Original
Utilización de bevacizumab en las complicaciones neurológicas durante el tratamiento inicial de los gliomas malignos
Use of Bevacizumab for neurological complications during initial treatment of malignant gliomas
Servicio de Neurología, División de Neuro-oncología, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, EE.UU
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La supervivencia media varía con el grado histológico, siendo de 14 meses para el GBM y 36 meses para el AA. El tratamiento del AA consiste en cirugía y radioterapia y para el GBM cirugía, quimiorradioterapia (temozolomida [TMD] asociada a radioterapia externa sobre el lecho quirúrgico) y 6 ciclos de quimioterapia adyuvante con TMZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En general, los tratamientos son bien tolerados, lo cual ha contribuido a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, en algunas situaciones clínicas como en casos de extensos tumores en los que no ha sido posible una extirpación amplia, o debido al desarrollo de radionecrosis durante el tratamiento, los pacientes pueden presentar un empeoramiento clínico que no siempre responde a los corticoides o que obliga a utilizar dosis altas que ocasionan efectos secundarios intolerables, todo ello impidiendo continuar el tratamiento estándar antitumoral. En estas situaciones la utilización de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que normaliza la permeabilidad vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> puede ser de beneficio terapéutico. Además, en 2009 la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) aceleró el proceso de aprobación de este fármaco para el tratamiento de los GBM recurrentes debido a los buenos resultados en estudios en fase II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos 4 pacientes con gliomas de alto grado en los que las complicaciones clínicas, incluyendo edema, radionecrosis o progresión tumoral, impedían continuar el tratamiento estándar. La utilización de bevacizumab mejoró rápidamente a los pacientes permitiendo finalizar el tratamiento.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 1</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 44 años que en septiembre de 2009 fue diagnosticado de AA temporal izquierdo tras presentar varias crisis epilépticas parciales. Se le realizó una extirpación subtotal debido a la localización del tumor. Tras la intervención presentaba una debilidad hemicorporal derecha y afasia discreta. Seis semanas después de la intervención quirúrgica, y estando en la primera semana de quimiorradioterapia, el paciente presentó un empeoramiento de la fuerza y lenguaje con relación al edema producido por el tratamiento, así como a la progresión tumoral, que no mejoraron con el aumento de corticoides (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de dexametasona/ día) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1 A y B</a>). Se decidió iniciar tratamiento con bevacizumab, lo cual estabilizó el cuadro clínico, pudiendo reducir los corticoides a la mitad de la dosis y permitiendo finalizar el tratamiento quimiorradioterápico con mínima morbilidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs 1C y D</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 2</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 39 años que en enero de 2009 fue diagnosticado de GBM fronto-parietal derecho tras varios episodios de crisis parciales. Se le realizó una extirpación total del tumor y 4 semanas después de la intervención comenzó tratamiento con radioterapia. El tratamiento con quimioterapia se retrasó dos semanas debido a problemas con el seguro. Cuatro semanas después de comenzar con la radiación el paciente presentó repetidas crisis epilépticas y tras evidenciar en una resonancia magnética (RM) que se trataba de una recurrencia tumoral se le intervino nuevamente. Posteriormente, tuvo que ser reingresado por un absceso en la zona quirúrgica para desbridación y tratamiento antibiótico, por lo que se suspendió el tratamiento quimiorradioterápico durante unas semanas. Se reinició el tratamiento con radioterapia mientras estaba en tratamiento antibiótico y se esperó a comenzar con el tratamiento quimioterápico hasta que hubiera acabado el tratamiento antibiótico. Al finalizar el tratamiento antibiótico y radioterápico el paciente presentaba una leve hemiparesia izquierda y una situación cognitiva intacta. Dos semanas después de haber finalizado el tratamiento radioterápico y antes de comenzar los 6 ciclos de TMZ, estando en tratamiento con 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de dexametasona al día, ingresó por empeoramiento motor y signos de confusión. En una prueba de imagen se objetivó un importante edema cerebral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figs. 2, A y B</a>) y dado que no había respondido a tratamiento corticoideo se decidió utilizar bevacizumab. En 48 horas se observó una mejoría importante y en 5 días pudo ser dado de alta (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figs 2C y D</a>). La semana posterior a la primera dosis de bevacizumab el paciente pudo acudir a la consulta deambulando de forma autónoma.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 3</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 63 años que en julio de 2009 se le diagnosticó de AA temporal izquierdo después de presentar varias crisis generalizadas. Se llevó a cabo la extirpación subtotal del tumor con el paciente despierto y con mapeo del lenguaje. Tras la intervención el paciente quedó con una leve afasia de expresión. Seis semanas después de la cirugía el paciente comenzó quimiorradioterapia y mantuvo el tratamiento con corticoides hasta unos días después de haber iniciado la radioterapia. Diez días después de acabar las 6 semanas de quimiorradioterapia, el paciente comenzó a presentar importantes dificultades para el lenguaje, por lo que se reinició el tratamiento con dexametasona (4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día). Esto se asoció a una mejoría parcial pero muy transitoria y una nueva RM mostró edema importante y progresión tumoral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figs. 3 A y B</a>). En este momento se decidió utilizar bevacizumab para disminuir el edema y mejorar la situación neurocognitiva del paciente, con la idea de reiniciar posteriormente el tratamiento adyuvante con TMZ. El lenguaje mejoró notablemente en 48 horas y después de tres ciclos de Bevacizumab el paciente ha reiniciado el tratamiento con TMZ adyuvante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figs. 3C y D</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 4</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 39 años que en septiembre de 2009 presentó cefalea y un déficit hemihipoestésico derecho. La RM mostró una masa en el tálamo izquierdo cuya biopsia confirmó tratarse de un GBM. Tres semanas después de acabar la quimiorradioterapia el paciente desarrolló náuseas, cefalea y deterioro cognitivo que cedieron parcialmente con dosis bajas de corticoides. Un día más tarde, una nueva RM mostró progresión tumoral con extensión al tronco cerebral e hidrocefalia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figs 4A y B</a>). Se le realizó una derivación ventrículo-peritoneal con mejoría clínica y tres semanas después se comenzó tratamiento con bevacizumab. Tras dos ciclos de tratamiento se obtuvo estabilización del cuadro clínico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figs. 4 C y D</a>), lo cual permitió iniciar los ciclos de terapia estándar con TMZ sin necesidad de tratamientos adicionales con bevacizumab.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cuatro pacientes presentados tenían gliomas de alto grado y desarrollaron un empeoramiento clínico durante o después del tratamiento con quimiorradioterapia que les impedía completar el tratamiento estándar. El edema cerebral puede ser secundario a la progresión/recurrencia tumoral o a la radionecrosis (también conocida como pseudoprogresión) durante o después de la quimiorradioterapia. En general, este edema puede ser controlado con corticoides y en ocasiones es necesaria la intervención quirúrgica para reducir el volumen tumoral y el efecto masa sobre estructuras vecinas.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos presentados no se consideró la intervención quirúrgica debido a la mala situación clínica (caso 2) o debido a la localización de la lesión (casos 1, 3 y 4), y los pacientes no mejoraron con el aumento de corticoides. Además, en el caso 2, el aumento de los corticoides produjo un cuadro de agitación y psicosis.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los gliomas de alto grado expresan altos niveles de VEGF, que es un potente activador de la angiogénesis y de la permeabilidad vascular. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el VEGF, lo cual normaliza la permeabilidad vascular y reduce el edema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Los efectos son rápidos y pueden notarse después de una única dosis de tratamiento. La reducción de la presión intracraneal favorece una mejoría de las funciones neurológicas esenciales para continuar el tratamiento. Además de mejorar los síntomas, bevacizumab permite disminuir la dosis de corticoides evitando sus efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bevacizumab ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, cáncer no microcítico de pulmón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, cáncer de mama HER-2 negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y cáncer renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en combinación con otras quimioterapias. En general, bevacizumab es un fármaco que se tolera bien, pero hay que tener presente sus posibles efectos secundarios. Estos incluyen la hipertensión arterial y hemorragias discretas, así como complicaciones menos frecuentes como son los eventos tromboembólicos, problemas en la cicatrización, proteinuria, perforación intestinal y encefalopatía posterior reversible. El paciente presentado como caso 1 desarrolló un episodio de trombosis venosa profunda, sin poder descartar que éste fuera un evento relacionado con la hipercoagulabilidad propia de los tumores.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bevacizumab debe considerarse no sólo como una segunda línea de tratamiento de los gliomas de alto grado, sino como una posibilidad terapéutica en pacientes que desarrollan progresión de tumores no extirpables, radionecrosis, edema asociado a estas complicaciones, o requieren altas dosis de corticoides para continuar o completar el tratamiento antitumoral estándar.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres169181" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Pacientes y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec157423" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres169182" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Patients" 3 => "Outcomes" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec157422" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Caso 2" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Caso 3" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Caso 4" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-04-29" "fechaAceptado" => "2010-05-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec157423" "palabras" => array:6 [ 0 => "Glioma de alto grado" 1 => "Radionecrosis" 2 => "Progresión tumoral" 3 => "Edema" 4 => "Corticoides" 5 => "Bevacizumab" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec157422" "palabras" => array:6 [ 0 => "High grade glioma" 1 => "Radiation necrosis" 2 => "Tumour progression" 3 => "Oedema" 4 => "Corticosteroids" 5 => "Bevacizumab" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los gliomas de alto grado son los tumores malignos más frecuentes del sistema nervioso central. El tratamiento con quimiorradioterapia y quimioterapia adyuvante con temozolomida puede prolongar la supervivencia, pero algunos pacientes desarrollan complicaciones durante o poco después de acabar el tratamiento debido a radionecrosis, edema o progresión tumoral.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Presentamos el uso de bevacizumab en 4 pacientes que desarrollaron edema cerebral en relación con radionecrosis o progresión tumoral durante la fase inicial del tratamiento, con respuesta inadecuada a los corticoides y que no eran subsidiarios de tratamiento quirúrgico por la localización de la lesión o la mala situación clínica.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los cuatro pacientes presentaron una rápida respuesta al tratamiento con bevacizumab, lo cual permitió reducir la dosis de corticoides y continuar el tratamiento estándar.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bevacizumab es efectivo en el control de algunas complicaciones neurológicas debidas a edema, radionecrosis o rápida progresión de tumores no extirpables durante el tratamiento inicial de los gliomas malignos.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">High grade gliomas are the most common primary malignant brain tumours. Treatment with chemoradiation and adjuvant chemotherapy with Temozolomide may prolong survival but some patients develop complications during or soon after therapy due to radiation necrosis, oedema or tumour progression.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report the use of Bevacizumab in four patients with newly diagnosed high grade gliomas who developed cerebral oedema due to tumour progression or radiation necrosis that did not respond to corticosteroids, and who were not candidates for surgical debulking.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Outcomes</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">All four patients had a rapid response to treatment with bevacizumab, tolerating a decrease of the dose of corticosteroids, and were able to continue their standard therapy.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bevacizumab is effective in controlling some of the neurological complications from oedema, radiation necrosis, or rapid tumour progression during the initial treatment of malignant gliomas.</p>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Izaskun Arratibel Echarren es residente de Neurología del Hospital Donostia. El presente trabajo se realizó durante su estancia en la División de Neuro-oncología de la Universidad de Pensilvania</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2512 "Ancho" => 2032 "Tamanyo" => 444973 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resonancia magnética del paciente 1. Las imágenes A y B corresponden a secuencias FLAIR y T1 con gadolinio en la fase de empeoramiento de síntomas. Las imágenes C y D corresponden a las mismas secuencias después del tratamiento con bevacizumab (un ciclo). Nótese la reducción del efecto masa, así como del tamaño del tumor captante de contraste. Asímismo, se observa una re-expansión del tamaño normal de los ventrículos.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2409 "Ancho" => 2016 "Tamanyo" => 475213 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resonancia magnética del paciente 2. Las imágenes A y B corresponden a secuencias FLAIR y T1 con gadolinio obtenidas después de que el paciente presentara crisis epilépticas repetidas estando en la cuarta semana de radioterapia. Las imágenes C y D corresponden a las mismas secuencias después del tratamiento con bevacizumab. En estas imágenes se puede ver una importante disminución del edema vasogénico y la resolución del desplazamiento de la línea media. Además, en la secuencia con gadolinio se puede observar la disminución del tamaño del tumor captante en comparación con la previa a bevacizumab.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2295 "Ancho" => 2013 "Tamanyo" => 423756 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resonancia magnética en el paciente 3. Las imágenes A y B corresponden a secuencias FLAIR y T1 obtenidas tres semanas después de que el paciente finalizara el tratamiento con quimiorradioterapia y tras presentar empeoramiento del lenguaje. Las imágenes C y D corresponden a las mismas secuencias después de dos ciclos de bevacizumab. Se observa una importante reducción del edema vasogénico, de efecto de masa y una disminución del tamaño del tumor captante.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2376 "Ancho" => 2028 "Tamanyo" => 417051 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resonancia magnética del paciente 4. Las imágenes A y B corresponden a secuencias FLAIR y T1 obtenidas después de que el paciente desarrollara un cuadro de deterioro cognitivo importante al finalizar el tratamiento con quimiorradioterapia. Las imágenes C y D corresponden a las mismas secuencias después de un ciclo de bevacizumab, en las que se puede observar la casi completa resolución del edema circundante.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Stupp" 1 => "W.P. Mason" 2 => "M.J. van den Bent" 3 => "M. Weller" 4 => "B. Fisher" 5 => "M.J. Taphoorn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa043330" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 152 | 19 | 171 |
| 2024 Septiembre | 215 | 22 | 237 |
| 2024 Agosto | 242 | 7 | 249 |
| 2024 Julio | 196 | 16 | 212 |
| 2024 Junio | 260 | 29 | 289 |
| 2024 Mayo | 303 | 23 | 326 |
| 2024 Abril | 205 | 13 | 218 |
| 2024 Marzo | 199 | 26 | 225 |
| 2024 Febrero | 237 | 23 | 260 |
| 2024 Enero | 249 | 40 | 289 |
| 2023 Diciembre | 237 | 39 | 276 |
| 2023 Noviembre | 264 | 45 | 309 |
| 2023 Octubre | 203 | 23 | 226 |
| 2023 Septiembre | 165 | 29 | 194 |
| 2023 Agosto | 165 | 18 | 183 |
| 2023 Julio | 169 | 45 | 214 |
| 2023 Junio | 202 | 32 | 234 |
| 2023 Mayo | 145 | 41 | 186 |
| 2023 Abril | 170 | 19 | 189 |
| 2023 Marzo | 179 | 5 | 184 |
| 2023 Febrero | 154 | 48 | 202 |
| 2023 Enero | 125 | 9 | 134 |
| 2022 Diciembre | 130 | 20 | 150 |
| 2022 Noviembre | 154 | 19 | 173 |
| 2022 Octubre | 149 | 18 | 167 |
| 2022 Septiembre | 115 | 21 | 136 |
| 2022 Agosto | 101 | 29 | 130 |
| 2022 Julio | 76 | 15 | 91 |
| 2022 Junio | 143 | 29 | 172 |
| 2022 Mayo | 162 | 21 | 183 |
| 2022 Abril | 115 | 25 | 140 |
| 2022 Marzo | 147 | 34 | 181 |
| 2022 Febrero | 97 | 18 | 115 |
| 2022 Enero | 156 | 20 | 176 |
| 2021 Diciembre | 84 | 33 | 117 |
| 2021 Noviembre | 126 | 31 | 157 |
| 2021 Octubre | 150 | 25 | 175 |
| 2021 Septiembre | 134 | 21 | 155 |
| 2021 Agosto | 130 | 17 | 147 |
| 2021 Julio | 97 | 21 | 118 |
| 2021 Junio | 127 | 26 | 153 |
| 2021 Mayo | 189 | 25 | 214 |
| 2021 Abril | 288 | 55 | 343 |
| 2021 Marzo | 135 | 31 | 166 |
| 2021 Febrero | 100 | 20 | 120 |
| 2021 Enero | 112 | 20 | 132 |
| 2020 Diciembre | 135 | 17 | 152 |
| 2020 Noviembre | 114 | 15 | 129 |
| 2020 Octubre | 77 | 13 | 90 |
| 2020 Septiembre | 79 | 11 | 90 |
| 2020 Agosto | 112 | 16 | 128 |
| 2020 Julio | 88 | 24 | 112 |
| 2020 Junio | 103 | 12 | 115 |
| 2020 Mayo | 110 | 21 | 131 |
| 2020 Abril | 91 | 21 | 112 |
| 2020 Marzo | 90 | 16 | 106 |
| 2020 Febrero | 92 | 21 | 113 |
| 2020 Enero | 98 | 13 | 111 |
| 2019 Diciembre | 109 | 26 | 135 |
| 2019 Noviembre | 93 | 24 | 117 |
| 2019 Octubre | 80 | 12 | 92 |
| 2019 Septiembre | 85 | 3 | 88 |
| 2019 Agosto | 123 | 20 | 143 |
| 2019 Julio | 153 | 15 | 168 |
| 2019 Junio | 153 | 47 | 200 |
| 2019 Mayo | 301 | 143 | 444 |
| 2019 Abril | 122 | 59 | 181 |
| 2019 Marzo | 49 | 18 | 67 |
| 2019 Febrero | 56 | 23 | 79 |
| 2019 Enero | 54 | 26 | 80 |
| 2018 Diciembre | 32 | 11 | 43 |
| 2018 Noviembre | 36 | 9 | 45 |
| 2018 Octubre | 40 | 18 | 58 |
| 2018 Septiembre | 74 | 20 | 94 |
| 2018 Agosto | 28 | 34 | 62 |
| 2018 Julio | 23 | 23 | 46 |
| 2018 Junio | 29 | 16 | 45 |
| 2018 Mayo | 31 | 23 | 54 |
| 2018 Abril | 16 | 31 | 47 |
| 2018 Marzo | 12 | 8 | 20 |
| 2018 Febrero | 19 | 9 | 28 |
| 2018 Enero | 20 | 8 | 28 |
| 2017 Diciembre | 17 | 6 | 23 |
| 2017 Noviembre | 28 | 6 | 34 |
| 2017 Octubre | 26 | 7 | 33 |
| 2017 Septiembre | 22 | 8 | 30 |
| 2017 Agosto | 32 | 9 | 41 |
| 2017 Julio | 19 | 3 | 22 |
| 2017 Junio | 28 | 14 | 42 |
| 2017 Mayo | 48 | 12 | 60 |
| 2017 Abril | 38 | 10 | 48 |
| 2017 Marzo | 42 | 61 | 103 |
| 2017 Febrero | 31 | 3 | 34 |
| 2017 Enero | 33 | 3 | 36 |
| 2016 Diciembre | 44 | 15 | 59 |
| 2016 Noviembre | 45 | 10 | 55 |
| 2016 Octubre | 64 | 12 | 76 |
| 2016 Septiembre | 68 | 29 | 97 |
| 2016 Agosto | 71 | 6 | 77 |
| 2016 Julio | 41 | 5 | 46 |
| 2016 Junio | 41 | 13 | 54 |
| 2016 Mayo | 37 | 23 | 60 |
| 2016 Abril | 66 | 15 | 81 |
| 2016 Marzo | 57 | 16 | 73 |
| 2016 Febrero | 44 | 18 | 62 |
| 2016 Enero | 34 | 8 | 42 |
| 2015 Diciembre | 23 | 18 | 41 |
| 2015 Noviembre | 36 | 10 | 46 |
| 2015 Octubre | 41 | 24 | 65 |
| 2015 Septiembre | 32 | 18 | 50 |
| 2015 Agosto | 56 | 16 | 72 |
| 2015 Julio | 63 | 17 | 80 |
| 2015 Junio | 39 | 9 | 48 |
| 2015 Mayo | 53 | 15 | 68 |
| 2015 Abril | 36 | 25 | 61 |
| 2015 Marzo | 35 | 14 | 49 |
| 2015 Febrero | 31 | 9 | 40 |
| 2015 Enero | 41 | 11 | 52 |
| 2014 Diciembre | 82 | 16 | 98 |
| 2014 Noviembre | 67 | 7 | 74 |
| 2014 Octubre | 82 | 7 | 89 |
| 2014 Septiembre | 73 | 15 | 88 |
| 2014 Agosto | 87 | 6 | 93 |
| 2014 Julio | 86 | 14 | 100 |
| 2014 Junio | 70 | 3 | 73 |
| 2014 Mayo | 63 | 6 | 69 |
| 2014 Abril | 38 | 6 | 44 |
| 2014 Marzo | 69 | 6 | 75 |
| 2014 Febrero | 48 | 4 | 52 |
| 2014 Enero | 52 | 2 | 54 |
| 2013 Diciembre | 66 | 5 | 71 |
| 2013 Noviembre | 54 | 17 | 71 |
| 2013 Octubre | 62 | 15 | 77 |
| 2013 Septiembre | 40 | 7 | 47 |
| 2013 Agosto | 50 | 12 | 62 |
| 2013 Julio | 41 | 3 | 44 |
| 2011 Marzo | 1626 | 0 | 1626 |
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