

Benson et al³⁴ demostraron que la densidad del PSA tenía mayor capacidad discriminativa que el PSA sérico y propusieron un corte de 0,5 para el que encontraron un VPP del 40% si la prevalencia del cáncer de próstata fuese del 18%, o del 80% si fuese del 34%. El mismo Benson calculó con curvas de probabilidad un cut-off de 0,15 como el que daba un rendimiento óptimo para la PSA-d, asociándose 0,15 de PSA-d a 12% de probabilidad de cáncer de próstata en biopsias, porcentaje que aumentaban al subir el valor de PSA-d. Con un cut-off de 0,1 obtuvo una sensibilidad del 80% y una especificidad del 95%. Estudios en la misma línea encuentran, para pacientes con TR no sospechoso y PSA entre 4 y 10 ng/cc, un porcentaje de biopsias positivas del 1,9% en pacientes con PSA-d inferior a 0,5 frente al 27,2% en pacientes con PSA-d superior a 0,15³⁵. Si bajamos el cut-off a 0,12 perdemos sensibilidad y ganamos especificidad, es decir, reducimos el número de biopsias entre 15,7% y 28%, perdiendo de 3 a 11 potenciales cánceres³⁶.

En un estudio realizado en 1995 en el Hospital Clínico de Barcelona³⁷, usando un cut-off de 0,15 se obtuvo una sensibilidad global del 73%, relacionada con el estadio; así, para el estadio C la sensibilidad fue del 100%, 70% para el estadio B y 20% para el estadio A. La especificidad encontrada fue baja, ya que se obtuvieron un 41% de falsos positivos. La determinación de la PSA-d se mostró útil para mejorar el diagnóstico diferencial de próstatas con un nódulo o pequeña zona dudosa al TR o estudio ecográfico.

Inconvenientes de la PSA-d

Son los siguientes:

1) Variación con la edad. Se cree que aumenta un 1,6% cada año o 0,0006 ng/ml/cc año en varones a partir de los 60 años³⁸. Para algunos autores los cambios de valor en la PSA-d estarían más relacionados con los cambios de volumen que no con la edad.

2) Para estimar el volumen prostático por ecografía transrectal se pueden cometer errores de medición que pueden representar hasta un 10% de variación.

3) Diferencias en la proporción epitelio/estroma en las distintas próstatas que pueden ser hasta de tres veces de diferencia. En este caso, la producción de PSA estará directamente afectada por estas diferencias, ya que su formación depende del epitelio.

Densidad del PSA de la zona transicional

Se calcula dividiendo el valor del PSA sérico por el volumen del adenoma, medido por ecografía, siendo esta dificultad para obtener las dimensiones precisas de la zona de adenoma prostático el principal escollo para obtener unos resultados fiables. Con un punto de corte a 0,35 ng/ml/cc, Zlota³⁹ encontró una sensibilidad del 90% con una especificidad del 93%, aunque él evaluó pacientes con valores de PSA total entre 0,25 y 10 ng/ml, con o sin TR sospechoso. Se aconsejan estudiar los puntos de corte para cada grupo en función de la técnica y experiencia ecográfica. Allepuz et al⁴⁰ no encontraron que la PSA-ad mejorase el rendimiento del valor de PSA-d y obtuvo un cut-off de 0,30 para los mejores resultados obtenidos.

Velocidad del PSA

Es el resultado de la comparación de los valores del PSA obtenidos en un año. Aumentos de 0,75 ng/ml o superiores serían indicación de biopsia y tendrían una especificidad del 90%⁴¹. Pero estos datos pierden valor si observamos los valores de PSA falsamente elevados que se producen por las complicaciones en la HBP o por las variaciones analíticas y biológicas que tienen lugar en las determinaciones seriadas del PSA.

La velocidad del PSA se puede determinar representando los valores del antígeno frente al tiempo y determinando la pendiente de la curva. Se ha observado que los cambios en la velocidad son más grandes en hombres con enfermedad prostática (tanto con HBP como con cáncer) que en hombres sin enfermedad, pero actualmente tiene poca aplicación práctica.

Índice de edad del PSA y EPSA

Los valores del PSA aumentan con la edad, aunque no haya ninguna enfermedad prostática. Los intervalos de referencia diferenciados por edad se han estudiado para aumentar la especificidad del antígeno prostático. Los pacientes que presentan un valor del antígeno por encima del límite correspondiente a la edad o con resultados anormales en la exploración digital rectal tendrían que ser orientados a hacerse una ultrasonografía transrectal de la próstata y una biopsia prostática (tabla 4).

 

Por tanto, mide la influencia de la edad en los niveles de PSA. En este sentido algunos autores afirman la existencia de una regresión lineal entre la edad y el PSA, siendo independiente del volumen. De hecho se ha llegado a estimar el valor del PSA en función de la edad. A más edad más altos niveles de PSA y mayores posibilidades de detectar un cáncer de próstata^{42, 43} (fig. 1).

Fig. 1. Percentil 95 del antígeno prostático específico por décadas de edad.

El EPSA permite además eliminar la subjetividad derivada de la medida de la glándula prostática e incluye también otros factores de corrección como la existencia de patología prostática previa. Fernández Arjona⁴⁴ encontró mejor especificidad en EPSA que en PSA-d para la detección del cáncer de próstata, aunque no halló diferencias entre el porcentaje de carcinomas detectados por EPSA o por PSA-d.

El cribado del PSA aumenta sustancialmente los índices de detección de los tumores de próstata localizados, a pesar de lo cual el 96% de los tumores detectados tienen características asociadas con cánceres agresivos. Hasta el momento el PSA supone la herramienta más útil para detectar precozmente el cáncer de próstata; sin embargo, el PSA debería utilizarse para mejorar el diagnóstico más tempranamente: una de las formas de conseguirlo sería utilizar rangos específicos por edad y la capacidad de medir la razón con el PSA total. Entonces, el cálculo de este ratio de PSA libre es bueno para decidir qué pacientes requieren una posterior evaluación y los aumentos del PSA específico a quienes tendrían que hacerse una biopsia. Como conclusión, el PSA puede describirse como el más importante marcador del adenocarcinoma de próstata⁴⁵.

Relación PSA libre/PSA total

El PSA existe en distintas formas en el suero. Por una parte, puede existir en la forma libre, no unido a proteínas, inactivo en el suero o puede estar unido a distintas moléculas, la más importante de las cuales es la alfa-1 antiquiniotripsina (PSA-ACT), detectable en suero, unión covalente. Se sabe que la fracción libre de PSA está más elevada en la HBP que en el cáncer⁴⁶. Los pacientes con cáncer de próstata, pues, tienen un cociente PSA libre/PSA total más bajo que los pacientes con HBP. Si este cociente es superior a 18 muy probablemente nos encontraremos ante un adenoma. Por el contrario, si este valor es inferior a 18 indicaríamos una biopsia para descartar malignidad.

El empleo de un cut-off de 0,20 en pacientes con PSA de 10 a 25 ng/ml redujo en un 33% las biopsias, sin apenas perder sensibilidad⁴⁷. Estos autores obtuvieron unas determinaciones de PSA libre/PSA total especialmente útiles en aquellos casos en los que el PSA total cae entre 4 y 25 ng/ml, más útiles que el uso aislado del PSA total para este intervalo del PSA, ya que es en este intervalo donde el PSA pierde especificidad. El cut-off óptimo encontrado por este grupo fue de 0,113, encontrando entonces 90% de especificidad y 65% de sensibilidad. Bagma et al⁴⁸ con 0,20 de cut-off redujo un 37% el número de biopsias.

Wash⁴⁹ refirió como cut-off óptimo 0,24, que en su serie habría evitado un 13% de biopsias y obteniendo 95% desensibilidad, similar a la publicada por Catalona⁵⁰ con 0,25 de cut-off. La sensibilidad de la ratio PSA libre/PSA total es mayor en pacientes con un volumen prostático pequeño, que generalmente se corresponde con los más jóvenes.