La utilización de las diversas familias de fármacos antihipertensivos propuesta por la OMS y la Sociedad Internacional de Hipertensión1 debe basarse en varios parámetros, tales como el coste, presencia de enfermedades asociadas (tabla 1), efectividad, efectos secundarios, tolerancia o impacto sobre la calidad de vida.
Diuréticos
Los diuréticos son fármacos utilizados desde hace muchos años en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) y con los que se tiene la experiencia más prolongada. Tienen la ventaja de su fácil manejo y bajo coste aunque, debido a sus efectos secundarios, su prescripción se ha limitado y últimamente se han visto desplazados por otros grupos farmacológicos. No obstante, los diuréticos siguen siendo considerados como fármacos de primera elección en el tratamiento de la HTA, debido a que han demostrado en numerosos estudios controlados su capacidad para reducir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la HTA2-6. Existen tres subgrupos diferentes de diuréticos: las tiazidas y derivados, los diuréticos del asa de Henle y los ahorradores de potasio (tabla 2).
Tiazidas
Las tiazidas actúan principalmente en la porción proximal del túbulo contorneado distal, inhibiendo el cotransporte Na+-Cl, aumentando la excreción urinaria de estos iones. Estos fármacos tienen una eficacia antihipertensiva superior a los diuréticos del asa, por lo que son preferibles en el tratamiento de la HTA, salvo que ésta se asocie con insuficiencia renal, en cuyo caso se utilizarán diuréticos del asa, ya que las tiazidas pierden su efecto.
Diuréticos del asa de Henle
Ejercen su función en la zona medular de la rama ascendente del asa de Henle. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del cotransporte Na+-K+-Cl, con lo que se bloquea la reabsorción activa de sodio. Al igual que las tiazidas, estos fármacos producen una pérdida importante de potasio en la orina.
Espironolactona y amilorida
El tercer grupo de diuréticos lo constituyen la espironolactona y la amilorida. Esta última sólo se utiliza en asociación con tiazidas para evitar la hipopotasemia. Por su parte, la espironolactona es un antagonista de los receptores de la aldosterona, por lo que inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo distal. La espironolactona tiene, además, propiedades antifibróticas y antiproliferativas, derivadas del bloqueo de la acción de la aldosterona, especialmente cardíaco y vascular. El tratamiento con espironolactona ha demostrado alargar la supervivencia y mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva7. En la actualidad, se están desarrollando otros antagonistas de la aldosterona con una acción más específica sobre el receptor, lo que evitará algunos efectos secundarios de la espironolactona, especialmente la ginecomastia.
En el tratamiento de la HTA se recomienda la utilización de un diurético tiazídico o derivado, ya sea sólo o asociado con un diurético ahorrador de potasio. Los diuréticos del asa deben reservarse para los pacientes con insuficiencia renal o cardíaca asociadas, excepto la torasemida que a dosis subdiuréticas (2,5 mg/día) puede utilizarse en la HTA no complicada. Además, los diuréticos constituyen una buena terapia de asociación, especialmente con bloqueadores betaadrenérgicos, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), al presentar mecanismos de acción complementarios y disminuir la incidencia de efectos secundarios.
Los efectos secundarios de los diuréticos son relativamente frecuentes, especialmente bioquímicos, lo que limita su utilización y matiza su bajo coste. Los más importantes son la hipopotasemia, con diuréticos tiazídicos o del asa, la hiperpotasemia con la utilización de antialdosterónicos, especialmente si se utilizan en combinación con IECA, ARA II o en pacientes con deterioro de la función renal, la hipomagnesemia, por pérdidas urinarias, la hiperuricemia con los diuréticos tiazídicos que interfieren en la secreción tubular, la hiperglucemia, con tiazidas a dosis elevadas o con diuréticos del asa, la hiperlipidemia, la impotencia y la disminución de la libido.
Bloqueadores beta
Son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto antihipertensivo. El primer bloqueador beta utilizado como fármaco antihipertensivo fue el propranolol, desarrollándose posteriormente un gran número de derivados que difieren entre sí por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, tales como su cardioselectividad, actividad simpaticomimética intrínseca, actividad estabilizante de la membrana, liposolubilidad o bloqueo alfa asociado, lo que confiere a esta familia de fármacos una gran heterogeneidad (tabla 3).
Los bloqueadores beta reducen la presión arterial (PA) en pacientes hipertensos, aunque su mecanismo de acción no está claro. Se ha implicado la disminución del gasto cardíaco, la inhibición de la secreción de renina en el aparato yuxtaglomerular, efectos sobre el sistema nervioso central, un incremento de la sensibilidad de los barorreceptores, un aumento de la secreción de prostaglandinas y otros péptidos vasodilatadores, así como la disminución del calcio libre citosólico.
Los bloqueadores beta han demostrado ampliamente su eficacia, tanto en monoterapia como asociados, en el tratamiento de la HTA ligera-moderada, así como en la prevención de sus complicaciones cardiovasculares8-11. Son relativamente más eficaces que los diuréticos en la prevención de la enfermedad coronaria, han sido los primeros fármacos que han demostrado una prevención clara del reinfarto en pacientes con cardiopatía isquémica12 y aumentan la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca13-15. En general, la respuesta hipotensora a los bloqueadores beta es mayor en los pacientes hipertensos jóvenes, los varones y los de raza blanca. Estos fármacos están especialmente indicados en la hipertensión que cursa con renina elevada, gasto cardíaco elevado, taquiarritmias, cardiopatía isquémica, miocardiopatía hipertrófica, estrés, ansiedad, migraña o hipertiroidismo. Por otro lado, su eficacia antihipertensiva es inferior en sujetos ancianos o de raza negra.
Los bloqueadores beta no están exentos de efectos secundarios que limitan su uso. Los más importantes se derivan de su acción sobre el corazón, es decir, la bradicardia y la depresión de la conducción AV, y su efecto inotropo negativo que puede desencadenar o agravar un cuadro de insuficiencia cardíaca al inicio del tratamiento, a pesar de que a la larga el efecto es beneficioso. A nivel pulmonar pueden provocar broncospasmo en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica por bloqueo de los receptores ß2 bronquiales. De utilizarse en estos individuos, deben prescribirse bloqueadores beta cardioselectivos y debe estrecharse la vigilancia. En el sistema vascular periférico, el bloqueo de los receptores ß2 de la pared vascular causa vasoconstricción, por lo que pueden cusar frialdad de extremidades o empeorar una enfermedad de Raynaud o una claudicación intermitente preexistente. En el sistema nervioso central, los bloqueadores beta liposolubles, que son capaces de atravesar la barre ra hematoencefálica, pueden provocar trastornos del sueño, como pesadillas o alucinaciones, depresión o alteraciones sexuales. Finalmente, a nivel metabólico, el bloqueo beta puede reducir la actividad de la lipoproteinlipasa, dando lugar a un aumento de las VLDL y de los triglicéridos, así como un descenso del cHDL, lo que podría empeorar el perfil aterogénico de algunos pacientes. Asimismo, los bloqueadores beta deben administrarse con cautela a enfermos con diabetes mellitus, dado que pueden bloquear la descarga catecolamínica que se produce en las hipoglucemias, agravándola y enmascarando su clínica. A pesar de ello, el tratamiento con bloqueadores beta es capaz de prevenir las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes de forma similar a los IECA16.
Los bloqueadores beta potencian los efectos antihipertensivos de otros fármacos como los vasodilatadores, antagonistas del calcio tipo dihidropiridínicos, diuréticos o bloqueadores alfa. Su asociación con antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardíaca. La asociación con digoxina incrementa el riesgo de bradicardia y bloqueo AV, pero no atenúa el aumen to de la contractilidad cardíaca inducida por ésta. Los antiinflamatorios no esteroides, como la indometacina, atenúan el efecto hipotensor de los bloqueadores beta al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras.
Antagonistas del calcio
Al igual que los bloqueadores beta, los antagonistas del calcio son fármacos inicialmente empleados para el tratamiento de la cardiopatía isquémica, que posteriormente ampliaron su campo de acción al de la HTA, gracias a sus propiedades hipotensoras.
Existen tres grupos principales de antagonistas del calcio (tabla 4): las fenilalquilaminas (verapamilo), las benzotiazepinas (diltiazem) y las dihidropiridinas (nifedipino). Mientras que las tres primeras familias poseen acciones cardíacas, electrofisiológicas y vasculares, el último grupo tiene un efecto predominantemente vascular.
El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de los canales del calcio dependientes del potencial de membrana y en el consecuente bloqueo de la entrada de calcio al interior de la célula. El descenso de la concentración de calcio libre citosólico en las células musculares lisas arteriolares condiciona la disminución del tono contráctil, de la resistencia vascular y de las cifras de PA.
Producen vasodilatación coronaria. Asimismo, tienen un efecto cronotrópico e inotrópico negativos in vitro. Sin embargo, estos efectos pueden quedar contrarrestados in vivo por la activación adrenérgica refleja en el caso de las dihidropiridinas, aunque se mantiene con
el verapamilo y diltiazem. También son capaces de re-
ducir la hipertrofia ventricular izquierda.
A nivel vascular los antagonistas del calcio mejoran la distensibilidad arterial de grandes vasos. También inhiben la agregación plaquetaria con una potencia similar al dipiridamol, probablemente por bloqueo de la entrada de calcio en la plaqueta. Los antagonistas del calcio tienen un efecto neutro sobre el metabolismo hidroelectrolítico, hidrocarbonado y lipídico.
A pesar de que son fármacos utilizados desde hace casi dos décadas, su eficacia en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular data de estudios recientes, mientras que su eficacia en prevención secundaria está todavía por demostrar. El tratamiento con antagonistas del calcio disminuye la tasa de accidentes cerebro vasculares (ACV) en pacientes ancianos con HTA sistólica aislada17 y la enfermedad coronaria en pacientes con HTA en los que se reduce la PA hasta 80 mmHg18.
Las dihidropiridinas producen una vasodilatación arteriolar que es la causa del descenso tensional. Su mayor desventaja consiste en la frecuente aparición de efectos secundarios leves en casi una tercera parte de los pacientes. Dichos efectos secundarios son derivados de la vasodilatación cutánea y se manifiestan principalmente por cefalea, sofocación y edemas maleolares. Los dos primeros efectos han ido disminuyendo en frecuencia con la comercialización de la nuevas dihidropiridinas de vida media más larga, aunque los edemas maleolares siguen siendo una causa que obliga a la suspensión del tratamiento en casi un 10% de los pacientes.
El verapamilo y el diltiazem tienen una acción vasodilatadora periférica inferior a la de las dihidropiridinas, por lo que son mejor tolerados. Estos dos fármacos actúan también a nivel cardíaco inhibiendo la actividad del nódulo sinusal y la conducción auriculoventricular, por lo que están contraindicados en pacientes contrastornos de la conducción. Además, en pacientes con insuficiencia cardíaca el verapamilo y el diltiazem están desaconsejados por sus efectos inotrópicos negativos. Asimismo, es desaconsejable su asociación con bloqueadores beta por la sinergia de sus efectos cardíacos. El verapamilo puede producir estreñimiento importante que en ocasiones obliga a retirar el tratamiento.
Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
El mecanismo de acción de los IECA (tabla 5) es debido a la inhibición de la formación de angiotensina II a partir de la angiotensina I. Si su efecto hipotensor es debido fundamentalmente a su acción sobre la angiotensina II circulante o sobre la generada a nivel tisular es todavía una incógnita. Los IECA producen, asimismo, una disminución de la secreción de aldosterona inducida por la angiotensina II e impiden la degradación de bradiquinina, aumentando los valores de dicho péptido vasodilatador.
Los IECA son actualmente considerados fármacos de primer orden en el tratamiento de la HTA y han demostrado su capacidad de prevenir episodios cardiovascu lares en pacientes hipertensos no complicados19,20. En terapia combinada son especialmente eficaces en asociación con diuréticos tiazídicos o del asa, ya que previenen la formación de angiotensina II inducida por la activación de la secreción de renina producida por los diuréticos. La asociación con antagonistas del calcio es asimismo eficaz, dado que bloquean el aumento reflejo en la actividad del sistema renina-angiotensina que inducen muchos antagonistas del calcio, especialmente de la familia de las dihidropiridinas.
Una de las mayores ventajas que poseen los IECA es que pueden administrarse de manera segura en la mayoría de situaciones en las que la HTA va acompañada de otras enfermedades asociadas. Los IECA reducen la hipertrofia ventricular izquierda y diversos estudios demuestran, además, una clara mejoría de la supervivencia de los pacientes con infarto de miocardio y disfunción ventricular tras el tratamiento con IECA21-27 (tabla 6). Los IECA han revolucionado, asimismo, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en la última década, demostrando una mejoría de la supervivencia en los pacientes tratados con dichos fármacos28,29. Además, mejoran la distensibilidad arterial de los grandes vasos y parecen tener un efecto antiarteriosclerótico en animales de experimentación. En la enfermedad cerebrovascular y en la arteriopatía periférica reducen la PA sin disminuir el flujo cerebral o periférico. Finalmente, están especialmente indicados en la HTA asociada a la diabetes mellitus, dada su capacidad de prevención de las complicaciones micro y macrovasculares16, de la enfermedad coronaria30 y de la progresión de la nefropatía31.
Los IECA están contraindicados durante el embarazo y la lactancia y deben utilizarse con extremas precauciones en la HTA vasculorrenal, dado que pueden precipitar un fracaso renal agudo en individuos monorrenos o con estenosis bilateral de la arterial renal.
Los efectos secundarios de los IECA son principalmente la aparición, en algunos pacientes, de tos seca no productiva, cuyo mecanismo es en la actualidad desconocido, aunque podría estar relacionado con la liberación de bradiquinina. También se han descrito casos aislados de
angioedema, el cual aparece con las primeras dosis y refleja, probablemente, un fenómeno de hipersensibilidad. En pacientes con insuficiencia renal pueden producir un deterioro transitorio de la función renal debido a la disminución en la presión de filtración.
Bloqueantes alfa
El único bloqueador alfa útil en el tratamiento de la HTA es actualmente la doxazosina, que actúa bloqueando específicamente los receptores alfa1-postsinápticos. Tiene la ventaja de producir un descenso del cLDL y de los triglicéridos y un aumento del cHDL, así como de me-
jorar la resistencia a la insulinay la sintomatología debida a la hiperplasia benigna de próstata. Los blo queadores alfa pueden utilizarse en monoterapia o asociados a diuréticos, bloqueadores beta, antagonistas del calcio, IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
La principal desventaja de la utilización de la doxazosina es la aparición del «síndrome de la primera dosis» consistente en un descenso brusco de la PA con hipotensión ortostática y en algunos casos síncope, al inicio del tratamiento o después de aumentos bruscos de la dosis. Este efecto aparece especialmente en ancianos y en pacientes diabéticos con neuropatía autonómica y puede ser peligroso en pacientes con enfermedad isquémica cerebral y coronaria y puede minimizarse iniciando la terapia a dosis muy bajas en el momento de acostarse y empleando la dosis con extrema prudencia.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Son fármacos que producen, al igual que los IECA, un bloqueo del sistema renina-angiotensina, mediante el antagonismo específico del receptor AT1 de la angiotensina II. Al primer antagonista del receptor AT1 descubierto, el losartán, le han seguido la aparición de otras moléculas como valsartán, irbesartán, candesartán, telmisartán y eprosartán, la última de ellas todavía en vías de comercialización.
En pacientes con HTA, la administración de los ARA II desciende la PA a valores normales en aproximadamente la mitad de los pacientes hipertensos. Debido a la acción sinérgica, dicho efecto aumenta cuando se administra de forma simultánea un diurético. Por su peculiar y específico mecanismo de acción, su efecto antihipertensivo es aditivo al de los IECA, con los que puede asociarse para bloquear a valores distintos el sistema renina-angiotensina. El inicio de acción es más gradual que el obtenido con los IECA, probablemente debido a la ausencia del efecto sobre la bradiquinina. Al igual que los IECA, la disminución de la PA con estos fármacos no se acompaña de taquicardia refleja, y a diferencia de aquellos no causan tos ni angioedema. Este hecho hace que los ARA II estén particularmente indicados en pacientes que hayan presentado una respuesta favorable a los IECA, pero en los que dicho tratamiento haya tenido que suspenderse por la tos.
No existen, hasta el momento, estudios que permitan predecir el efecto del tratamiento antihipertensivo con ARA II en la morbimortalidad cardiovascular asociada a la HTA. Finalmente, y al igual que los IECA, se encuentran contraindicados en mujeres embarazadas o lactantes.