¿Cómo reparar el daño cerebral isquémico? Utilidad de los modelos experimentales en la búsqueda de respuestas

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Más de dos décadas de intenso trabajo que abarcan miles de estudios experimentales y cientos de estudios clínicos con un coste global de billones de dólares parecen baldíos, al no haberse hallado ninguna terapia efectiva capaz de aminorar el daño isquémico cerebral, a excepción de la terapia trombolítica con factor activador del plasminógeno, que se estima aplicable a tan sólo un 5% de los pacientes admitidos y diagnosticados de un ictus en la urgencia hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a>. ¿Debemos por ello concluir que los modelos experimentales de isquemia cerebral son irrelevantes para el diseño y ensayo de terapias farmacológicas que puedan aplicarse con éxito a los pacientes con daño cerebral isquémico? Aunque por el momento no podemos emitir una respuesta definitiva, no parece lógico que el mero fracaso de la aplicación de terapias farmacológicas en el ámbito clínico sea el argumento que conduzca al rechazo de unos modelos que nos han proporcionado un ingente volumen de información acerca de los mecanismos de progresión del daño cerebral isquémico.Los modelos animales de isquemia cerebral comenzaron a desarrollarse en la década de los años 70 del pasado siglo con el objetivo de poder estudiar el daño isquémico cerebral en condiciones fisiológicamente controladas y reproducibles. Gracias al trabajo realizado con estos modelos hemos atisbado la complejidad de la respuesta cerebral ante un daño isquémico. El término “isquemia cerebral” suele evocar en nuestras mentes la imagen de un enmarañado algoritmo en el que múltiples cascadas de eventos celulares se activan secuencialmente en el parénquima cerebral expuesto a un flujo sanguíneo reducido. Todos los procesos de daño celular iniciados por el déficit en el aporte de oxígeno y glucosa al tejido nervioso confluyen en la despolarización masiva de las neuronas, la liberación incontrolada o “excitotóxica” de neurotransmisores excitatorios y la consiguiente activación incontrolada de enzimas calcio-dependiente como fosfolipasas y proteasas que degradan irreversiblemente las proteínas y fosfolipidos de las membranas celulares determinando finalmente la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>. Estos son los conceptos clásicos acerca de la fisiopatología de la muerte celular isquémica que hemos aprendido a lo largo de las últimas tres décadas. Sin embargo, se ha ido acumulando un enorme volumen de información sobre las alteraciones neurofisiológicas, bioquímicas y genéticas causadas por la isquemia cerebral. Sólo en los últimos 5 años el portal de información biomédica PUBMED ha incluido más de 20.000 artículos bajo la palabra clave “cerebral ischemia”. Este enorme aporte de datos parece entrar en contradicción con la aceptación de esquemas fisiopatológicos simplistas, como los empleados en la mayoría de los ensayos clínicos, y puede ser uno de los principales motivos del fracaso de las diversas estrategias terapéuticas ensayadas en el ámbito clínico. Frente al enfoque teórico reduccionista de la mayoría de los ensayos farmacológicos, que tratan de analizar el efecto de una molécula con un mecanismo de acción conocido dentro de una ruta concreta de progresión del daño isquémico, la complejidad estructural y funcional del tejido cerebral y la intricada fisiopatología de las alteraciones celulares y moleculares inducidas por la isquemia suponen un enorme desafío para la obtención de efectos terapéuticos reproducibles. En principio, la ausencia de beneficio clínico en un paciente que ha sufrido un ictus y ha recibido un tratamiento dirigido a una única diana terapéutica no debería atribuirse exclusivamente a las diferencias aparentes entre los cerebros de dos especies tan alejadas como un roedor y un ser humano. Es evidente que las condiciones experimentales no pueden considerarse más que una aproximación a la situación humana, pero además no hay que olvidar que la mayoría de los estudios experimentales farmacológicos tratan de demostrar una reducción cuantitativa del volumen del infarto isquémico, asumiendo una homogeneidad estructural y funcional del tejido cerebral que ineludiblemente va a limitar la reproducibilidad de los resultados terapéuticos en el ámbito clínico. No deberíamos restringirnos a culpar al modelo experimental cuando éste no permite extrapolar resultados en la forma “prevista” a nuestra hipótesis, sino que deberíamos asumir inicialmente las limitaciones de cualquier abordaje terapéutico frente a la complejidad de las variables implicadas en la progresión del daño isquemico cerebral. Precisamente, los modelos experimentales han sido esenciales para establecer nuevos conceptos sobre los mecanismos subyacentes al daño cerebral isquémico y dentro de ellos nos gustaría exponer someramente los más relevantes:El concepto de umbrales de flujo y de penumbra isquémicaEl desarrollo de terapias frente a la isquemia cerebral se basa en el concepto teórico de la posibilidad de actuación precoz sobre un volumen de tejido cerebral sometido a una reducción de flujo sanguíneo en el que no se ha producido un daño irreversible de sus células, y en el que se puede potencialmente restablecer su homeostasis bioquímica y neurofisiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. El problema es cómo identificar espacial y temporalmente ese volumen de tejido sometido a condiciones de penumbra isquémica, cuya definición precisa sigue debatiéndose en la actualidad. La medición del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en el tejido nervioso no es suficiente por sí misma para identificar la zona de tejido en condiciones de penumbra. Estudios realizados en primates demostraron que el valor umbral de flujo sanguíneo capaz de causar una alteración metabólica y funcional crítica de las neuronas se sitúa en un rango entre 10 y 15ml/100g/min, y que el daño del tejido depende no sólo de la intensidad de la disminución del FSC sino también de su duración y de otras variables tanto anatómicas (patrón de circulación colateral) como fisiológicas (temperatura tisular, el nivel de glucosa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a>. Los estudios metabólicos realizados en modelos experimentales de isquemia cerebral han establecido una definición dinámica de la penumbra isquémica, que sería aquella zona de tejido con un FSC reducido y un consumo aumentado de glucosa que se metaboliza anaeróbicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Los estudios histológicos siempre muestran un límite preciso entre la zona de tejido con un daño estructural irreversible -zona infartada o core- y el tejido cerebral sin alteraciones estructurales, no identificando ninguna franja intermedia correspondiente a la zona de penumbra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Sin embargo, la identificación del volumen de tejido potencialmente salvable en pacientes que han sufrido un daño isquémico es muy difícil de realizar con precisión. Se ha recurrido a secuencias específicas de resonancia magnética (RM) para diferenciar la zona de penumbra de la zona infartada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. Considerando que el fallo de los gradientes iónicos transmembrana conducen a un swelling o hinchazón celular rápido y a la consiguiente reducción del espacio extracelular y de la movilidad de las moléculas de agua que lo ocupan, se ha definido la zona infartada como aquella que muestra una perfusión reducida y una alteración de la señal en las secuencias potenciadas en difusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. La zona de penumbra se ha diferenciado del tejido infartado por presentar un mismatch o “desajuste” entre ambas secuencias de RM, es decir por mostrar una perfusión reducida pero sin asociar alteraciones de señal en las imágenes potenciadas en difusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Este concepto “neurorradiológico” de la penumbra no puede equipararse de forma directa con el concepto metabólico definido mediante técnicas de autorradiografía de glucosa marcada en modelos experimentales, y por otro lado, el correlato fisiopatológico celular de una alteración de señal en los estudios de RM potenciados en difusión no se conoce con exactitud. Se han observado casos en los que la zona identificada como infartada en los estudios de RM puede revertirse parcial o totalmente horas después de la oclusión tras una reperfusión inducida o espontánea. Esto sugiere que las alteraciones precoces en el coeficiente de difusión aparente medido en las secuencias de difusión no permiten definir de forma infalible el destino de un área isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15–18</a>. Por otro lado, se ha observado que una reducción de flujo en imágenes de RM de perfusión no supone siempre una alteración del aporte tisular de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Por ello, la definición de la zona de penumbra en los estudios experimentales no puede extrapolarse directamente a los estudios clínicos; asimismo, la delimitación espacio-temporal del volumen de tejido potencialmente recuperable tras un ictus puede ser muy variable en cada paciente por múltiples factores anatómicos, fisiológicos y biomoleculares, lo que no permite una reproducibilidad inmediata de los resultados terapéuticos obtenidos en condiciones de laboratorio.Los mecanismos de muerte celular y la importancia de las mitocondriasFrente al concepto tradicional de que las neuronas sometidas a un déficit del aporte de oxígeno y sustratos energéticos mueren exclusivamente por necrosis, actualmente se sabe que en la isquemia cerebral coexisten la muerte por necrosis y la muerte por apoptosis –siendo esta última además la predominante en la zona de penumbra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. El descubrimiento de que la muerte por apoptosis se produce mayoritariamente a las 24-48h del daño isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> abrió la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas. Estudios experimentales realizados en ratones genéticamente modificados y deficientes en caspasa 3 (un tipo de enzima implicada en la via final de apoptosis) o en receptor del factor de necrosis tumoral (una superfamilia de receptores que regulan la activación de caspasas) han mostrado que estos animales son más resistentes al daño isquémico. Sin embargo, estos hallazgos no se han corroborado en otros modelos de isquemia, probablemente por la contribución en el proceso de apoptosis de otras cascadas bioquímicas caspasa-independientes tales como las activadas por nucleasas mitocondriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a> o por ciertas proteasas de tipo no-caspasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. De hecho, el papel de las endonucleasas mitocondriales en la apoptosis está cobrando cada vez más importancia y se están buscando dianas mitocondriales para bloquear el swelling mitocondrial que precede a la ruptura de estas organelas y la liberación al citosol de sus enzimas apoptóticas. El principal foco de atención es el poro de transición de la membrana mitocondrial, un canal ensamblado entre la membrana interna y la externa de la mitocondria cuya apertura puede bloquearse con fármacos como la ciclosporina A, con la que se han obtenido resultados muy prometedores tanto en daño cerebral traumático como isquémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>.La importancia de las células gliales en el daño isquémicoClásicamente los estudios de isquemia cerebral se han focalizado en el efecto de la isquemia sobre las neuronas. Sin embargo, se está reconociendo en las últimas dos décadas el papel esencial desempeñado por las células gliales tanto en la progresión como en la recuperación del daño cerebral isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Actualmente también está en duda el clásico dogma de la resistencia superior de las celulas gliales a las condiciones de isquemia. Aunque los estudios iniciales realizados in vitro sobre cultivos de celulas gliales mostraron que los astrocitos eran comparativamente más resistentes al daño isquémico que las neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, estudios realizados en condiciones in vivo han mostrado que la muerte de los astrocitos puede incluso preceder a la muerte neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Por otro lado, tras identificarse en los años 70 la compleja organización tridimensional de los astrocitos a través de uniones intercelulares de tipo gap, no está claro todavía si la comunicación entre células de glia a través de estas uniones resulta beneficiosa o perjudicial tras un daño isquémico. Algunos investigadores sugieren que las uniones de tipo gap pueden propagar y amplificar el daño, y proponen que este mecanismo podría explicar la muerte neuronal observada en zonas lejanas al territorio vascular ocluido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30</a>. Sin embargo, otros estudios recientes realizados in vivo respaldan el efecto beneficioso de las uniones gap en la supervivencia de las neuronas tras un daño isquémico. Ratones genéticamente deficientes en conexina-43 (proteína elemental en la estructura de las uniones gap) sufren infartos de mayor volumen que los ratones normales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">31–33</a>. Por otro lado, la causa más frecuente de muerte en los pacientes que han sufrido un infarto maligno es el edema citotóxico o celular, que se desarrolla fundamentalmente en los astrocitos, por ser éstas las células encargadas del aclaramiento de K+ y glutamato del medio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,35</a>. Recientemente ha surgido una gran expectación en torno al papel desempeñado por la acuaporina 4 (AQP4) -el principal canal de intercambio de agua en los astrocitos- tras observarse que el grado de edema asociado a un infarto cerebral es significativamente menor tanto en ratones deficientes en AQP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a> como en aquellos carentes de α–sintropina, la proteína encargada del anclaje de la AQP4 a la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Sin embargo, la posible manipulación genética o farmacológica de la expresión de AQP4 es un objetivo terapéutico de difícil consecución pues el papel fisiológico desempeñado por este canal de agua varía en función de la fase concreta de evolución del daño cerebral. Mientras que un aumento de la expresión de AQP4 parece resultar perjudicial en las fases iniciales del desarrollo del edema isquémico, contribuyendo en esta fase al incremento del edema, podría por el contrario resultar beneficioso en las fases posteriores ayudando a la resolución del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. Este es un ejemplo paradigmático de la complejidad de acción de una molécula (en este caso un canal) cuya activación o bloqueo puede resultar beneficioso o perjudicial en función de la fase temporal del proceso patológico.Existe por otro lado una gran controversia sobre el papel de los astrocitos reactivos en la isquemia cerebral y especialmente sobre las consecuencias del desarrollo de una cicatriz glial tras un daño isquémico. Actualmente se tiende a considerar que la astrogliosis tiene aspectos positivos y negativos dependiendo de la fase temporal de evolución del daño cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. En fases iniciales la cicatriz glial puede proporcionar múltiples beneficios, estabilizando el frágil tejido nervioso que ha sufrido un daño isquémico al evitar que neuronas inicialmente no dañadas se expongan a un ambiente con elevada concentración de glutamato y radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Por otro lado, la barrera física de inhibición del crecimiento axonal que supone la cicatriz glial representa más que un obstáculo una propiedad esencial para preservar la citoarquitectura global del tejido cerebral, pues permitir el crecimiento axonal dentro de un ambiente caótico y metabólicamente inestable puede causar más daño que beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Alternativamente, diversos estudios recientes han mostrado que los astrocitos reactivos expresan receptores de endotelinas o de factor de crecimiento vascular endotelial, implicados en la modulación del desarrollo neuronal, el crecimiento axonal y la vasculogénesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>, que podrían facilitar la recuperación de la zona cerebral dañada.El concepto de daño por reperfusiónEl daño adicional que se produce en el tejido isquémico cuando se recupera su flujo normal, sobre todo a expensas de la formación de radicales libres y de la apertura de la barrera hematoencefálica (BHE), ha sido un destacado tema de investigación desde la introducción de las terapias trombolíticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. De hecho, recientemente se ha propuesto el uso sinérgico de agentes neuroprotectores y trombolíticos para tratar de aminorar los efectos dañinos de la reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45–48</a>. Entre los diversos efectos de los radicales libres se está dando especial relevancia a la activación de la enzima poli-ADPribosa-polimerasa (PARP1) en respuesta al daño oxidativo del ADN. Esta enzima, que se encarga de reparar el ADN dañado, consume al activarse el coenzima NAD+-necesario para producir ATP-, algo que agrava todavía más la crítica situación bioenergética del tejido nervioso sometido a isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>. De hecho, se han obtenido resultados muy prometedores con inhibidores de la enzima PARP en ratones sometidos a un daño cerebral isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.Otro de los efectos más importantes de la reperfusión es la rotura de la BHE y el edema vasogénico asociado a la misma, un foco de estudio muy interesante por sus posibles implicaciones terapéuticas. En animales con una oclusión transitoria de la arteria cerebral media durante 90 minutos, la BHE se abre justo al comenzar la reperfusión y luego permanece cerrada hasta pasadas 24-48 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Se ha observado que la apertura de la BHE se debe fundamentalmente al efecto de las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP), que degradan las proteínas que forman la estructura de las uniones estrechas entre las células endoteliales y las proteínas de la lámina basal. Animales genéticamente modificados deficientes en un tipo de MMP (la isoforma MMP-9) muestran menor daño de la BHE y presentan infartos de menor tamaño en modelos experimentales de isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Una vez más, la modulación farmacológica de las MMP no es sencilla, puesto que a pesar de su efecto perjudicial inicial, son enzimas que contribuyen de forma importante en la fase de recuperación, facilitando la angiogénesis y neurogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.El daño de sustancia blanca y la regeneración axonal en la isquemiaOtro factor fundamental a tomar en consideración en el daño cerebral isquémico son las diferentes respuestas fisiopatológicas de la sustancia gris y la sustancia blanca, cuyas características estructurales y funcionales son radicalmente diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. A pesar de que ambas son esenciales para el funcionamiento normal del cerebro, la mayoría de los estudios de isquemia cerebral se han centrado exclusivamente en la sustancia gris. Sin embargo, el daño de la sustancia blanca es un factor que probablemente contribuye significativamente a los pobres resultados obtenidos en la mayoría de los ensayos clínicos. La pobreza del aporte vascular colateral a nivel de la sustancia blanca la hace especialmente vulnerable a la disminución del FSC. A nivel de la sustancia blanca, los dos elementos estructurales fundamentales son los axones de las neuronas y los oligodendrocitos, células gliales responsables de la mielinización y función normal de los axones. El déficit energético induce la liberación de calcio desde las organelas axonales, que puede conducir a una pérdida de la homeostasis iónica y de la función fisiológica de transporte axonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.Respecto a los oligodendrocitos, se ha observado que estas células son muy vulnerables a la isquemia in vivo, y su daño está mediado fundamentalmente por los receptores de glutamato de tipo AMPA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">55,56</a>. La alteración de la síntesis de mielina por los oligodendrocitos es un factor fundamental del daño isquémico, e incluso en ausencia de muerte celular la disfunción metabólica de los oligodendrocitos impide la remielinización de los axones. El obstáculo al crecimiento axonal se debe no sólo a la cicatriz glial, sino al efecto inhibidor de ciertos componentes de la mielina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Es muy complicado que se pueda conseguir en un futuro estimular la regeneración axonal en un tejido dañado, ya que los axones en crecimiento requieren una estructura tridimensional de la mielina en forma de túnel capaz de guiar el avance longitudinal de los conos de crecimiento axónico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58,59</a>. Sólo se ha observado crecimiento axonal en tractos parcialmente denervados, donde los túneles mielinizados y el esqueleto asociado de astroglía ha sobrevivido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Entender mejor los mecanismos que conducen a la muerte de los oligodendrocitos y su interacción con los axones puede ayudar a buscar nuevas terapias para el tratamiento de la isquemia cerebral.El efecto de la plasticidad cerebral en la recuperación funcional tras un daño isquémicoLa mayoría de los genes y proteínas implicados en el crecimiento neuronal, sinaptogénesis y proliferación de espinas dendríticas tienen su máxima expresión durante el desarrollo precoz del cerebro y disminuyen significativamente con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Datos recientes sugieren un gran paralelismo entre los mecanismos de plasticidad en el tejido nervioso en desarrollo y los que tienen lugar en el cerebro adulto que ha sufrido un infarto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61,62</a>. La plasticidad cerebral en adultos que han sufrido un infarto se basa en diferentes grados de compensación proporcionados por dos mecanismos básicos: a) la sorprendente cantidad de conectividad difusa y redundante que existe en el cerebro y que permite esculpir nuevos circuitos en función de su actividad; b) la formación de nuevos circuitos funcionalmente activos entre regiones corticales no dañadas estructuralmente, fenómeno conocido como “remapping”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Sin embargo, la capacidad de remodelación de un cerebro que ha sufrido un infarto, en un paciente adulto y normalmente hipertenso, es menor que la de un cerebro en desarrollo, debido al daño de la microvascularización, la inflamación crónica y otros procesos que dificultan la plasticidad. A pesar de las limitaciones del cerebro adulto, se ha observado un período temporal concreto tras un infarto cerebral en el que hay un aumento de la expresión de los genes implicados en la plasticidad cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Tras un infarto de tamaño pequeño la recuperación funcional depende fundamentalmente del tejido perilesional, que asume funciones similares a las del tejido dañado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>, mientras que tras un infarto de tamaño grande, el tejido con una capacidad funcional similar puede encontrarse sólo en áreas distantes o incluso en el hemisferio contralateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Se ha demostrado en estudios realizados en ratas que existe un período crítico para la recuperación y que si la rehabilitación se demora excesivamente la mejoría es significativamente menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. Actualmente existe un gran interés para prolongar la ventana de tiempo durante la que están aumentados los procesos de neuroplasticidad que caracterizan la fase semiaguda tras un infarto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>.Factores que dificultan la reproducibilidad clínica de los resultados terapéuticos obtenidos en el ámbito experimentalA pesar de los importantes conocimientos sobre la isquemia cerebral proporcionados por los estudios realizados en modelos experimentales, el fracaso de las diversas terapias neuroprotectoras que se habían mostrado eficaces en estudios experimentales ha producido una enorme decepción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Hay multitud de factores que pueden contribuir a la disparidad de resultados entre estudios experimentales y clínicos. En primer lugar, a nivel macroscópico llama la atención que las ratas y los ratones poseen un cerebro lisencefálico. Debería considerarse la posibilidad de investigar el efecto de las terapias en animales superiores girencefálicos antes de dar el salto a los ensayos clínicos. Otra diferencia evidente es que los animales empleados suelen ser jóvenes y sin comorbilidades. En la última década se ha propuesto el uso de animales ancianos y con enfermedades asociadas -obesidad, hipertensión o diabetes-, con el objetivo de que reproduzcan mejor la enfermedad humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,68</a>. Otro factor a analizar es la diferencia en el modo de evaluar el efecto de las terapias; pues mientras que los estudios experimentales suelen cuantificar la necrosis celular postisquemia, los estudios clínicos valoran el pronóstico funcional de los pacientes. Finalmente queremos llamar la atención sobre el gran número de fármacos que han sido probados en ensayos clínicos sin haber demostrado resultados suficientemente sólidos en modelos experimentales. Muchos de los agentes ensayados en el ámbito clínico habían mostrado tan sólo un efecto modesto en los estudios experimentales, sin que se remarcara la significativa variabilidad existente. Tomemos a modo de ejemplo lo que ha sucedido con el nimodipino, un agente neuroprotector que bloquea los canales de calcio y sobre el que se han realizado un gran número de estudios. Por un lado, de los más de 250 estudios experimentales sólo 20 eran estudios controlados en los que el fármaco se administró tras la inducción de la isquemia. De esos 20, sólo la mitad de los trabajos mostraron que el nimodipino tenía un efecto positivo, habiéndose administrado el fármaco en la mayoría de ellos durante los primeros 15 minutos tras inducir la isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Sin embargo, frente al beneficio limitado y la inconsistencia de los resultados, se han realizado más de diez ensayos clínicos, cinco de ellos randomizados y doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">70–74</a>. Además, resulta llamativo que los pacientes recibieron el fármaco a las 24-48h del inicio de los síntomas, es decir transcurrido un periodo de tiempo muy superior a la ventana terapéutica identificada en los estudios experimentales. Parece que la presión de las compañías farmacéuticas para iniciar ensayos clínicos sin unos sólidos resultados experimentales puede ser un factor implicado en los fracasos terapéuticos observados en los pacientes. Existe asimismo un sesgo importante al no publicarse o hacerse en formatos cortos aquellos trabajos experimentales con resultados negativos. Obviar la complejidad del cerebro es probablemente el error más común en el diseño de ensayos de terapias dirigidas a las diversas patologías que afectan a este extraordinario órgano.La terapia con células madre es uno de los campos que más rápidamente está avanzando en los últimos años y se ha promocionado como la gran esperanza para la reparación del daño isquémico cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75,76</a>. La terapia con células madres se ideó inicialmente como una terapia de reemplazamiento celular para reconstruir los circuitos cerebrales dañados y poder recuperar las funciones perdidas. Sin embargo, ni el implante de células madre ni la estimulación de la neurogénesis en mamíferos son una garantía para aumentar el número de neuronas funcionales, ya que para ello es imprescindible que se integren sinápticamente dentro de un circuito cerebral. Quizás se han creado demasiadas expectativas puesto que el objetivo final de estas terapias es sumamente ambicioso. La reparación de un tejido con células madre requiere de dos procesos independientes: a) las células muertas deben reemplazarse por otras nuevas generadas; b) las células nuevas deben diferenciarse y organizarse en un patrón complejo que idealmente restaurará la estructura original del tejido. Resulta evidente que dada la reducida capacidad del tejido nervioso adulto para la sustitución celular endógena y la dificultad de restablecimiento de conexiones neuronales ordenadas a larga distancia, es aún prematuro crear expectativas acerca de la terapia celular como panacea para la recuperación de las lesiones cerebrales de origen isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. Hasta el momento se han implantado directamente en el cerebro o administrado por vía sistémica una gran variedad de tipos celulares, incluyendo células madre neuronales, trasplantes fetales, células de líneas inmortalizadas o células de médula ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. El uso de células exógenas es complejo y se desconocen los factores que a nivel molecular controlan la migración, diferenciación y conectividad de estas células. Por ello el uso de precursores endógenos está atrayendo cada vez más interés. En los años 70 se abolió el dogma de que el cerebro de mamífero adulto no puede repararse a sí mismo gracias al descubrimiento de la neurogénesis, fenómeno que consiste en el nacimiento de neuronas nuevas en cerebros adultos. Sin embargo, el grado de neurogénesis posnatal disminuye conforme aumenta la complejidad cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>. Sólo se ha observado que la neurogénesis persiste a nivel de la zona subgranular del giro dentado del hipocampo y en la zona subventricular en los mamíferos adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>. Estudios experimentales han demostrado que la neurogénesis se activa tanto en el hipocampo de ratas y primates<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">81,82</a> como a nivel cortical en roedores adultos en los que se induce un daño cerebral isquémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">83,84</a>. Sin embargo, la mayoría de las nuevas neuronas mueren y sólo algunas son capaces de migrar al tejido dañado. La microreparación cerebral resultante no parece ser suficiente para revertir un déficit funcional. Por esta razón, los proyectos más recientes tratan de estimular con factores de crecimiento el fenómeno fisiológico de la neurogénesis, un procedimiento no exento de riesgos. Por un lado, se ha visto que algunas formas de epilepsia son debidas a que las células madre neuronales realizan más divisiones que las que deberían y dan lugar a circuitos con una función aberrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>. Por otro lado, la administración de factores de crecimiento por encima de los niveles habituales del cerebro puede inducir la formación de tumores cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>. Finalmente, aunque todavía no está claro cuáles son los mecanismos que explican los beneficios observados a nivel experimental con el uso de terapias celulares, cada vez está más aceptada la idea de que sus efectos podrían deberse a la capacidad de estas células para liberar ciertas sustancias neuroprotectoras o immunomoduladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>. El elegante estudio publicado recientemente por Kolb et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>, que consistió en la estimulación farmacológica de la neurogénesis fisiológica tras la inducción de un infarto cortical y la posterior extirpación quirúrgica del área cortical regenerada, fue el primero en demostrar el efecto modulador de las células madre. Este trabajo mostró que las ratas empeoraron funcionalmente al séptimo día de extirpar la corteza regenerada pero curiosamente no en el primer día tras la cirugía. El hecho de que tuvieran que pasar varios días hasta objetivarse un empeoramiento neurológico sugiere que el tejido nervioso regenerado actúa como un promotor de la plasticidad o manteniendo la homeostasis en las áreas corticales adyacentes y no a través de una integración neurofisiológica efectiva en el área dañada.En conclusión, creemos que el objetivo fundamental de los estudios realizados en modelos experimentales de isquemia cerebral ha de ser la obtención de conocimientos básicos acerca de los procesos patobiológicos subyacentes al daño isquémico. Su empleo no debería restringirse a la mera demostración de un beneficio terapéutico como fase previa a la realización de ensayos clínicos. Dichos ensayos no deberían iniciarse con agentes terapéuticos cuyos beneficios hayan sido escasos o inconsistentes en los estudios experimentales. La isquemia cerebral supone la activación en paralelo de múltiples procesos fisiopatológicos que tienen lugar en el órgano más complejo del cuerpo humano y que interactúan entre sí temporalmente haciendo impredecible el pronóstico funcional del área afectada en cada individuo. Parece evidente que la adopción de enfoques de tipo reduccionista, centrados en procesos bioquímicos o moleculares concretos considerados de forma unívoca como beneficiosos o perjudiciales a lo largo de toda la evolución temporal del daño isquémico es insuficiente. El diseño de nuevos abordajes terapéuticos para la isquemia cerebral debe basarse en una integración previa del enorme volumen de conocimientos aportados por los modelos experimentales sobre la fisiopatología del daño cerebral isquémico, asumiendo la complejidad estructural y funcional del órgano que sufre dicho daño." 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Este abordaje contrasta con la complejidad estructural y funcional del tejido cerebral y la intricada fisiopatología de las alteraciones celulares y moleculares inducidas por la isquemia. Creemos que el objetivo fundamental de los estudios realizados en modelos experimentales de isquemia cerebral debe ser la obtención de conocimientos básicos acerca de los procesos patobiológicos subyacentes al daño isquémico y que los ensayos clínicos no deberían iniciarse con agentes terapéuticos cuyos beneficios hayan sido escasos o inconsistentes en los estudios experimentales." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The major aim of experimental models of cerebral ischemia is to study the cerebral ischemic damage under controlled and reproducible conditions. 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Editorial

How to repair an ischemic brain injury? Value of experimental models in search of answers

R. Prieto-Arribasa,

Autor para correspondencia

rprieto29@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, J.M. Pascual-Garvib, F. González-Llanosc, J.M. Rodad

a Servicio de Neurocirugía, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

b Servicio de Neurocirugía, Hospital de La Princesa, Madrid, España

c Servicio de Neurocirugía, Hospital Virgen de La Salud, Toledo, España

d Servicio de Neurocirugía, Hospital La Paz, Madrid, España

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M&#225;s de dos d&#233;cadas de intenso trabajo que abarcan miles de estudios experimentales y cientos de estudios cl&#237;nicos con un coste global de billones de d&#243;lares parecen bald&#237;os&#44; al no haberse hallado ninguna terapia efectiva capaz de aminorar el da&#241;o isqu&#233;mico cerebral&#44; a excepci&#243;n de la terapia trombol&#237;tica con factor activador del plasmin&#243;geno&#44; que se estima aplicable a tan s&#243;lo un 5&#37; de los pacientes admitidos y diagnosticados de un ictus en la urgencia hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; &#191;Debemos por ello concluir que los modelos experimentales de isquemia cerebral son irrelevantes para el dise&#241;o y ensayo de terapias farmacol&#243;gicas que puedan aplicarse con &#233;xito a los pacientes con da&#241;o cerebral isqu&#233;mico&#63; Aunque por el momento no podemos emitir una respuesta definitiva&#44; no parece l&#243;gico que el mero fracaso de la aplicaci&#243;n de terapias farmacol&#243;gicas en el &#225;mbito cl&#237;nico sea el argumento que conduzca al rechazo de unos modelos que nos han proporcionado un ingente volumen de informaci&#243;n acerca de los mecanismos de progresi&#243;n del da&#241;o cerebral isqu&#233;mico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos animales de isquemia cerebral comenzaron a desarrollarse en la d&#233;cada de los a&#241;os 70 del pasado siglo con el objetivo de poder estudiar el da&#241;o isqu&#233;mico cerebral en condiciones fisiol&#243;gicamente controladas y reproducibles&#46; Gracias al trabajo realizado con estos modelos hemos atisbado la complejidad de la respuesta cerebral ante un da&#241;o isqu&#233;mico&#46; El t&#233;rmino &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">isquemia cerebral&#8221;</span> suele evocar en nuestras mentes la imagen de un enmara&#241;ado algoritmo en el que m&#250;ltiples cascadas de eventos celulares se activan secuencialmente en el par&#233;nquima cerebral expuesto a un flujo sangu&#237;neo reducido&#46; Todos los procesos de da&#241;o celular iniciados por el d&#233;ficit en el aporte de ox&#237;geno y glucosa al tejido nervioso confluyen en la despolarizaci&#243;n masiva de las neuronas&#44; la liberaci&#243;n incontrolada o &#8220;excitot&#243;xica&#8221; de neurotransmisores excitatorios y la consiguiente activaci&#243;n incontrolada de enzimas calcio-dependiente como fosfolipasas y proteasas que degradan irreversiblemente las prote&#237;nas y fosfolipidos de las membranas celulares determinando finalmente la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Estos son los conceptos cl&#225;sicos acerca de la fisiopatolog&#237;a de la muerte celular isqu&#233;mica que hemos aprendido a lo largo de las &#250;ltimas tres d&#233;cadas&#46; Sin embargo&#44; se ha ido acumulando un enorme volumen de informaci&#243;n sobre las alteraciones neurofisiol&#243;gicas&#44; bioqu&#237;micas y gen&#233;ticas causadas por la isquemia cerebral&#46; S&#243;lo en los &#250;ltimos 5 a&#241;os el portal de informaci&#243;n biom&#233;dica PUBMED ha incluido m&#225;s de 20&#46;000 art&#237;culos bajo la palabra clave &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">cerebral ischemia</span>&#8221;&#46; Este enorme aporte de datos parece entrar en contradicci&#243;n con la aceptaci&#243;n de esquemas fisiopatol&#243;gicos simplistas&#44; como los empleados en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos&#44; y puede ser uno de los principales motivos del fracaso de las diversas estrategias terap&#233;uticas ensayadas en el &#225;mbito cl&#237;nico&#46; Frente al enfoque te&#243;rico reduccionista de la mayor&#237;a de los ensayos farmacol&#243;gicos&#44; que tratan de analizar el efecto de una mol&#233;cula con un mecanismo de acci&#243;n conocido dentro de una ruta concreta de progresi&#243;n del da&#241;o isqu&#233;mico&#44; la complejidad estructural y funcional del tejido cerebral y la intricada fisiopatolog&#237;a de las alteraciones celulares y moleculares inducidas por la isquemia suponen un enorme desaf&#237;o para la obtenci&#243;n de efectos terap&#233;uticos reproducibles&#46; En principio&#44; la ausencia de beneficio cl&#237;nico en un paciente que ha sufrido un ictus y ha recibido un tratamiento dirigido a una &#250;nica diana terap&#233;utica no deber&#237;a atribuirse exclusivamente a las diferencias aparentes entre los cerebros de dos especies tan alejadas como un roedor y un ser humano&#46; Es evidente que las condiciones experimentales no pueden considerarse m&#225;s que una aproximaci&#243;n a la situaci&#243;n humana&#44; pero adem&#225;s no hay que olvidar que la mayor&#237;a de los estudios experimentales farmacol&#243;gicos tratan de demostrar una reducci&#243;n cuantitativa del volumen del infarto isqu&#233;mico&#44; asumiendo una homogeneidad estructural y funcional del tejido cerebral que ineludiblemente va a limitar la reproducibilidad de los resultados terap&#233;uticos en el &#225;mbito cl&#237;nico&#46; No deber&#237;amos restringirnos a culpar al modelo experimental cuando &#233;ste no permite extrapolar resultados en la forma &#8220;prevista&#8221; a nuestra hip&#243;tesis&#44; sino que deber&#237;amos asumir inicialmente las limitaciones de cualquier abordaje terap&#233;utico frente a la complejidad de las variables implicadas en la progresi&#243;n del da&#241;o isquemico cerebral&#46; Precisamente&#44; los modelos experimentales han sido esenciales para establecer nuevos conceptos sobre los mecanismos subyacentes al da&#241;o cerebral isqu&#233;mico y dentro de ellos nos gustar&#237;a exponer someramente los m&#225;s relevantes&#58;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El concepto de umbrales de flujo y de penumbra isqu&#233;mica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de terapias frente a la isquemia cerebral se basa en el concepto te&#243;rico de la posibilidad de actuaci&#243;n precoz sobre un volumen de tejido cerebral sometido a una reducci&#243;n de flujo sangu&#237;neo en el que no se ha producido un da&#241;o irreversible de sus c&#233;lulas&#44; y en el que se puede potencialmente restablecer su homeostasis bioqu&#237;mica y neurofisiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El problema es c&#243;mo identificar espacial y temporalmente ese volumen de tejido sometido a condiciones de penumbra isqu&#233;mica&#44; cuya definici&#243;n precisa sigue debati&#233;ndose en la actualidad&#46; La medici&#243;n del flujo sangu&#237;neo cerebral &#40;FSC&#41; en el tejido nervioso no es suficiente por s&#237; misma para identificar la zona de tejido en condiciones de penumbra&#46; Estudios realizados en primates demostraron que el valor umbral de flujo sangu&#237;neo capaz de causar una alteraci&#243;n metab&#243;lica y funcional cr&#237;tica de las neuronas se sit&#250;a en un rango entre 10 y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;min&#44; y que el da&#241;o del tejido depende no s&#243;lo de la intensidad de la disminuci&#243;n del FSC sino tambi&#233;n de su duraci&#243;n y de otras variables tanto anat&#243;micas &#40;patr&#243;n de circulaci&#243;n colateral&#41; como fisiol&#243;gicas &#40;temperatura tisular&#44; el nivel de glucosa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Los estudios metab&#243;licos realizados en modelos experimentales de isquemia cerebral han establecido una definici&#243;n din&#225;mica de la penumbra isqu&#233;mica&#44; que ser&#237;a aquella zona de tejido con un FSC reducido y un consumo aumentado de glucosa que se metaboliza anaer&#243;bicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los estudios histol&#243;gicos siempre muestran un l&#237;mite preciso entre la zona de tejido con un da&#241;o estructural irreversible -zona infartada o core- y el tejido cerebral sin alteraciones estructurales&#44; no identificando ninguna franja intermedia correspondiente a la zona de penumbra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la identificaci&#243;n del volumen de tejido potencialmente salvable en pacientes que han sufrido un da&#241;o isqu&#233;mico es muy dif&#237;cil de realizar con precisi&#243;n&#46; Se ha recurrido a secuencias espec&#237;ficas de resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; para diferenciar la zona de penumbra de la zona infartada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Considerando que el fallo de los gradientes i&#243;nicos transmembrana conducen a un <span class="elsevierStyleItalic">swelling</span> o hinchaz&#243;n celular r&#225;pido y a la consiguiente reducci&#243;n del espacio extracelular y de la movilidad de las mol&#233;culas de agua que lo ocupan&#44; se ha definido la zona infartada como aquella que muestra una perfusi&#243;n reducida y una alteraci&#243;n de la se&#241;al en las secuencias potenciadas en difusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La zona de penumbra se ha diferenciado del tejido infartado por presentar un <span class="elsevierStyleItalic">mismatch</span> o &#8220;desajuste&#8221; entre ambas secuencias de RM&#44; es decir por mostrar una perfusi&#243;n reducida pero sin asociar alteraciones de se&#241;al en las im&#225;genes potenciadas en difusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Este concepto &#8220;neurorradiol&#243;gico&#8221; de la penumbra no puede equipararse de forma directa con el concepto metab&#243;lico definido mediante t&#233;cnicas de autorradiograf&#237;a de glucosa marcada en modelos experimentales&#44; y por otro lado&#44; el correlato fisiopatol&#243;gico celular de una alteraci&#243;n de se&#241;al en los estudios de RM potenciados en difusi&#243;n no se conoce con exactitud&#46; Se han observado casos en los que la zona identificada como infartada en los estudios de RM puede revertirse parcial o totalmente horas despu&#233;s de la oclusi&#243;n tras una reperfusi&#243;n inducida o espont&#225;nea&#46; Esto sugiere que las alteraciones precoces en el coeficiente de difusi&#243;n aparente medido en las secuencias de difusi&#243;n no permiten definir de forma infalible el destino de un &#225;rea isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;18</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha observado que una reducci&#243;n de flujo en im&#225;genes de RM de perfusi&#243;n no supone siempre una alteraci&#243;n del aporte tisular de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por ello&#44; la definici&#243;n de la zona de penumbra en los estudios experimentales no puede extrapolarse directamente a los estudios cl&#237;nicos&#59; asimismo&#44; la delimitaci&#243;n espacio-temporal del volumen de tejido potencialmente recuperable tras un ictus puede ser muy variable en cada paciente por m&#250;ltiples factores anat&#243;micos&#44; fisiol&#243;gicos y biomoleculares&#44; lo que no permite una reproducibilidad inmediata de los resultados terap&#233;uticos obtenidos en condiciones de laboratorio&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los mecanismos de muerte celular y la importancia de las mitocondrias</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente al concepto tradicional de que las neuronas sometidas a un d&#233;ficit del aporte de ox&#237;geno y sustratos energ&#233;ticos mueren exclusivamente por necrosis&#44; actualmente se sabe que en la isquemia cerebral coexisten la muerte por necrosis y la muerte por apoptosis &#8211;siendo esta &#250;ltima adem&#225;s la predominante en la zona de penumbra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El descubrimiento de que la muerte por apoptosis se produce mayoritariamente a las 24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del da&#241;o isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> abri&#243; la posibilidad de nuevas dianas terap&#233;uticas&#46; Estudios experimentales realizados en ratones gen&#233;ticamente modificados y deficientes en caspasa 3 &#40;un tipo de enzima implicada en la via final de apoptosis&#41; o en receptor del factor de necrosis tumoral &#40;una superfamilia de receptores que regulan la activaci&#243;n de caspasas&#41; han mostrado que estos animales son m&#225;s resistentes al da&#241;o isqu&#233;mico&#46; Sin embargo&#44; estos hallazgos no se han corroborado en otros modelos de isquemia&#44; probablemente por la contribuci&#243;n en el proceso de apoptosis de otras cascadas bioqu&#237;micas caspasa-independientes tales como las activadas por nucleasas mitocondriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> o por ciertas proteasas de tipo no-caspasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De hecho&#44; el papel de las endonucleasas mitocondriales en la apoptosis est&#225; cobrando cada vez m&#225;s importancia y se est&#225;n buscando dianas mitocondriales para bloquear el <span class="elsevierStyleItalic">swelling</span> mitocondrial que precede a la ruptura de estas organelas y la liberaci&#243;n al citosol de sus enzimas apopt&#243;ticas&#46; El principal foco de atenci&#243;n es el poro de transici&#243;n de la membrana mitocondrial&#44; un canal ensamblado entre la membrana interna y la externa de la mitocondria cuya apertura puede bloquearse con f&#225;rmacos como la ciclosporina A&#44; con la que se han obtenido resultados muy prometedores tanto en da&#241;o cerebral traum&#225;tico como isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La importancia de las c&#233;lulas gliales en el da&#241;o isqu&#233;mico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente los estudios de isquemia cerebral se han focalizado en el efecto de la isquemia sobre las neuronas&#46; Sin embargo&#44; se est&#225; reconociendo en las &#250;ltimas dos d&#233;cadas el papel esencial desempe&#241;ado por las c&#233;lulas gliales tanto en la progresi&#243;n como en la recuperaci&#243;n del da&#241;o cerebral isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Actualmente tambi&#233;n est&#225; en duda el cl&#225;sico dogma de la resistencia superior de las celulas gliales a las condiciones de isquemia&#46; Aunque los estudios iniciales realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre cultivos de celulas gliales mostraron que los astrocitos eran comparativamente m&#225;s resistentes al da&#241;o isqu&#233;mico que las neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; estudios realizados en condiciones <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> han mostrado que la muerte de los astrocitos puede incluso preceder a la muerte neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tras identificarse en los a&#241;os 70 la compleja organizaci&#243;n tridimensional de los astrocitos a trav&#233;s de uniones intercelulares de tipo gap&#44; no est&#225; claro todav&#237;a si la comunicaci&#243;n entre c&#233;lulas de glia a trav&#233;s de estas uniones resulta beneficiosa o perjudicial tras un da&#241;o isqu&#233;mico&#46; Algunos investigadores sugieren que las uniones de tipo gap pueden propagar y amplificar el da&#241;o&#44; y proponen que este mecanismo podr&#237;a explicar la muerte neuronal observada en zonas lejanas al territorio vascular ocluido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios recientes realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> respaldan el efecto beneficioso de las uniones gap en la supervivencia de las neuronas tras un da&#241;o isqu&#233;mico&#46; Ratones gen&#233;ticamente deficientes en conexina-43 &#40;prote&#237;na elemental en la estructura de las uniones gap&#41; sufren infartos de mayor volumen que los ratones normales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la causa m&#225;s frecuente de muerte en los pacientes que han sufrido un infarto maligno es el edema citot&#243;xico o celular&#44; que se desarrolla fundamentalmente en los astrocitos&#44; por ser &#233;stas las c&#233;lulas encargadas del aclaramiento de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y glutamato del medio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Recientemente ha surgido una gran expectaci&#243;n en torno al papel desempe&#241;ado por la acuaporina 4 &#40;AQP4&#41; -el principal canal de intercambio de agua en los astrocitos- tras observarse que el grado de edema asociado a un infarto cerebral es significativamente menor tanto en ratones deficientes en AQP4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> como en aquellos carentes de &#945;&#8211;sintropina&#44; la prote&#237;na encargada del anclaje de la AQP4 a la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la posible manipulaci&#243;n gen&#233;tica o farmacol&#243;gica de la expresi&#243;n de AQP4 es un objetivo terap&#233;utico de dif&#237;cil consecuci&#243;n pues el papel fisiol&#243;gico desempe&#241;ado por este canal de agua var&#237;a en funci&#243;n de la fase concreta de evoluci&#243;n del da&#241;o cerebral&#46; Mientras que un aumento de la expresi&#243;n de AQP4 parece resultar perjudicial en las fases iniciales del desarrollo del edema isqu&#233;mico&#44; contribuyendo en esta fase al incremento del edema&#44; podr&#237;a por el contrario resultar beneficioso en las fases posteriores ayudando a la resoluci&#243;n del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Este es un ejemplo paradigm&#225;tico de la complejidad de acci&#243;n de una mol&#233;cula &#40;en este caso un canal&#41; cuya activaci&#243;n o bloqueo puede resultar beneficioso o perjudicial en funci&#243;n de la fase temporal del proceso patol&#243;gico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe por otro lado una gran controversia sobre el papel de los astrocitos reactivos en la isquemia cerebral y especialmente sobre las consecuencias del desarrollo de una cicatriz glial tras un da&#241;o isqu&#233;mico&#46; Actualmente se tiende a considerar que la astrogliosis tiene aspectos positivos y negativos dependiendo de la fase temporal de evoluci&#243;n del da&#241;o cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En fases iniciales la cicatriz glial puede proporcionar m&#250;ltiples beneficios&#44; estabilizando el fr&#225;gil tejido nervioso que ha sufrido un da&#241;o isqu&#233;mico al evitar que neuronas inicialmente no da&#241;adas se expongan a un ambiente con elevada concentraci&#243;n de glutamato y radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la barrera f&#237;sica de inhibici&#243;n del crecimiento axonal que supone la cicatriz glial representa m&#225;s que un obst&#225;culo una propiedad esencial para preservar la citoarquitectura global del tejido cerebral&#44; pues permitir el crecimiento axonal dentro de un ambiente ca&#243;tico y metab&#243;licamente inestable puede causar m&#225;s da&#241;o que beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Alternativamente&#44; diversos estudios recientes han mostrado que los astrocitos reactivos expresan receptores de endotelinas o de factor de crecimiento vascular endotelial&#44; implicados en la modulaci&#243;n del desarrollo neuronal&#44; el crecimiento axonal y la vasculog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#44; que podr&#237;an facilitar la recuperaci&#243;n de la zona cerebral da&#241;ada&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El concepto de da&#241;o por reperfusi&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El da&#241;o adicional que se produce en el tejido isqu&#233;mico cuando se recupera su flujo normal&#44; sobre todo a expensas de la formaci&#243;n de radicales libres y de la apertura de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41;&#44; ha sido un destacado tema de investigaci&#243;n desde la introducci&#243;n de las terapias trombol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; De hecho&#44; recientemente se ha propuesto el uso sin&#233;rgico de agentes neuroprotectores y trombol&#237;ticos para tratar de aminorar los efectos da&#241;inos de la reperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;48</span></a>&#46; Entre los diversos efectos de los radicales libres se est&#225; dando especial relevancia a la activaci&#243;n de la enzima poli-ADPribosa-polimerasa &#40;PARP1&#41; en respuesta al da&#241;o oxidativo del ADN&#46; Esta enzima&#44; que se encarga de reparar el ADN da&#241;ado&#44; consume al activarse el coenzima NAD<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-necesario para producir ATP-&#44; algo que agrava todav&#237;a m&#225;s la cr&#237;tica situaci&#243;n bioenerg&#233;tica del tejido nervioso sometido a isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; De hecho&#44; se han obtenido resultados muy prometedores con inhibidores de la enzima PARP en ratones sometidos a un da&#241;o cerebral isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los efectos m&#225;s importantes de la reperfusi&#243;n es la rotura de la BHE y el edema vasog&#233;nico asociado a la misma&#44; un foco de estudio muy interesante por sus posibles implicaciones terap&#233;uticas&#46; En animales con una oclusi&#243;n transitoria de la arteria cerebral media durante 90 minutos&#44; la BHE se abre justo al comenzar la reperfusi&#243;n y luego permanece cerrada hasta pasadas 24-48 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se ha observado que la apertura de la BHE se debe fundamentalmente al efecto de las metaloproteinasas de la matriz extracelular &#40;MMP&#41;&#44; que degradan las prote&#237;nas que forman la estructura de las uniones estrechas entre las c&#233;lulas endoteliales y las prote&#237;nas de la l&#225;mina basal&#46; Animales gen&#233;ticamente modificados deficientes en un tipo de MMP &#40;la isoforma MMP-9&#41; muestran menor da&#241;o de la BHE y presentan infartos de menor tama&#241;o en modelos experimentales de isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Una vez m&#225;s&#44; la modulaci&#243;n farmacol&#243;gica de las MMP no es sencilla&#44; puesto que a pesar de su efecto perjudicial inicial&#44; son enzimas que contribuyen de forma importante en la fase de recuperaci&#243;n&#44; facilitando la angiog&#233;nesis y neurog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El da&#241;o de sustancia blanca y la regeneraci&#243;n axonal en la isquemia</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor fundamental a tomar en consideraci&#243;n en el da&#241;o cerebral isqu&#233;mico son las diferentes respuestas fisiopatol&#243;gicas de la sustancia gris y la sustancia blanca&#44; cuyas caracter&#237;sticas estructurales y funcionales son radicalmente diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; A pesar de que ambas son esenciales para el funcionamiento normal del cerebro&#44; la mayor&#237;a de los estudios de isquemia cerebral se han centrado exclusivamente en la sustancia gris&#46; Sin embargo&#44; el da&#241;o de la sustancia blanca es un factor que probablemente contribuye significativamente a los pobres resultados obtenidos en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos&#46; La pobreza del aporte vascular colateral a nivel de la sustancia blanca la hace especialmente vulnerable a la disminuci&#243;n del FSC&#46; A nivel de la sustancia blanca&#44; los dos elementos estructurales fundamentales son los axones de las neuronas y los oligodendrocitos&#44; c&#233;lulas gliales responsables de la mielinizaci&#243;n y funci&#243;n normal de los axones&#46; El d&#233;ficit energ&#233;tico induce la liberaci&#243;n de calcio desde las organelas axonales&#44; que puede conducir a una p&#233;rdida de la homeostasis i&#243;nica y de la funci&#243;n fisiol&#243;gica de transporte axonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los oligodendrocitos&#44; se ha observado que estas c&#233;lulas son muy vulnerables a la isquemia <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; y su da&#241;o est&#225; mediado fundamentalmente por los receptores de glutamato de tipo AMPA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de la s&#237;ntesis de mielina por los oligodendrocitos es un factor fundamental del da&#241;o isqu&#233;mico&#44; e incluso en ausencia de muerte celular la disfunci&#243;n metab&#243;lica de los oligodendrocitos impide la remielinizaci&#243;n de los axones&#46; El obst&#225;culo al crecimiento axonal se debe no s&#243;lo a la cicatriz glial&#44; sino al efecto inhibidor de ciertos componentes de la mielina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Es muy complicado que se pueda conseguir en un futuro estimular la regeneraci&#243;n axonal en un tejido da&#241;ado&#44; ya que los axones en crecimiento requieren una estructura tridimensional de la mielina en forma de t&#250;nel capaz de guiar el avance longitudinal de los conos de crecimiento ax&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; S&#243;lo se ha observado crecimiento axonal en tractos parcialmente denervados&#44; donde los t&#250;neles mielinizados y el esqueleto asociado de astrogl&#237;a ha sobrevivido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Entender mejor los mecanismos que conducen a la muerte de los oligodendrocitos y su interacci&#243;n con los axones puede ayudar a buscar nuevas terapias para el tratamiento de la isquemia cerebral&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El efecto de la plasticidad cerebral en la recuperaci&#243;n funcional tras un da&#241;o isqu&#233;mico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los genes y prote&#237;nas implicados en el crecimiento neuronal&#44; sinaptog&#233;nesis y proliferaci&#243;n de espinas dendr&#237;ticas tienen su m&#225;xima expresi&#243;n durante el desarrollo precoz del cerebro y disminuyen significativamente con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Datos recientes sugieren un gran paralelismo entre los mecanismos de plasticidad en el tejido nervioso en desarrollo y los que tienen lugar en el cerebro adulto que ha sufrido un infarto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; La plasticidad cerebral en adultos que han sufrido un infarto se basa en diferentes grados de compensaci&#243;n proporcionados por dos mecanismos b&#225;sicos&#58; a&#41; la sorprendente cantidad de conectividad difusa y redundante que existe en el cerebro y que permite esculpir nuevos circuitos en funci&#243;n de su actividad&#59; b&#41; la formaci&#243;n de nuevos circuitos funcionalmente activos entre regiones corticales no da&#241;adas estructuralmente&#44; fen&#243;meno conocido como <span class="elsevierStyleItalic">&#8220;remapping&#8221;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la capacidad de remodelaci&#243;n de un cerebro que ha sufrido un infarto&#44; en un paciente adulto y normalmente hipertenso&#44; es menor que la de un cerebro en desarrollo&#44; debido al da&#241;o de la microvascularizaci&#243;n&#44; la inflamaci&#243;n cr&#243;nica y otros procesos que dificultan la plasticidad&#46; A pesar de las limitaciones del cerebro adulto&#44; se ha observado un per&#237;odo temporal concreto tras un infarto cerebral en el que hay un aumento de la expresi&#243;n de los genes implicados en la plasticidad cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Tras un infarto de tama&#241;o peque&#241;o la recuperaci&#243;n funcional depende fundamentalmente del tejido perilesional&#44; que asume funciones similares a las del tejido da&#241;ado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; mientras que tras un infarto de tama&#241;o grande&#44; el tejido con una capacidad funcional similar puede encontrarse s&#243;lo en &#225;reas distantes o incluso en el hemisferio contralateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Se ha demostrado en estudios realizados en ratas que existe un per&#237;odo cr&#237;tico para la recuperaci&#243;n y que si la rehabilitaci&#243;n se demora excesivamente la mejor&#237;a es significativamente menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Actualmente existe un gran inter&#233;s para prolongar la ventana de tiempo durante la que est&#225;n aumentados los procesos de neuroplasticidad que caracterizan la fase semiaguda tras un infarto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores que dificultan la reproducibilidad cl&#237;nica de los resultados terap&#233;uticos obtenidos en el &#225;mbito experimental</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los importantes conocimientos sobre la isquemia cerebral proporcionados por los estudios realizados en modelos experimentales&#44; el fracaso de las diversas terapias neuroprotectoras que se hab&#237;an mostrado eficaces en estudios experimentales ha producido una enorme decepci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Hay multitud de factores que pueden contribuir a la disparidad de resultados entre estudios experimentales y cl&#237;nicos&#46; En primer lugar&#44; a nivel macrosc&#243;pico llama la atenci&#243;n que las ratas y los ratones poseen un cerebro lisencef&#225;lico&#46; Deber&#237;a considerarse la posibilidad de investigar el efecto de las terapias en animales superiores girencef&#225;licos antes de dar el salto a los ensayos cl&#237;nicos&#46; Otra diferencia evidente es que los animales empleados suelen ser j&#243;venes y sin comorbilidades&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada se ha propuesto el uso de animales ancianos y con enfermedades asociadas -obesidad&#44; hipertensi&#243;n o diabetes-&#44; con el objetivo de que reproduzcan mejor la enfermedad humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;68</span></a>&#46; Otro factor a analizar es la diferencia en el modo de evaluar el efecto de las terapias&#59; pues mientras que los estudios experimentales suelen cuantificar la necrosis celular postisquemia&#44; los estudios cl&#237;nicos valoran el pron&#243;stico funcional de los pacientes&#46; Finalmente queremos llamar la atenci&#243;n sobre el gran n&#250;mero de f&#225;rmacos que han sido probados en ensayos cl&#237;nicos sin haber demostrado resultados suficientemente s&#243;lidos en modelos experimentales&#46; Muchos de los agentes ensayados en el &#225;mbito cl&#237;nico hab&#237;an mostrado tan s&#243;lo un efecto modesto en los estudios experimentales&#44; sin que se remarcara la significativa variabilidad existente&#46; Tomemos a modo de ejemplo lo que ha sucedido con el nimodipino&#44; un agente neuroprotector que bloquea los canales de calcio y sobre el que se han realizado un gran n&#250;mero de estudios&#46; Por un lado&#44; de los m&#225;s de 250 estudios experimentales s&#243;lo 20 eran estudios controlados en los que el f&#225;rmaco se administr&#243; tras la inducci&#243;n de la isquemia&#46; De esos 20&#44; s&#243;lo la mitad de los trabajos mostraron que el nimodipino ten&#237;a un efecto positivo&#44; habi&#233;ndose administrado el f&#225;rmaco en la mayor&#237;a de ellos durante los primeros 15 minutos tras inducir la isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Sin embargo&#44; frente al beneficio limitado y la inconsistencia de los resultados&#44; se han realizado m&#225;s de diez ensayos cl&#237;nicos&#44; cinco de ellos randomizados y doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70&#8211;74</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; resulta llamativo que los pacientes recibieron el f&#225;rmaco a las 24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del inicio de los s&#237;ntomas&#44; es decir transcurrido un periodo de tiempo muy superior a la ventana terap&#233;utica identificada en los estudios experimentales&#46; Parece que la presi&#243;n de las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas para iniciar ensayos cl&#237;nicos sin unos s&#243;lidos resultados experimentales puede ser un factor implicado en los fracasos terap&#233;uticos observados en los pacientes&#46; Existe asimismo un sesgo importante al no publicarse o hacerse en formatos cortos aquellos trabajos experimentales con resultados negativos&#46; Obviar la complejidad del cerebro es probablemente el error m&#225;s com&#250;n en el dise&#241;o de ensayos de terapias dirigidas a las diversas patolog&#237;as que afectan a este extraordinario &#243;rgano&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia con c&#233;lulas madre es uno de los campos que m&#225;s r&#225;pidamente est&#225; avanzando en los &#250;ltimos a&#241;os y se ha promocionado como la gran esperanza para la reparaci&#243;n del da&#241;o isqu&#233;mico cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; La terapia con c&#233;lulas madres se ide&#243; inicialmente como una terapia de reemplazamiento celular para reconstruir los circuitos cerebrales da&#241;ados y poder recuperar las funciones perdidas&#46; Sin embargo&#44; ni el implante de c&#233;lulas madre ni la estimulaci&#243;n de la neurog&#233;nesis en mam&#237;feros son una garant&#237;a para aumentar el n&#250;mero de neuronas funcionales&#44; ya que para ello es imprescindible que se integren sin&#225;pticamente dentro de un circuito cerebral&#46; Quiz&#225;s se han creado demasiadas expectativas puesto que el objetivo final de estas terapias es sumamente ambicioso&#46; La reparaci&#243;n de un tejido con c&#233;lulas madre requiere de dos procesos independientes&#58; a&#41; las c&#233;lulas muertas deben reemplazarse por otras nuevas generadas&#59; b&#41; las c&#233;lulas nuevas deben diferenciarse y organizarse en un patr&#243;n complejo que idealmente restaurar&#225; la estructura original del tejido&#46; Resulta evidente que dada la reducida capacidad del tejido nervioso adulto para la sustituci&#243;n celular end&#243;gena y la dificultad de restablecimiento de conexiones neuronales ordenadas a larga distancia&#44; es a&#250;n prematuro crear expectativas acerca de la terapia celular como panacea para la recuperaci&#243;n de las lesiones cerebrales de origen isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Hasta el momento se han implantado directamente en el cerebro o administrado por v&#237;a sist&#233;mica una gran variedad de tipos celulares&#44; incluyendo c&#233;lulas madre neuronales&#44; trasplantes fetales&#44; c&#233;lulas de l&#237;neas inmortalizadas o c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; El uso de c&#233;lulas ex&#243;genas es complejo y se desconocen los factores que a nivel molecular controlan la migraci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y conectividad de estas c&#233;lulas&#46; Por ello el uso de precursores end&#243;genos est&#225; atrayendo cada vez m&#225;s inter&#233;s&#46; En los a&#241;os 70 se aboli&#243; el dogma de que el cerebro de mam&#237;fero adulto no puede repararse a s&#237; mismo gracias al descubrimiento de la neurog&#233;nesis&#44; fen&#243;meno que consiste en el nacimiento de neuronas nuevas en cerebros adultos&#46; Sin embargo&#44; el grado de neurog&#233;nesis posnatal disminuye conforme aumenta la complejidad cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; S&#243;lo se ha observado que la neurog&#233;nesis persiste a nivel de la zona subgranular del giro dentado del hipocampo y en la zona subventricular en los mam&#237;feros adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Estudios experimentales han demostrado que la neurog&#233;nesis se activa tanto en el hipocampo de ratas y primates<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a> como a nivel cortical en roedores adultos en los que se induce un da&#241;o cerebral isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de las nuevas neuronas mueren y s&#243;lo algunas son capaces de migrar al tejido da&#241;ado&#46; La microreparaci&#243;n cerebral resultante no parece ser suficiente para revertir un d&#233;ficit funcional&#46; Por esta raz&#243;n&#44; los proyectos m&#225;s recientes tratan de estimular con factores de crecimiento el fen&#243;meno fisiol&#243;gico de la neurog&#233;nesis&#44; un procedimiento no exento de riesgos&#46; Por un lado&#44; se ha visto que algunas formas de epilepsia son debidas a que las c&#233;lulas madre neuronales realizan m&#225;s divisiones que las que deber&#237;an y dan lugar a circuitos con una funci&#243;n aberrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la administraci&#243;n de factores de crecimiento por encima de los niveles habituales del cerebro puede inducir la formaci&#243;n de tumores cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Finalmente&#44; aunque todav&#237;a no est&#225; claro cu&#225;les son los mecanismos que explican los beneficios observados a nivel experimental con el uso de terapias celulares&#44; cada vez est&#225; m&#225;s aceptada la idea de que sus efectos podr&#237;an deberse a la capacidad de estas c&#233;lulas para liberar ciertas sustancias neuroprotectoras o immunomoduladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; El elegante estudio publicado recientemente por Kolb et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#44; que consisti&#243; en la estimulaci&#243;n farmacol&#243;gica de la neurog&#233;nesis fisiol&#243;gica tras la inducci&#243;n de un infarto cortical y la posterior extirpaci&#243;n quir&#250;rgica del &#225;rea cortical regenerada&#44; fue el primero en demostrar el efecto modulador de las c&#233;lulas madre&#46; Este trabajo mostr&#243; que las ratas empeoraron funcionalmente al s&#233;ptimo d&#237;a de extirpar la corteza regenerada pero curiosamente no en el primer d&#237;a tras la cirug&#237;a&#46; El hecho de que tuvieran que pasar varios d&#237;as hasta objetivarse un empeoramiento neurol&#243;gico sugiere que el tejido nervioso regenerado act&#250;a como un promotor de la plasticidad o manteniendo la homeostasis en las &#225;reas corticales adyacentes y no a trav&#233;s de una integraci&#243;n neurofisiol&#243;gica efectiva en el &#225;rea da&#241;ada&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; creemos que el objetivo fundamental de los estudios realizados en modelos experimentales de isquemia cerebral ha de ser la obtenci&#243;n de conocimientos b&#225;sicos acerca de los procesos patobiol&#243;gicos subyacentes al da&#241;o isqu&#233;mico&#46; Su empleo no deber&#237;a restringirse a la mera demostraci&#243;n de un beneficio terap&#233;utico como fase previa a la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#46; Dichos ensayos no deber&#237;an iniciarse con agentes terap&#233;uticos cuyos beneficios hayan sido escasos o inconsistentes en los estudios experimentales&#46; La isquemia cerebral supone la activaci&#243;n en paralelo de m&#250;ltiples procesos fisiopatol&#243;gicos que tienen lugar en el &#243;rgano m&#225;s complejo del cuerpo humano y que interact&#250;an entre s&#237; temporalmente haciendo impredecible el pron&#243;stico funcional del &#225;rea afectada en cada individuo&#46; Parece evidente que la adopci&#243;n de enfoques de tipo reduccionista&#44; centrados en procesos bioqu&#237;micos o moleculares concretos considerados de forma un&#237;voca como beneficiosos o perjudiciales a lo largo de toda la evoluci&#243;n temporal del da&#241;o isqu&#233;mico es insuficiente&#46; El dise&#241;o de nuevos abordajes terap&#233;uticos para la isquemia cerebral debe basarse en una integraci&#243;n previa del enorme volumen de conocimientos aportados por los modelos experimentales sobre la fisiopatolog&#237;a del da&#241;o cerebral isqu&#233;mico&#44; asumiendo la complejidad estructural y funcional del &#243;rgano que sufre dicho da&#241;o&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2010.05.005

Datos actualizados diariamente

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2024 Octubre	240	14	254
2024 Septiembre	239	16	255
2024 Agosto	208	16	224
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2014 Noviembre	141	6	147
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2014 Enero	99	3	102
2013 Diciembre	116	3	119
2013 Noviembre	117	13	130
2013 Octubre	123	13	136
2013 Septiembre	93	8	101
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