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Original
Evaluación de la conveniencia del cambio de vía de administración de rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer
Evaluation of the convenience of changing the rivastigmine administration route in patients with Alzheimer disease
R. Blesa Gonzáleza,
Autor para correspondencia
rblesa@santpau.cat

Autor para correspondencia.
, M. Boada Rovirab, C. Martínez Parrac, D. Gil-Saladiéd, C.A. Almagroe, A.L. Gobartt Vázquezf, en representación del grupo de investigadores del estudio kAPA ◊
a Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
b Servicio de Neurología, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Barcelona, España
c Servicio de Neurología, Hospital Virgen de la Macarena, Sevilla, España
d Servicio de Neurología, Hospital del Sagrat Cor de Martorell, Martorell, España
e Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
f Departamento Médico, Novartis Farmacéutica, S.A, Barcelona, España
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          "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Disposici&#243;n de los pacientes del estudio y motivos de exclusi&#243;n o finalizaci&#243;n prematura&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41; es un trastorno neurodegenerativo de tipo progresivo que se manifiesta en forma de un deterioro cognitivo y de memoria&#44; un empeoramiento paulatino de las actividades habituales de la vida diaria y un conjunto diverso de s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos y alteraciones del comportamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Como tal&#44; la EA est&#225; considerada como la causa m&#225;s com&#250;n de demencia en el anciano&#46; La causa de la forma espor&#225;dica mayoritaria &#40;no hereditaria&#41; de EA es desconocida&#44; aunque es probable un origen heterog&#233;nico&#44; derivado de efectos asociados al envejecimiento en combinaci&#243;n con interacciones complejas entre factores de riesgo de tipo gen&#233;tico y ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las estrategias terap&#233;uticas m&#225;s exitosas para hacer frente al progreso de la enfermedad de Alzheimer&#44; cabe destacar el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa que act&#250;an reforzando la neurotransmisi&#243;n colin&#233;rgica remanente mediante la inhibici&#243;n de la degradaci&#243;n de la acetilcolina liberada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Tras la revelaci&#243;n de las limitaciones y potencial hepatotoxicidad de los inhibidores de aceticolinesterasa &#40;AChE&#41; de primera generaci&#243;n&#44; como la tacrina&#44; se han introducido varios inhibidores de aceticolinesterasa de segunda generaci&#243;n&#44; incluida la rivastigmina&#44; que en la actualidad se consideran mucho m&#225;s eficaces y sin efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concretamente&#44; la rivastigmina &#40;Exelon<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa &#40;BuChE&#41; de tipo carbamato&#44; dise&#241;ado para facilitar la neurotransmisi&#243;n colin&#233;rgica a trav&#233;s de un proceso de ralentizaci&#243;n de la degradaci&#243;n de la acetilcolina liberada por neuronas colin&#233;rgicas funcionalmente intactas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los efectos adversos de la rivastigmina son&#44; en general&#44; los habituales en un inhibidor de la AChE de segunda generaci&#243;n&#58; efectos gastrointestinales&#44; especialmente n&#225;useas y v&#243;mitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estos efectos adversos suelen ser leves o moderados&#44; de corta duraci&#243;n y con resoluci&#243;n espont&#225;nea tras la disminuci&#243;n de la dosis o la supresi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modo de acci&#243;n y el metabolismo particular de la rivastigmina ha sugerido&#44; a trav&#233;s de los estudios previos realizados&#44; que es improbable que &#233;sta interact&#250;e significativamente con otro tipo de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta caracter&#237;stica es de particular relevancia en pacientes ancianos con EA&#44; ya que es muy probable que la mayor&#237;a de ellos est&#233;n recibiendo medicaci&#243;n concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Otro de los problemas frecuentes en esta poblaci&#243;n es la falta de cumplimiento terap&#233;utico&#44; especialmente en una enfermedad cr&#243;nica como la EA&#46; La administraci&#243;n de tratamientos de liberaci&#243;n sostenida &#8212;por su facilidad de uso&#44; tolerabilidad y tipo de absorci&#243;n&#8212; puede contribuir de forma significativa a reducir el incumplimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha desarrollado una nueva formulaci&#243;n de rivastigmina en forma de parches de aplicaci&#243;n transd&#233;rmica&#44; que proporciona una liberaci&#243;n estable en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se trata de un sistema seguro y bien tolerado&#44; que simult&#225;neamente permite una buena adherencia y una eficaz penetraci&#243;n del f&#225;rmaco a trav&#233;s de la piel&#44; con una muy buena tolerabilidad local&#44; y asegurando su comodidad de uso en conjunci&#243;n con una farmacocin&#233;tica optimizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal del presente estudio fue evaluar la tolerabilidad gastrointestinal del cambio de v&#237;a de administraci&#243;n oral a parches transd&#233;rmicos de rivastigmina &#40;con o sin per&#237;odo de titulaci&#243;n&#41; en comparaci&#243;n con el grupo de pacientes que permanece en tratamiento oral&#46; Los objetivos secundarios del estudio incluyeron la evaluaci&#243;n de la tolerabilidad sist&#233;mica global de los dos tipos de tratamiento considerados&#44; la tolerabilidad cut&#225;nea en el caso de la administraci&#243;n transd&#233;rmica y el grado de satisfacci&#243;n que muestran tanto los cuidadores como los pacientes con las distintas v&#237;as de administraci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccion&#243; a pacientes ambulatorios con edad igual o superior a los 60 a&#241;os&#44; de cualquier raza o sexo&#44; con diagn&#243;stico de EA probable o posible &#40;DSM-IV&#41;&#44; con puntuaci&#243;n de leve a moderadamente grave seg&#250;n resultado evaluado mediante el Mini-Examen del Estado Mental de Folstein-MMSE &#40;MMSE &#8805; 10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; que estuviesen en tratamiento con rivastigmina oral a una dosis m&#237;nima de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y una dosis m&#225;xima de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante los 3 meses previos a la entrada en el estudio&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideraron criterios de exclusi&#243;n la hipersensibilidad demostrada a la rivastigmina&#44; as&#237; como la presencia de una enfermedad avanzada&#44; grave&#44; progresiva o inestable de cualquier tipo&#44; que pudiese interferir en las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad o bien poner al paciente en riesgo&#46; Adem&#225;s&#44; no fueron considerados aquellos pacientes que presentaron un trastorno neurol&#243;gico que&#44; sin ser Alzheimer&#44; pudiese justificar la presencia de una demencia &#40;enfermedad de Huntington&#44; enfermedad de Parkinson&#44; resultados anormales en la funci&#243;n tiroidea&#44; deficiencia de vitamina B12 o &#225;cido f&#243;lico&#44; condiciones post-traum&#225;ticas o s&#237;filis&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue dise&#241;ado en forma de ensayo cl&#237;nico de fase IIIb&#47;IV&#44; de tipo multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y abierto&#46; El conjunto de pacientes incluidos fueron aleatorizados a uno de los tres grupos siguientes de tratamiento&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> rivastigmina en parche transd&#233;rmico con escalado de dosis &#40;RPE&#41; &#40;aplicaci&#243;n de 1 parche diario de 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante el primer mes de tratamiento y paso posterior a la aplicaci&#243;n diaria de 1 parche de 9&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante los 2 meses siguientes&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> rivastigmina en parche transd&#233;rmico sin escalado de dosis &#40;RP&#41; &#40;aplicaci&#243;n de un parche diario de 9&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante todo el per&#237;odo de tratamiento&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> rivastigmina en c&#225;psulas &#40;oral&#41; &#40;RO&#41; &#40;continuaci&#243;n de la pauta de tratamiento anterior al inicio del estudio de forma estable&#44; es decir&#44; administraci&#243;n de c&#225;psulas de rivastigmina a dosis entre 6 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El per&#237;odo de seguimiento fue de 3 meses y se realizaron 3 visitas &#40;basal&#44; primer mes y tercer mes&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variable principal evaluada por el estudio fue el porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos de tipo gastrointestinal&#46; Como variables secundarias se definieron las siguientes&#58; la tolerabilidad global &#40;porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento adverso de tipo sist&#233;mico&#41;&#44; tolerabilidad local &#40;porcentaje de pacientes con alg&#250;n acontecimiento adverso de tipo cut&#225;neo en los grupos de tratamiento con parches&#41;&#44; grado de satisfacci&#243;n de los pacientes y&#47;o cuidadores con el tratamiento &#40;entrevista semiguiada de 22 &#237;tems con 4 opciones de respuesta &#40;de m&#225;s f&#225;cil a m&#225;s dif&#237;cil o de m&#225;s satisfecho a m&#225;s insatisfecho&#41; que evaluaban facilidad de uso del tratamiento&#44; facilidad para seguir la pauta&#44; interferencia con la vida diaria y grado de satisfacci&#243;n con el tratamiento&#41; y estado cognitivo de los pacientes &#40;puntuaci&#243;n del MMSE&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;lisis de seguridad incluyeron la descripci&#243;n del n&#250;mero de pacientes que presentaron acontecimientos adversos seg&#250;n sistema&#47;&#243;rgano y t&#233;rmino preferente&#44; intensidad&#44; relaci&#243;n con el tratamiento y acci&#243;n de respuesta tomada&#46; Complementariamente&#44; se describieron el peso del paciente a lo largo de las visitas programadas&#44; las constantes vitales por visita y grupo de tratamiento&#44; el n&#250;mero y porcentaje de pacientes con resultado normal del electrocardiograma&#44; y el n&#250;mero y porcentaje de pacientes con resultado normal para cada categor&#237;a de la exploraci&#243;n f&#237;sica y neurol&#243;gica en visita basal y en la visita 3&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; seg&#250;n los principios por intenci&#243;n de tratar &#40;ITT&#41;&#46; Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicaci&#243;n en estudio fueron incluidos en el an&#225;lisis &#40;poblaci&#243;n de seguridad&#41;&#46; Las variables fueron descritas por grupo de tratamiento y por visita&#46; Para las variables categ&#243;ricas&#44; se describi&#243; el porcentaje relativo respecto al total de la columna y las n totales&#46; Para las variables continuas se calcularon los estad&#237;sticos descriptivos&#58; media&#44; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; m&#237;nimo&#44; m&#225;ximo&#44; media&#44; percentiles&#44; n y n&#250;mero de datos perdidos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar diferencias en el estado cognitivo &#40;MMSE&#41; seg&#250;n grupo de tratamiento en la segunda visita y la final&#44; estas se estimaron seg&#250;n un IC del 95&#37;&#46; Para obtener este intervalo se us&#243; un an&#225;lisis de la covarianza &#40;modelo ANCOVA&#41;&#44; que incluy&#243; el valor en visita basal como covariable&#46; Todos los an&#225;lisis se realizaron con el programa SAS&#44; versi&#243;n 9&#46;1 &#40;SAS Institute Inc&#46;&#44; Cary&#44; NC&#44; USA&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Poblaci&#243;n de estudio</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 149 pacientes seleccionados se aleatoriz&#243; a 142 pacientes en 10 centros&#46; Se excluy&#243; a 7 pacientes de la poblaci&#243;n debido a 4 retiradas del consentimiento&#44; 2 violaciones del protocolo y una alteraci&#243;n de los valores de laboratorio&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> indica la distribuci&#243;n de la poblaci&#243;n en estudio y los motivos de exclusi&#243;n del an&#225;lisis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y basales de la poblaci&#243;n de estudio en el momento de la inclusi&#243;n en el mismo fueron comparables entre los tres grupos de tratamiento considerados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El 28&#44;8&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41; de los pacientes hab&#237;a presentado previamente alg&#250;n trastorno gastrointestinal&#46; Esta incidencia de trastornos gastrointestinales previos result&#243; similar en los tres grupos tratados &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#44; test de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacocin&#233;tica de rivastigmina</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un seguimiento farmacocin&#233;tico de las concentraciones plasm&#225;ticas de rivastigmina y de su metabolito NAP226-90 en los grupos en tratamiento considerados&#46; El perfil farmacocin&#233;tico de rivastigmina tras su administraci&#243;n en forma de c&#225;psulas se describi&#243; adecuadamente a partir de un modelo de un compartimento con una cin&#233;tica de absorci&#243;n y de eliminaci&#243;n de primer orden&#46; Cuando la rivastigmina fue administrada en forma de parche&#44; la absorci&#243;n sigui&#243; un proceso de orden cero&#46; Las fluctuaciones en los niveles plasm&#225;ticos de rivastigmina fueron menores tras la administraci&#243;n transd&#233;rmica que tras la administraci&#243;n oral&#46; Los parches mostraron adem&#225;s un menor pico de concentraci&#243;n m&#225;xima y unas concentraciones sostenidas en el tiempo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacocin&#233;tica de rivastigmina tras administraci&#243;n transd&#233;rmica pudo ser modelada como infusi&#243;n continua de 18-23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de duraci&#243;n&#46; La relaci&#243;n AUC entre metabolito y rivastigmina fue menor con la administraci&#243;n transd&#233;rmica&#44; evidenciando el menor efecto de primer paso &#40;metab&#243;lico&#41; con el uso del parche&#46; Se asumi&#243; un proceso de primer orden a partir de las concentraciones plasm&#225;ticas de rivastigmina y la distribuci&#243;n se ajust&#243; mejor mediante un modelo de un compartimento con eliminaci&#243;n de primer orden&#46; La validaci&#243;n interna del modelo mostr&#243; un buen intervalo de predicci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tolerabilidad gastrointestinal</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento adverso &#40;AA&#41; de tipo gastrointestinal &#40;diarrea&#44; n&#225;useas y&#47;o v&#243;mitos&#41; fue inferior al 5&#37; en los grupos tratados con parches transd&#233;rmicos de rivastigmina &#40;4&#44;7&#37; en RPE y 4&#44;3&#37; en RP&#41;&#46; En el grupo tratado con c&#225;psulas este porcentaje de pacientes con AA gastrointestinal ascendi&#243; al 6&#44;1&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Las diferencias no fueron significativas &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8667&#41;&#46; Respecto al n&#250;mero de AA gastrointestinales&#44; se contabiliz&#243; un total de 11&#58; 2 en pacientes RPE&#44; 6 en pacientes RP y 3 en el grupo RO &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3067&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los AA de tipo gastrointestinal fueron clasificados como de intensidad leve o moderada&#46; Fueron considerados relacionados con la medicaci&#243;n de estudio un total de 5 AA gastrointestinales&#58; 2 de ellos se produjeron en pacientes del grupo RP &#40;n&#225;useas&#41;&#44; 1 en un paciente RPE &#40;n&#225;useas&#41; y 2 m&#225;s en pacientes tratados con c&#225;psulas &#40;diarrea y n&#225;useas&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tolerabilidad local</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En referencia a la tolerabilidad cut&#225;nea&#44; 5 pacientes &#40;11&#44;6&#37;&#41; del grupo RPE&#44; presentaron alg&#250;n AA de la piel o del tejido subcut&#225;neo durante el per&#237;odo de estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En el grupo RP este porcentaje fue superior&#44; alcanzando el 17&#37; de pacientes con alg&#250;n AA cut&#225;neo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&#44; pero sin detectarse diferencias significativas entre grupos &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4055&#41;&#46; El n&#250;mero total de AA cut&#225;neos relacionados fue de 15 eventos&#58; 5 en el grupo RPE y 10 en el RP &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1967&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los AA referidos a la piel y al tejido subcut&#225;neo reportados durante el estudio se consideraron de intensidad leve o moderada&#59; la mayor&#237;a de estos AA estaban relacionados con el proceso de aplicaci&#243;n de los parches &#40;13 de los 15 AA de la piel y del tejido subcut&#225;neo pertenecieron a este subgrupo&#41;&#46; &#218;nicamente a 2 pacientes &#40;2&#44;2&#37; del total&#41; se les retir&#243; la medicaci&#243;n establecida como consecuencia de acontecimientos adversos locales &#40;cut&#225;neos&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tolerabilidad global</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerabilidad global de los diferentes grupos de tratamiento fue similar entre ellos&#44; sin diferencias significativas &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8239&#41;&#46; El porcentaje total de pacientes con alg&#250;n acontecimiento adverso detectado durante el estudio fue del 48&#44;8&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#41; en pacientes RPE&#44; del 55&#44;3&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41; en pacientes RP y del 53&#44;1&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41; en pacientes RO &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7099&#41;&#46; Entre los AA m&#225;s frecuentemente observados a lo largo del estudio y tras la aplicaci&#243;n del tratamiento&#44; destacan los trastornos psiqui&#225;tricos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 en RPE&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 en RP y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 en RO&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8667&#41;&#44; los trastornos del sistema nervioso &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 en RPE&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9 en RP y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 en RO&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2231&#41; y los trastornos generales en el lugar de administraci&#243;n &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 en RPE y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 en RP&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1967&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cumplimiento terap&#233;utico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al cumplimiento terap&#233;utico del tratamiento&#44; los mayores porcentajes de pacientes cumplidores tras el primer mes de la aleatorizaci&#243;n se alcanzan para el grupo RO &#40;95&#44;7&#37;&#41;&#44; aunque los cumplimientos no son significativamente distintos en el resto de los grupos &#40;el 92&#44;5&#37; en RP y el 90&#44;7&#37; en RPE&#41;&#46; Por el contrario&#44; al cabo de 3 meses de iniciado el tratamiento&#44; el cumplimiento a medio y largo plazo se convierte en m&#237;nimo en el grupo RO &#40;83&#44;3&#37;&#41;&#44; m&#225;ximo para RP &#40;88&#44;4&#37;&#41; e intermedio en RPE &#40;84&#44;6&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Grado de satisfacci&#243;n de los pacientes&#47;cuidadores con el tratamiento</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evalu&#243; tambi&#233;n la satisfacci&#243;n expresada tanto por los cuidadores como por los pacientes con Alzheimer respecto al uso del parche de rivastigmina respecto a su experiencia previa con la versi&#243;n oral del tratamiento&#46; Para todas las preguntas realizadas sobre el grado de satisfacci&#243;n&#44; la significaci&#243;n obtenida es claramente m&#225;s destacada al comparar la evaluaci&#243;n de RP frente a RO que al comparar RO con RPE &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 en las 4 categor&#237;as sobre satisfacci&#243;n para el primer caso vs p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 en una &#250;nica categor&#237;a para el segundo caso&#44; test de Mann-Whitney-Wilcoxon&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento RP fue definido como muy f&#225;cil de usar por el 72&#37; de pacientes&#44; mientras que el RO fue considerado muy f&#225;cil de usar por &#250;nicamente el 30&#37; de pacientes tratados con c&#225;psulas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0005&#41;&#46; El 67&#37; de los pacientes RP calificaron la pauta de tratamiento como muy f&#225;cil de seguir&#44; comparado con un 19&#37; en los pacientes RO &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; Finalmente&#44; un 72&#37; de los pacientes RP atestiguaron que el tratamiento nunca interfiri&#243; con su vida diaria frente a un 42&#37; en el grupo RO &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0085&#41;&#46; En la categor&#237;a sobre satisfacci&#243;n global&#44; las diferencias aun fueron m&#225;s evidentes&#44; con un 60&#37; de pacientes RP muy satisfechos&#44; en comparaci&#243;n con un 14&#37; en el grupo RO &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estado cognitivo</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado cognitivo del paciente se evalu&#243; mediante la aplicaci&#243;n del cuestionario MMSE y la evaluaci&#243;n de su puntuaci&#243;n a lo largo del estudio y seg&#250;n el grupo de tratamiento&#46; De manera global&#44; no se detectaron diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento considerados para la puntuaci&#243;n total de MMSE en la visita 2 &#40;tras 1 me de iniciarse el tratamiento&#41; y en la visita 3 &#40;tras 3 meses&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2432 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4126&#44; ANCOVA&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medias ajustadas de la puntuaci&#243;n del MMSE&#44; en la visita 2 en los diferentes grupos de tratamiento&#44; fueron 18&#44;3 puntos en pacientes RPE&#44; 17&#44;3 puntos en pacientes RP y 17&#44;7 puntos en pacientes RO&#46; En la visita 3&#44; las medias ajustadas de la puntuaci&#243;n del MMSE fueron&#58; 17&#44;8 puntos en RPE&#44; 17&#44;1 puntos en RP y 16&#44;4 puntos en RO &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferenciaci&#243;n entre v&#237;as de administraci&#243;n para el tratamiento de la EA puede tener destacadas repercusiones en su eficiencia y estabilidad a medio y largo plazo&#44; especialmente cuando se consideran factores disuasorios del cumplimiento terap&#233;utico y de la satisfacci&#243;n con el tratamiento&#44; como ser&#237;a el caso de los efectos adversos&#44; la baja tolerabilidad del medicamento&#44; la complejidad de la pauta de administraci&#243;n asociada y la interacci&#243;n con medicaciones concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14-16</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; y respecto a la tolerabilidad de rivastigmina&#44; los AA son&#44; en general&#44; los esperables para un inhibidor de las colinesterasas&#46; Los efectos indeseables son leves o moderados&#44; de corta duraci&#243;n y se resuelven espont&#225;neamente tras la disminuci&#243;n de la dosis o supresi&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En cuanto a la naturaleza de los mismos&#44; los m&#225;s frecuentes son los efectos gastrointestinales&#44; concretamente n&#225;useas y v&#243;mitos que se relacionan con los efectos colinomim&#233;ticos de la rivastigmina&#46; Un estudio sobre los inhibidores de las colinesterasas indica que la incidencia de AA depende del grado y duraci&#243;n de la inhibici&#243;n enzim&#225;tica y de la duraci&#243;n de las fluctuaciones diarias en la actividad de la enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por ello&#44; se ha postulado que la reducci&#243;n de las fluctuaciones diarias en el patr&#243;n farmacocin&#233;tico de rivastigmina conduce a una reducci&#243;n en las fluctuaciones en la inhibici&#243;n enzim&#225;tica de las colinesterasas&#44; aumentando la tolerabilidad global y manteniendo la eficacia a lo largo del d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conseguir este patr&#243;n farmacocin&#233;tico estable se han desarrollado recientemente los parches transd&#233;rmicos de rivastigmina&#46; Los parches transd&#233;rmicos ofrecen destacadas ventajas sobre las formas de administraci&#243;n oral de rivastigmina&#44; como son la liberaci&#243;n continua del f&#225;rmaco&#44; la reducci&#243;n de picos de absorci&#243;n y los niveles estables y prolongados en el tiempo del f&#225;rmaco en sangre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Te&#243;ricamente&#44; estas ventajas pueden mejorar el patr&#243;n de tolerabilidad de la rivastigmina&#44; especialmente en lo referido a la tolerabilidad gastrointestinal&#44; permitiendo un acceso m&#225;s f&#225;cil a dosis terap&#233;uticas &#243;ptimas&#46; Adicionalmente&#44; la aplicaci&#243;n de rivastigmina en forma de parches transd&#233;rmicos puede suponer una clara ventaja en el tratamiento de la EA al incrementar el cumplimiento del tratamiento por las facilidades propias asociadas al uso de los parches&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo se centraba en la evaluaci&#243;n de la tolerabilidad a rivastigmina en pacientes que hab&#237;an cambiado su v&#237;a de administraci&#243;n habitual&#44; la v&#237;a oral a la transd&#233;rmica mediante los nuevos parches disponibles&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes que mantienen la administraci&#243;n a trav&#233;s de c&#225;psulas&#46; De manera complementaria&#44; el trabajo tambi&#233;n pretend&#237;a establecer emp&#237;ricamente la necesidad de un per&#237;odo de titulaci&#243;n para proceder al cambio seguro en la v&#237;a de administraci&#243;n hasta alcanzar la dosis &#243;ptima&#46; Respecto a la tolerabilidad de la aplicaci&#243;n de rivastigmina&#44; &#233;sta se evalu&#243; a nivel gastrointestinal&#44; a nivel sist&#233;mico global para las dos v&#237;as de administraci&#243;n y espec&#237;ficamente a nivel cut&#225;neo para la v&#237;a transd&#233;rmica&#46; Finalmente&#44; se propuso la valoraci&#243;n de los niveles de satisfacci&#243;n de pacientes y cuidadores con el procedimiento de aplicaci&#243;n del parche de rivastigmina&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio no detect&#243; diferencias significativas en la tolerabilidad de tipo gastrointestinal mostrada por una u otra v&#237;a de administraci&#243;n&#44; aunque esta mostr&#243; una cierta tendencia a reducirse con la aplicaci&#243;n del parche de rivastigmina&#46; En cualquier caso&#44; cabe destacar&#44; la baja incidencia de acontecimientos adversos de tipo gastrointestinal en los pacientes tratados con c&#225;psulas de rivastigmina en comparaci&#243;n con las incidencias referidas en estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19-21</span></a>&#46; Probablemente&#44; este relativamente reducido porcentaje de acontecimientos adversos gastrointestinales tanto en los grupos tratados con rivastigmina en parche como oral en comparaci&#243;n con los datos disponibles en trabajos precedentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> podr&#237;a explicarse f&#225;cilmente por la naturaleza de la poblaci&#243;n de estudio&#44; constituida en nuestro trabajo por pacientes que hab&#237;an recibido anteriormente a la inclusi&#243;n el tratamiento con rivastigmina en forma oral y&#44; por tanto&#44; ya habituados a las dosis de rivastigmina consideradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la aplicaci&#243;n transd&#233;rmica implica un riesgo adicional de acontecimientos adversos asociados a la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; en el presente estudio se evalu&#243; adicionalmente la tolerabilidad local &#40;cut&#225;nea&#41; de la aplicaci&#243;n de los parches&#46; No se detectaron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con AA de tipo cut&#225;neo entre los dos grupos de tratamiento con parches&#44; lo que demostr&#243; una falta de efecto de la titulaci&#243;n en la determinaci&#243;n y aparici&#243;n de este tipo de acontecimientos adversos&#46; Estos porcentajes son similares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> o inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> a los reportados en los estudios previos disponibles&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo con los argumentos referidos a la tolerabilidad global del parche de rivastigmina&#44; tanto gastrointestinal como cut&#225;nea&#44; &#233;sta fue comparable entre los dos grupos de pacientes tratados con parches transd&#233;rmicos &#40;con titulaci&#243;n y sin ella&#41;&#46; Globalmente&#44; este resultado parece sugerir que los pacientes podr&#237;an beneficiarse de un paso de la v&#237;a oral a la transd&#233;rmica &#40;parches de 9&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de rivastigmina&#41;&#44; sin necesidad de un escalamiento previo de la dosis&#44; y confirmando observaciones previas de Aguera et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> que no encontraban argumentos favorables a una mayor eficiencia o tolerabilidad de los tratamientos transd&#233;rmicos basados en el escalado de la dosis&#46; Adicionalmente&#44; este resultado avala las conclusiones de trabajos que confirman la necesidad de alcanzar la m&#225;xima dosis tolerable cuanto antes con el objetivo de obtener correlaciones m&#225;ximas entre la medida MMSE y la dosis final de rivastigmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la naturaleza de los AA m&#225;s habituales en los grupos en tratamiento con el parche transd&#233;rmico de rivastigmina&#44; las categor&#237;as m&#225;s frecuentemente reportadas fueron los trastornos psiqui&#225;tricos&#44; los trastornos del sistema nervioso y los trastornos generales en el lugar de administraci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; los valores bajos de estas incidencias est&#225;n de acuerdo con los resultados que destacan la mejor tolerabilidad global asociada a este tipo de tratamiento de los pacientes con EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la satisfacci&#243;n de los cuidadores&#47;pacientes en los distintos grupos de tratamiento&#44; los pacientes tratados con parches transd&#233;rmicos de rivastigmina a dosis constante consideraron m&#225;s f&#225;cil el tratamiento con parches que con c&#225;psulas&#46; De modo similar&#44; los pacientes tratados con parches consideraron que su pauta de aplicaci&#243;n y uso era m&#225;s f&#225;cil de seguir&#44; probablemente como consecuencia de una menor interferencia de este tratamiento en su vida diaria&#46; Finalmente&#44; respecto a la satisfacci&#243;n global con el tratamiento&#44; los dos grupos de pacientes tratados con parches transd&#233;rmicos atestiguaron una satisfacci&#243;n superior a la mostrada con el tratamiento oral previo&#44; especialmente como consecuencia de su mayor facilidad de uso y menor interferencia con la vida diaria&#46; Estas valoraciones son coincidentes con los patrones generales obtenidos en estudios en que se valoraba exclusivamente la satisfacci&#243;n de los cuidadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Asimismo&#44; los parches se asocian con una mayor satisfacci&#243;n global con el tratamiento por parte de cuidadores y pacientes respecto a la v&#237;a oral&#44; un resultado que confirma las preferencias en relaci&#243;n con las bondades inherentes a una farmacocin&#233;tica m&#225;s racional y constante asociada a la administraci&#243;n transd&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18-28</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se eval&#250;a el estado cognitivo de los pacientes a lo largo del per&#237;odo del estudio&#44; parece evidenciarse una cierta tendencia sostenida contra el deterioro de este estado en los pacientes en tratamiento con el parche transd&#233;rmico&#46; Aunque las diferencias no son estad&#237;sticamente significativas&#44; el tratamiento oral muestra un mayor empeoramiento cognitivo a partir de la tercera visita&#46; Este resultado podr&#237;a estar relacionado con una tendencia a un menor cumplimiento terap&#233;utico a largo plazo en este tipo de administraci&#243;n y con una mayor interferencia de la pauta de administraci&#243;n oral en la vida diaria del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el cambio de la forma de administraci&#243;n de rivastigmina &#40;de c&#225;psulas a parches transd&#233;rmicos&#41; se puede llevar a cabo con buena tolerabilidad gastrointestinal&#44; global y cut&#225;nea&#44; y adem&#225;s se ha demostrado que los pacientes pueden beneficiarse de un paso a dosis m&#225;s altas y&#44; por lo tanto&#44; m&#225;s efectivas de rivastigmina&#44; sin necesidad de un escalado de la dosis y con el objetivo de alcanzar cuanto antes dosis terap&#233;uticas y m&#225;xima eficacia del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflictos de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha recibido financiaci&#243;n de Novartis Farmac&#233;utica&#44; S&#46;A&#46; para su realizaci&#243;n&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 4&#44;6 mg&#47;24h 9&#44;5 mg&#47;24h &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 9&#44;5 mg&#47;24h &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">C&#225;psulas &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>139&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">77&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">76&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#40;39&#44;57&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peso &#40;kg&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">71&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">69&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altura &#40;cm&#41;&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">158&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">158&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">160&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">158&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MMSE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 4&#44;6 mg&#47;24 h 9&#44;5mg&#47;24h &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 9&#44;5 mg&#47;24h &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">C&#225;psulas &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>139&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#250;mero de AA GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;3067&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con alg&#250;n AA GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;26&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;6&#44;12&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;5&#44;04&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;8667&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;3679&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#225;useas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;2&#44;16&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 4&#44;6 mg&#47;24 h 9&#44;5 mg&#47;24 h &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 9&#44;5 mg&#47;24 h &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de AA cut&#225;neos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;1967&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pacientes con alg&#250;n AA cut&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;17&#44;02&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;4055&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eritema en la zona de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;6&#44;98&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;12&#44;77&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;3173&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prurito en la zona de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;6&#44;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0833&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urticaria en la zona de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;0000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastorno de la pigmentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;3173&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 4&#44;6 mg&#47;24 h-9&#44;5 mg&#47;24 h</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parche 9&#44;5 mg&#47;24 h</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Evaluaci&#243;n de los parches&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Evaluaci&#243;n de las c&#225;psulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Evaluaci&#243;n de los parches&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Evaluaci&#243;n de las c&#225;psulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Facilidad de uso del tratamiento</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muy f&#225;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;56&#44;41&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18 &#40;46&#44;15&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;72&#44;09&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;30&#44;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&#225;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;35&#44;90&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14 &#40;35&#44;90&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;20&#44;93&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25 &#40;58&#44;14&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dif&#237;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;5&#44;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;15&#44;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;6&#44;98&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy dif&#237;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;2302&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Facilidad para seguir la pauta del tratamiento</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy f&#225;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;79&#44;49&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;17&#44;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;67&#44;44&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;18&#44;60&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&#225;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;15&#44;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;64&#44;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;27&#44;91&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;67&#44;44&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dif&#237;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;15&#44;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;9&#44;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy dif&#237;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interferencia del tratamiento en su vida diaria</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Siempre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;5&#44;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las veces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;7&#44;69&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Algunas veces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;33&#44;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;32&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raras veces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;25&#44;64&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;20&#44;51&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;13&#44;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;16&#44;28&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nunca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;56&#44;41&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;38&#44;46&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;72&#44;09&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;41&#44;86&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0885&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0085&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Satisfacci&#243;n global con el tratamiento</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;56&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;5&#44;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;00&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;4&#44;65&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muy satisfecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 &#40;58&#44;97&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;23&#44;08&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">26 &#40;60&#44;47&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;13&#44;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Satisfecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;25&#44;64&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23 &#40;58&#44;97&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;30&#44;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28 &#40;65&#44;12&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Insatisfecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;10&#44;26&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;12&#44;82&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;13&#44;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muy insatisfecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
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DOI:10.1016/j.nrl.2010.10.007
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2021 Abril 98 22 120
2021 Marzo 54 40 94
2021 Febrero 40 18 58
2021 Enero 42 29 71
2020 Diciembre 40 15 55
2020 Noviembre 39 16 55
2020 Octubre 40 19 59
2020 Septiembre 36 21 57
2020 Agosto 30 18 48
2020 Julio 38 35 73
2020 Junio 37 32 69
2020 Mayo 46 28 74
2020 Abril 26 12 38
2020 Marzo 25 32 57
2020 Febrero 31 33 64
2020 Enero 32 41 73
2019 Diciembre 52 31 83
2019 Noviembre 25 21 46
2019 Octubre 20 21 41
2019 Septiembre 43 23 66
2019 Agosto 19 33 52
2019 Julio 33 30 63
2019 Junio 67 48 115
2019 Mayo 162 48 210
2019 Abril 93 10 103
2019 Marzo 35 12 47
2019 Febrero 44 11 55
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