Original
Análisis de la interacción ácido valproico-meropenem en pacientes hospitalizados
Analysis of the valproic acid-meropenem interaction in hospitalised patients
M. Vélez Díaz-Pallarés
, E. Delgado Silveira, A.M. Álvarez Díaz, C. Pérez Menéndez-Conde, N. Vicente Oliveros, T. Bermejo Vicedo
Autor para correspondencia
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
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Las interacciones entre medicamentos constituyen uno de los PRM en el que los farmacéuticos pueden aconsejar en la toma de decisiones clínicas para garantizar la terapéutica más efectiva y segura. En el caso de los pacientes con epilepsia, las interacciones farmacológicas han demostrado ser un importante reto para el mantenimiento de las concentraciones terapéuticas de los fármacos anticonvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ácido valproico (VPA) es uno de los fármacos más empleados en el tratamiento de la epilepsia y debe monitorizarse porque presenta un estrecho margen terapéutico en sangre (50-125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por su parte, el meropenem es un antibiótico bactericida de amplio espectro de actividad que se emplea en gran variedad de infecciones en el medio hospitalario, como por ejemplo en pacientes con afecciones neurológicas de base, que presenten infecciones respiratorias que requieran antibióticos de amplio espectro. Se trata pues de dos medicamentos cuya coincidencia en la farmacoterapia del paciente no resulta excepcional y cuya interacción se recoge en fuentes bibliográficas específicas sobre este tema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicha interacción se caracteriza por un rápido descenso de los niveles del VPA en 1-7 días desde el inicio de la coadministración con meropenem y la lenta recuperación de ellos tras la suspensión del mismo (de 3 días a 2 semanas), habiéndose publicado series de casos y estudios retrospectivos que así lo confirman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4–9</span></a>. Estudios recientes apuntan hacia una combinación de los mecanismos de absorción, distribución y metabolismo del VPA que justificaría dicha interacción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Evitar la coadministración parece la más reciente de las recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y así se ha incluido en la ficha técnica del meropenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Mancl y Gidal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, por su parte, en una reciente revisión, recomiendan que en caso de no existir una antibioterapia alternativa, se debería monitorizar con más frecuencia los niveles de VPA y considerar el uso de dosis mayores de VPA.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras una exhaustiva revisión bibliográfica no hemos encontrado ningún trabajo prospectivo con un número tan grande de pacientes, en el que se haya evaluado la interacción entre meropenem y VPA ni la IF realizada al respecto.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo es analizar la interacción entre el VPA y el meropenem y evaluar el impacto de la IF sobre la utilización de estos fármacos en pacientes hospitalizados.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio se desarrolló en un hospital de tercer nivel de 1.080 camas en 2 periodos: uno retrospectivo y observacional sin IF (de enero a noviembre de 2007) y otro prospectivo con IF (de marzo de 2008 a enero de 2009).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisaron diariamente las prescripciones de ambos fármacos, y en caso de tratamiento concomitante se realizó una IF (en el periodo prospectivo) consistente en contactar con el médico responsable del tratamiento mediante mensajes <span class="elsevierStyleItalic">on-line</span> y/o llamada telefónica. En la IF se propuso el cambio de la antibioterapia y, si no era posible, la monitorización de los niveles de VPA. Asimismo, se creó una alerta informática en el módulo de prescripción Prescriwin<span class="elsevierStyleSup">®</span> del programa Hospiwin<span class="elsevierStyleSup">®</span>, que consistió en la aparición de un aviso automático al prescribirse para un mismo paciente ambos fármacos, informando de la interacción a tiempo real.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos periodos se seleccionó a los pacientes ingresados con prescripción electrónica asistida, registrándose la edad, sexo, indicación, duración, dosis y fecha de prescripción de ambos fármacos y la presencia de convulsiones durante el ingreso, revisando para ello la historia clínica. Se recogieron los niveles de VPA antes, durante y después del tratamiento con meropenem. Se calculó la escala de probabilidad de la interacción (Drug Interaction Probability Scale, DIPS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> en cada uno de los individuos.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizó el impacto que tuvo la IF, así como la alerta informática en la prescripción de ambos fármacos entre los 2 periodos de estudio, comparando el número de pacientes a los que se prescribieron ambos fármacos en cada periodo, el número de días de tratamiento concomitante y el número de peticiones de niveles plasmáticos de VPA, así como la aceptación de la IF por parte del médico.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se analizaron con el programa Evaluación de tratamientos, versión 1.0.1, desarrollado por la unidad de bioestadística clínica del hospital (<a href="http://www.hrc.es/investigacion/bioest/otras_calculadoras.html">http://www.hrc.es/investigacion/bioest/otras_calculadoras.html</a>), que permitió la reducción relativa del riesgo y la reducción absoluta del riesgo. Se empleó un intervalo de confianza del 95%.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones principales de tratamiento para el VPA fueron distintos tipos de epilepsia y control de crisis comiciales, mientras que de meropenem fue el tratamiento empírico de neumonías aspirativas en pacientes graves. Las variables recogidas de la interacción de los 2 periodos de estudio se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo prospectivo, los farmacéuticos hicieron un total de 13 IF y en todas se informó al médico responsable de la interacción. En 4 casos el médico decidió monitorizar más estrechamente los niveles de VPA, en 3 cambió el antibiótico por piperaciclina-tazobactam, en 2 por levofloxacino y en 4 continuó con la prescripción de ambos fármacos.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A consecuencia de la IF, se redujo a la mitad el número de días de tratamiento concomitante con meropenem (de 10 a 4,7 días) y se solicitaron 2,6 veces más niveles de VPA por día de tratamiento concomitante comparado con el periodo retrospectivo, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (intervalo de confianza del 95%).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> representa la farmacoterapia prescrita al paciente que en el que se obtuvo un DIPS <span class="elsevierStyleItalic">score</span> superior a 8 (muy probable). Durante su ingreso recibió meropenem en 2 ocasiones; en ambas disminuyeron los niveles de VPA a infraterapéuticos, a pesar de que durante esos días se prescribieron dosis mayores del antiepiléptico. En la primera ocasión, tras dos días de meropenem, se decidió el cambio de antibiótico por levofloxacino, y en la segunda por piperacilina-tazobactam, seguido en ambos casos por la IF. Una vez finalizado el efecto del meropenem en este paciente, la dosis de VPA pudo ser reducida a la dosis inicial recuperándose los niveles terapéuticos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la administración de una única dosis de meropenem, uno de los pacientes presentó convulsiones, que fueron relacionadas directamente con la interacción, ya que menos de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de la administración del antibiótico los niveles de VPA eran de 28,80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml (infraterapéuticos). Se realizó el cambio de antibiótico por piperacilina-tazobactam.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista farmacocinético, la interacción entre VPA y meropenem es muy compleja, ya que parece que intervienen numerosos mecanismos que disminuyen las concentraciones del antiepiléptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La disminución en la absorción del VPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, la disminución de su reciclado enterohepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, el cambio en su volumen de distribución disminuyendo la proporción de fármaco libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y, por último, un aumento en su glucuronidación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> pueden justificar disminuciones en las concentraciones plasmáticas del antiepiléptico tan bruscas.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que otros autores, en nuestro estudio encontramos que la interacción entre el meropenem y el VPA es potencialmente grave, especialmente por la rapidez con la que se disminuyen las concentraciones plasmáticas del antiepiléptico y las consecuencias que ello conlleva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. En nuestro estudio, uno de los pacientes presentó crisis epilépticas tras la administración de una sola dosis de meropenem. La monitorización del antiepiléptico mostró un descenso en los valores de VPA a niveles infraterapéuticos en menos de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, por lo que la interacción parece tener un inicio muy rápido. De Turck et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> encuentran que a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administración del meropenem la vida media del VPA desciende de 15 a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Haroutiunian et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> encuentran que durante el tratamiento concomitante con meropenem los niveles de VPA son de 9,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml de media. En nuestro estudio ningún paciente mantuvo niveles terapéuticos de VPA y además el descenso en los niveles de VPA tras la administración de la primera dosis de meropenem osciló entre el 49,1 y el 96,3%. Distintos estudios muestran descensos similares (del 66 al 90%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,11,21,22</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque para algunos autores la recuperación de los niveles de VPA tras la suspensión del antibiótico se prolonga de 3 días a 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, nosotros sólo hemos podido determinarlo para 2 pacientes, que recuperaron los niveles a los 13 y 14 días tras suspender el meropenem, ya que para los demás no se pidieron niveles hasta mucho tiempo después.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual no existe consenso en cuanto a la actitud terapéutica que se debe seguir ante la interacción y, por tanto, la IF que se debe realizar. Diversos autores recomiendan una monitorización más estrecha del antiepiléptico si se van a administrar ambos fármacos en caso de no poderse sustituir ninguno de ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,9,13,23</span></a>. Dicha recomendación figura igualmente en la ficha técnica del VPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Otros autores, sin embargo, se muestran más categóricos al respecto e indican que la buena práctica clínica debe ser la de no administrar conjuntamente ambos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,24</span></a>. En algunos países, como Japón, las autoridades sanitarias han prohibido la administración de ambos fármacos al mismo tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. La ficha técnica del meropenem, por su parte, recoge que la coadministración de VPA y agentes carbapenémicos no es manejable y que, por tanto, debe evitarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En 2010 la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios publicó una alerta sobre la prescripción de estos fármacos contraindicando su uso simultáneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. En nuestro caso, tras la IF, parte de los médicos optaron por hacer una monitorización más exhaustiva, mientras que otros optaron por la suspensión del antibiótico.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como limitación del estudio, debemos indicar que no se ha incluido a los pacientes ingresados en unidades que no tenían prescripción electrónica asistida (UVI de cirugía cardiovascular, unidad coronaria y unidad de cardiología infantil).</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante los resultados obtenidos y la bibliografía consultada, y considerando que la efectividad del tratamiento anticomicial es directamente proporcional a los niveles terapéuticos del fármaco y el amplio arsenal antibiótico del que disponemos, creemos que la primera elección debe ser la de no administrar ambos medicamentos concomitantemente. Descensos en los niveles de VPA de hasta un 90% en distintos pacientes de nuestro estudio, así como en otros estudios publicados, hacen muy difícil el manejo de VPA para conseguir niveles terapéuticos sin exceder dosis máximas. Concluimos, por tanto, que se debe evitar el uso concomitante de ambos fármacos, sustituyendo la antibioterapia de manera empírica o según los patrones de resistencia del microorganismo para mantener el mismo tratamiento anticomicial.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres169692" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Material y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec157772" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres169693" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Material and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec157773" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-01-20" "fechaAceptado" => "2011-03-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec157772" "palabras" => array:6 [ 0 => "Ácido valproico" 1 => "Epilepsia" 2 => "Interacción farmacocinética" 3 => "Intervención farmacéutica" 4 => "Meropenem" 5 => "Niveles plasmáticos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec157773" "palabras" => array:6 [ 0 => "Valproic acid" 1 => "Epilepsy" 2 => "Drug interactions" 3 => "Pharmaceutical intervention" 4 => "Meropenem" 5 => "Plasma level" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Existen referencias en la literatura acerca de la gravedad de la interacción entre el ácido valproico y el meropenem. Sin embargo, las recomendaciones en cuanto a su manejo son contradictorias, recomendándose en algunos estudios la monitorización más estrecha del antiepiléptico si se emplean juntos y en otros contraindicando su uso concomitante. El objetivo de este trabajo es analizar la interacción entre el ácido valproico y el meropenem y evaluar el impacto de la intervención farmacéutica sobre la utilización de estos fármacos en pacientes hospitalizados.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio de la prescripción concomitante de ácido valproico y meropenem en un hospital de tercer nivel de 1.080 camas dividido en dos periodos: uno retrospectivo y observacional, el otro prospectivo y con intervención farmacéutica. Se compararon los hábitos de prescripción entre ambos periodos.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Un total de 26 pacientes recibieron ácido valproico y meropenem simultáneamente (13 en cada periodo), no alcanzando ninguno niveles terapéuticos del antiepiléptico durante el tratamiento. La intervención farmacéutica cambió los hábitos de prescripción, disminuyendo a la mitad los días de tratamiento concomitante, cambiando la antibioterapia y/o monitorizando más estrechamente el antiepiléptico.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La interacción entre el ácido valproico y el meropenem es grave, especialmente por la rapidez con la que disminuyen los niveles del antiepiléptico. Se debe evitar el uso concomitante de ambos fármacos, sustituyendo la antibioterapia de manera empírica o según los patrones de resistencia del microorganismo para mantener el mismo tratamiento anticomicial.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Published data demonstrate a serious interaction between valproic acid and meropenem. However, recommendations about the management of concomitant treatment are contradictory; some experts recommend closer monitoring of valproic acid serum concentrations and others recommend avoiding concurrent therapy. The purpose of this study is to critically analyse the interaction and to evaluate the impact of pharmaceutical intervention in the use of these drugs in hospitalised patients.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Study of the concomitant prescription of valproic acid and meropenem in a general hospital of 1,080 beds divided in to two periods; the first period was retrospective and observational and it was followed by a prospective period involving pharmaceutical intervention. The prescription habits between both periods were compared.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of 26 patients received concurrent treatment with valproic acid and meropenem (13 per period) and none of them maintained therapeutic serum levels of the antiepileptic drug. Pharmaceutical intervention modified prescription habits, reducing by half the number of days of concomitant treatment, changing the antibiotherapy and/or monitoring serum concentrations more often.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The interaction between valproic acid and meropenem is serious, especially because of the dramatic decrease in the antiepileptic serum concentrations. The concomitant use of both drugs should be avoided, replacing the antibiotherapy empirically, or according to the resistance profiles of the microorganism and maintaining the same the anti-epileptic treatment.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1233 "Ancho" => 2649 "Tamanyo" => 172809 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación de la relación temporal de la interacción entre VPA y meropenem en un paciente ingresado.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Variables \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Número de pacientes</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Porcentaje de varones</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DIPS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Muy probable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Probable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Posible<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No calculado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Número meses del estudio</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " 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\t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caída en niveles de VPA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">73,6%-96,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49,1%-88,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Número de peticiones de niveles de VPA solicitados durante tratamiento concomitante</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr 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| 2024 Septiembre | 85 | 8 | 93 |
| 2024 Agosto | 50 | 5 | 55 |
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| 2021 Octubre | 122 | 38 | 160 |
| 2021 Septiembre | 81 | 10 | 91 |
| 2021 Agosto | 82 | 10 | 92 |
| 2021 Julio | 51 | 12 | 63 |
| 2021 Junio | 44 | 14 | 58 |
| 2021 Mayo | 73 | 28 | 101 |
| 2021 Abril | 154 | 32 | 186 |
| 2021 Marzo | 115 | 30 | 145 |
| 2021 Febrero | 82 | 14 | 96 |
| 2021 Enero | 85 | 15 | 100 |
| 2020 Diciembre | 74 | 15 | 89 |
| 2020 Noviembre | 92 | 14 | 106 |
| 2020 Octubre | 89 | 17 | 106 |
| 2020 Septiembre | 37 | 11 | 48 |
| 2020 Agosto | 107 | 21 | 128 |
| 2020 Julio | 71 | 13 | 84 |
| 2020 Junio | 56 | 15 | 71 |
| 2020 Mayo | 63 | 13 | 76 |
| 2020 Abril | 43 | 5 | 48 |
| 2020 Marzo | 64 | 14 | 78 |
| 2020 Febrero | 62 | 7 | 69 |
| 2020 Enero | 68 | 13 | 81 |
| 2019 Diciembre | 109 | 14 | 123 |
| 2019 Noviembre | 96 | 21 | 117 |
| 2019 Octubre | 78 | 19 | 97 |
| 2019 Septiembre | 113 | 9 | 122 |
| 2019 Agosto | 71 | 11 | 82 |
| 2019 Julio | 119 | 15 | 134 |
| 2019 Junio | 144 | 29 | 173 |
| 2019 Mayo | 247 | 58 | 305 |
| 2019 Abril | 158 | 35 | 193 |
| 2019 Marzo | 65 | 14 | 79 |
| 2019 Febrero | 74 | 5 | 79 |
| 2019 Enero | 70 | 17 | 87 |
| 2018 Diciembre | 65 | 16 | 81 |
| 2018 Noviembre | 78 | 9 | 87 |
| 2018 Octubre | 146 | 14 | 160 |
| 2018 Septiembre | 48 | 16 | 64 |
| 2018 Agosto | 51 | 14 | 65 |
| 2018 Julio | 47 | 6 | 53 |
| 2018 Junio | 55 | 8 | 63 |
| 2018 Mayo | 50 | 11 | 61 |
| 2018 Abril | 62 | 5 | 67 |
| 2018 Marzo | 46 | 3 | 49 |
| 2018 Febrero | 69 | 3 | 72 |
| 2018 Enero | 52 | 5 | 57 |
| 2017 Diciembre | 42 | 7 | 49 |
| 2017 Noviembre | 79 | 7 | 86 |
| 2017 Octubre | 84 | 10 | 94 |
| 2017 Septiembre | 61 | 11 | 72 |
| 2017 Agosto | 88 | 5 | 93 |
| 2017 Julio | 59 | 8 | 67 |
| 2017 Junio | 68 | 4 | 72 |
| 2017 Mayo | 66 | 18 | 84 |
| 2017 Abril | 69 | 2 | 71 |
| 2017 Marzo | 73 | 42 | 115 |
| 2017 Febrero | 228 | 15 | 243 |
| 2017 Enero | 88 | 9 | 97 |
| 2016 Diciembre | 110 | 16 | 126 |
| 2016 Noviembre | 140 | 18 | 158 |
| 2016 Octubre | 106 | 23 | 129 |
| 2016 Septiembre | 151 | 17 | 168 |
| 2016 Agosto | 129 | 18 | 147 |
| 2016 Julio | 88 | 10 | 98 |
| 2016 Junio | 106 | 30 | 136 |
| 2016 Mayo | 98 | 32 | 130 |
| 2016 Abril | 85 | 31 | 116 |
| 2016 Marzo | 87 | 29 | 116 |
| 2016 Febrero | 84 | 16 | 100 |
| 2016 Enero | 71 | 25 | 96 |
| 2015 Diciembre | 70 | 15 | 85 |
| 2015 Noviembre | 90 | 19 | 109 |
| 2015 Octubre | 139 | 21 | 160 |
| 2015 Septiembre | 95 | 20 | 115 |
| 2015 Agosto | 112 | 27 | 139 |
| 2015 Julio | 74 | 14 | 88 |
| 2015 Junio | 74 | 12 | 86 |
| 2015 Mayo | 79 | 11 | 90 |
| 2015 Abril | 102 | 14 | 116 |
| 2015 Marzo | 89 | 9 | 98 |
| 2015 Febrero | 68 | 9 | 77 |
| 2015 Enero | 105 | 9 | 114 |
| 2014 Diciembre | 105 | 4 | 109 |
| 2014 Noviembre | 91 | 10 | 101 |
| 2014 Octubre | 98 | 3 | 101 |
| 2014 Septiembre | 98 | 4 | 102 |
| 2014 Agosto | 110 | 7 | 117 |
| 2014 Julio | 112 | 11 | 123 |
| 2014 Junio | 94 | 6 | 100 |
| 2014 Mayo | 70 | 6 | 76 |
| 2014 Abril | 62 | 7 | 69 |
| 2014 Marzo | 71 | 6 | 77 |
| 2014 Febrero | 51 | 4 | 55 |
| 2014 Enero | 65 | 3 | 68 |
| 2013 Diciembre | 74 | 8 | 82 |
| 2013 Noviembre | 70 | 5 | 75 |
| 2013 Octubre | 68 | 7 | 75 |
| 2013 Septiembre | 85 | 10 | 95 |
| 2013 Agosto | 50 | 11 | 61 |
| 2013 Julio | 43 | 5 | 48 |
| 2012 Enero | 919 | 0 | 919 |
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