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Inicio Neurología Guía diagnóstica en el paciente con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
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Guía diagnóstica en el paciente con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Guidelines for molecular diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease
J. Bercianoa,
Autor para correspondencia
jaberciano@humv.es

Autor para correspondencia.
, T. Sevillab, C. Casasnovasc, R. Siverab, J.J. Vílchezb, J. Infantea, C. Ramónd, A.L. Pelayo-Negroa, I. Illae, por el Programa 3 (Enfermedades Neuromusculares) del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) del Instituto de Salud Carlos III
a Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (IFIMAV), Universidad de Cantabria, CIBERNED, Santander, España
b Servicio de Neurología, Hospital Universitari la Fe, CIBERNED, Valencia, España
c Servicio de Neurología, Centre per el Diagnóstic Genètic i Molecular de Malalties Hereditaries, Institut de Investigacions Biomèdiques de Bellvitge (IDIBELL), Barcelona, España
d Servicio de Neurología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
e Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, CIBERNED, Barcelona, España
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de nervio mediano &#60; 38 m&#47;s&#41;&#44; axonales &#40;VCM &#62; 38 m&#47;s&#41; e intermedias &#40;VCM 30-40 m&#47;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#46; En buena correlaci&#243;n con las descripciones neurofisiol&#243;gicas&#44; estudios histol&#243;gicos del sistema nervioso perif&#233;rico &#40;SNP&#41; han demostrado un patr&#243;n dual&#44; ya desmielinizante o axonal&#46; Partiendo de estos datos cl&#237;nicos&#44; neurofisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos&#44; en la d&#233;cada de los setenta Dyck propuso una sencilla clasificaci&#243;n&#44; un&#225;nimemente aceptada&#44; que incluye los siguientes tipos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> tipo I &#40;CMT1&#44; hipertr&#243;fico o desmielinizante&#41; con herencia AD o AR&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> tipo II &#40;CMT2&#44; neuronal o axonal&#41; con herencia AD o AR&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> tipo III &#40;CMT3&#44; usualmente con herencia AR&#41; reservado para la enfermedad de Dejerine-Sottas o pacientes con formas graves de CMT hipomielinizante&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> formas ligadas al cromosoma X&#44; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> formas complejas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; con atrofia &#243;ptica&#44; sordera o degeneraci&#243;n pigmentaria de la retina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque en la literatura la enfermedad ha sido tambi&#233;n designada como neuropat&#237;a motora y sensitiva hereditaria &#40;HMSN&#44; en la abreviatura anglosajona que usaremos aqu&#237; por ser la que figura en OMIM y PubMed&#41;&#44; en la actualidad se prefiere usar el acr&#243;nimo CMT&#46; Merece la pena rese&#241;ar que el &#250;nico signo cl&#237;nico diferencial entre CMT1 y CMT2 es la presencia de engrosamiento&#44; visible o palpable&#44; de troncos nerviosos en CMT1&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los portentosos avances de la gen&#233;tica molecular en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; la nosolog&#237;a de la CMT ha estado en permanente cambio&#44; al extremo de que la enfermedad incluye una treintena de genes patog&#233;nicos clonados &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46; Esta gu&#237;a surge como una iniciativa del Programa 3 &#40;Enfermedades Neuromusculares&#41; de CIBERNED&#44; siendo su objetivo hacer una breve revisi&#243;n nosol&#243;gica de la enfermedad y un an&#225;lisis del diagn&#243;stico de la enfermedad con &#233;nfasis en la selecci&#243;n de las pruebas moleculares&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en la era molecular</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de empezar este apartado&#44; conviene recordar que la CMT tiene una relaci&#243;n nosol&#243;gica muy estrecha con otras dos formas de neuropat&#237;a hereditaria&#58; neuronopat&#237;a motora hereditaria distal &#40;dHMN&#41; y neuropat&#237;a sensitiva y auton&#243;mica hereditaria &#40;HSAN&#41;&#46; Entre estos tres s&#237;ndromes hay no solo solapamiento fenot&#237;pico&#44; sino que se da el fen&#243;meno de heterogeneidad al&#233;lica &#40;id&#233;ntico fenotipo originado por diferentes mutaciones en el mismo gen y <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> cromos&#243;mico&#41; y de heterogeneidad de <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> &#40;mutaciones producidas en genes que se encuentran en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> cromos&#243;micos dando lugar al mismo fenotipo&#41;&#46; En aras de brevedad&#44; s&#243;lo nos ocuparemos de la CMT haciendo puntual referencia a dHMN y HSAN all&#225; donde convenga&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante an&#225;lisis de ligamiento gen&#233;tico se han localizado 37 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> con 31 genes clonados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;6&#8211;8</span></a>&#46; En HMN&#47;HSAN se han descrito 12 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> adicionales con 9 genes clonados &#40;para revisi&#243;n v&#233;ase la referencia 4&#41;&#46; Se estima que&#44; en su conjunto&#44; todav&#237;a queda por descubrir la base molecular en un 33&#37; de los casos de CMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; lo cual es un reto que quiz&#225;s se facilite con las nuevas t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">whole-genome sequencing</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Estos genes y sus respectivas prote&#237;nas constituyen un <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> de mol&#233;culas que son necesarias para el normal funcionamiento del SNP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; No deja de ser una iron&#237;a que la CMT&#44; pese a la aparente simplicidad de su repertorio semiol&#243;gico&#44; haya resultado ser uno de los s&#237;ndromes neurol&#243;gicos gen&#233;ticamente m&#225;s complejos&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptada de las referencias 4&#44; 7&#44; y 8&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recoge una clasificaci&#243;n cl&#237;nico-gen&#233;tica actualizada de la CMT&#44; que es provisional dado que no hay un criterio un&#225;nime en el uso de sus tipos y subtipos&#46; Hay acuerdo universal en aceptar CMT1 como cabecera para los fenotipos desmielinizante con herencia AD&#46; En CMT2&#44; hay autores que incluyen formas axonales con herencia AD o AR&#44; mientras que otros s&#243;lo incluyen las formas AD&#44; creando el acr&#243;nimo AR-CMT2 para las formas axonales con transmisi&#243;n AR&#59; nosotros hemos seguido este criterio&#46; El acr&#243;nimo CMT3 en la clasificaci&#243;n de Dyck<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; aplicado para s&#237;ndromes similares al descrito por Dejerine y Sottas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; desaparece y es sustituido por CMT4&#44; donde se engloban todos los s&#237;ndromes desmielinizantes con herencia AR&#46; Se introduce&#44; en fin&#44; el acr&#243;nimo DI-CMT para las formas intermedias con transmisi&#243;n AD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">figura 1</a> ilustra la localizaci&#243;n de las prote&#237;nas mutadas&#44; que era la predecible para aquellos componentes conocidos del SNP&#44; tales como las prote&#237;nas PMP22 y MPZ &#40;P0&#41; de la mielina compacta&#46; En otras situaciones&#44; sin embargo&#44; el descubrimiento de la prote&#237;na mutada patog&#233;nica result&#243; ser inesperado&#44; como por ejemplo lo ilustra el caso de GDAP1&#44; cuya funci&#243;n en el SNP se desconoc&#237;a hasta la identificaci&#243;n de CMT4A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista did&#225;ctico y de acuerdo con Niemann et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; los mecanismos etiopatog&#233;nicos de las prote&#237;nas mutadas se resumen del siguiente modo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> por alteraci&#243;n del desarrollo y mantenimiento de la mielina&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> por alteraci&#243;n de la bios&#237;ntesis y degradaci&#243;n de prote&#237;nas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> por alteraci&#243;n de la endocitosis y din&#225;mica de membranas incluyendo la mitocondrial&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> por alteraci&#243;n del citoesqueleto axonal&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> seipinopat&#237;as<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> canalopat&#237;as por mutaci&#243;n de TRPV4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Revisaremos sucintamente estos seis apartados&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas de CMT1&#47;CMT4 por mutaci&#243;n de ciertos componentes de la mielina&#44; se asume que el defecto de la c&#233;lula de Schwann causa des&#47;dismielinizaci&#243;n con axonopat&#237;a axonal secundaria&#44; que a la postre es responsable de la semiolog&#237;a cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;20</span></a>&#46; El s&#237;ndrome m&#225;s frecuente en este apartado es CMT1A&#44; que representa el 55&#37; de todos los casos de CMT y el 66&#44;8&#37; de CMT1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y es usualmente causado por una trisom&#237;a al&#233;lica de 17p11&#46;2 de 1&#44;5 Mb que contiene el gen <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Tal trisom&#237;a origina un exceso de dosis g&#233;nica&#44; lo cual implica una sobreproducci&#243;n de PMP22 y su acumulaci&#243;n en la c&#233;lula de Schwann&#44; induciendo estr&#233;s de su ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; que resulta en muerte celular programada&#46; La deleci&#243;n act&#250;a reduciendo la expresi&#243;n de PMP22&#44; lo cual origina una mielina inestable que se manifiesta con un s&#237;ndrome de neuropat&#237;a por vulnerabilidad excesiva a la presi&#243;n &#40;HNPP en el acr&#243;nimo anglosaj&#243;n&#59; v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En un peque&#241;o porcentaje de casos duplicaci&#243;n&#47;deleci&#243;n pueden ocurrir como un fen&#243;meno <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Otras mutaciones puntiformes &#40;p&#46; ej&#46;&#44; sustituciones de una &#250;nica base&#41; del gen <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span> son excepcionales y causan fenotipos graves&#44; ya AD &#40;probablemente por un mecanismo de ganancia de funci&#243;n&#41; o AR &#40;p&#233;rdida de funci&#243;n por fallo en la s&#237;ntesis de PMP22&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La prote&#237;na MPZ es cuantitativamente la m&#225;s abundante de la mielina compacta y un elemento esencial para su compactaci&#243;n&#46; En un 10&#37; de los casos&#44; la CMT es causada por mutaciones puntiformes de <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span> que resultan&#44; ya en un fenotipo desmielinizante de inicio precoz AD &#40;CMT1B&#41; y excepcionalmente AR&#44; o bien en fenotipos axonales de inicio tard&#237;o &#40;CMT2I y CMT2J&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; As&#237;&#44; pues&#44; la patolog&#237;a molecular de PMP22&#47;MPZ ha desvelado que sus mutaciones pueden heredarse a trav&#233;s de transmisi&#243;n tanto AD como AR&#44; y que en el caso de MPZ sus mutaciones causan tanto un fenotipo desmielinizante como axonal&#44; lo cual no hace sino subrayar que en el SNP el di&#225;logo entre las c&#233;lulas de Schwann y los axones acompa&#241;antes es continuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tales fen&#243;menos son aplicables a mutaciones causales de CMT en otros genes &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; GBJ1 &#40;Cx32&#41; es una prote&#237;na tipo <span class="elsevierStyleItalic">gap</span> de la mielina paranodal&#44; cuyo gen est&#225; localizado en el cromosoma X&#46; Segunda causa en frecuencia de CMT&#44; mutaciones puntiformes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GBJ1</span> originan una disfunci&#243;n del tr&#225;nsito radial de peque&#241;as mol&#233;culas entre la c&#233;lula de Schwann y el ax&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;26&#44;27</span></a>&#46; Probablemente por un mecanismo de haploinsuficiencia&#44; tales mutaciones causan un fenotipo m&#225;s grave en varones que en mujeres&#44; que neurofisiol&#243;gicamente puede ser desmielinizante&#44; intermedio o axonal&#46; Otras causas m&#225;s raras de CMT1&#47;CMT4 incluyen mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">EGR2</span> &#40;gen que codifica para un factor transcripci&#243;n involucrado en la regulaci&#243;n de genes de la mielina&#41; y mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRX</span> &#40;gen que codifica para una prote&#237;na de anclaje del citoesqueleto de la c&#233;lula de Schwann&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correcta composici&#243;n y mantenimiento de los compartimentos membran&#225;ceos de las c&#233;lulas de Schwann y las neuronas del SNP dependen de un perfecto equilibrio entre la s&#237;ntesis de componentes estructurales y de se&#241;alizaci&#243;n&#44; y sus procesos de degradaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Entre las prote&#237;nas mutadas implicadas en los procesos de endocitosis se cuentan las siguientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> fosfatasas &#40;MTMR2&#44; MTMR13 y FIG4&#41;&#44; que causan fenotipos AR graves &#40;CMT4B1&#44; CMT4B2 y CMT4J&#41; con plegamientos focales de la mielina &#40;CMT4B1 y CMT4B2&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> GTPasas&#58; DNM2 con fenotipo AD que puede ser tanto intermedio &#40;DI-CMTB&#41; como axonal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#44; RAB7 que causa CMT2B &#40;un fenotipo similar al de HSNA1&#41;&#44; y FRABIN que se asocia a CMT4H&#46; Mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NDRG1</span>&#44; un gen regulador de funci&#243;n poco conocida&#44; causan un grave s&#237;ndrome &#40;CMT4D&#41; en sujetos de etnia gitana&#46; Por lo que respecta a componentes implicados en la s&#237;ntesis&#44; la clasificaci&#243;n y la degradaci&#243;n de las prote&#237;nas&#44; las mutaciones afectan a los siguientes componentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> LITAF&#47;SIMPLE&#44; una ligasa de ubicuitina&#44; que causa CMT1C&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> GARS&#44; YARS y AARS&#44; prote&#237;nas implicadas en la carga del ARNt con glicina&#44; tirosina y alanina&#44; que originan CMT2D&#47;dHMN-V&#44; DI-CMTC&#44; CMT2N&#44; respectivamente &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las neuronas del SNP&#44; tanto sensitivas como motoras&#44; deben mover prote&#237;nas&#44; ves&#237;culas y organelas&#44; por los largos trechos axonales que van desde el soma hasta sus terminales&#44; lo cual requiere de un sistema de transporte complejo y eficiente&#46; No puede sorprender el creciente n&#250;mero de formas de CMT axonal causadas por mutaciones de prote&#237;nas relacionadas con el citoesqueleto y el transporte de prote&#237;nas&#44; ves&#237;culas y organelas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Mutaciones en la cadena ligera de los neurofilamentos &#40;NEFL&#41; ocasionan CMT2E y&#44; excepcionalmente&#44; CMT1F&#46; Las prote&#237;nas de choque t&#233;rmico &#40;HSP&#41; son macromol&#233;culas ubicuas que en el SNP controlan el ensamblaje de los neurofilamentos&#46; Mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">HSP27</span> causan CMT2F&#47;dHMN-II&#44; mientras que mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HSP22</span> se asocian a CMT2L&#47;dHMN-II&#46; Recientemente&#44; en una estirpe de CMT asociada a la mutaci&#243;n HSP27 R127W&#44; con 10 pacientes explorados cl&#237;nica y neurofisiol&#243;gicamente&#44; hab&#237;a casos con fenotipo de CMT2 y otros con fenotipo de HMN&#44; lo cual no hace sino subrayar que ambos s&#237;ndromes pueden ser una y &#250;nica entidad nos&#243;logica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Las kinesinas son una familia de prote&#237;nas motoras que median el transporte axonal anter&#243;grado sobre los microt&#250;bulos&#44; mientras que las dine&#237;nas median el transporte retr&#243;grado&#46; Mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KIF1B&#946;</span> se asocian a CMT2A1 y mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">RAB7</span>&#44; que codifica para una GTPasa reguladora la funci&#243;n de dine&#237;nas&#44; causa CMT2B&#46; La morfolog&#237;a mitocondrial es determinada por un equilibrio entre procesos de fusi&#243;n y fisi&#243;n de la organela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; MNF2 es una GTPasa de la pared externa de la mitocondria&#44; donde act&#250;a como regulador de la fusi&#243;n mitocondrial&#46; Mutaciones puntiformes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span> causan CMT2A2&#44; siendo actualmente la forma m&#225;s frecuente de CMT2 &#40;20&#37;&#41;&#44; con una quinta parte de los casos present&#225;ndose como mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46; Remedando HMSN-VI&#44; en CMT2A2 puede haber atrofia &#243;ptica&#44; especialmente en formas graves de inicio precoz&#46; GDAP1 es la contrapartida de MFN2 participando en procesos de fisi&#243;n mitocondrial&#46; Mutaciones homocigotas de <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span> causan ya CMT4A o bien AR-CMT2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;36&#44;37</span></a>&#59; excepcionalmente&#44; ciertas mutaciones en este gen causan enfermedad en estado heterocigoto &#40;CMT2K&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">LMNA</span> codifica para una prote&#237;na de la membrana nuclear cuya mutaci&#243;n se asocia a AR-CMT2A&#59; tiene inter&#233;s se&#241;alar que mutaciones en el mismo gen pueden causar la miopat&#237;a de Emery-Dreifuss&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">KIAA1985&#47;SH3TC2</span> codifica para una prote&#237;na adaptadora y sus mutaciones causan un fenotipo grave &#40;CMT4C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BSCL2 es un acr&#243;nimo derivado de Berardinelli-Seip <span class="elsevierStyleItalic">congenital lipodystropy</span> 2&#44; un s&#237;ndrome originalmente descrito en estirpes con lipoatrofia&#44; resistencia a la insulina&#44; hipertrigliciridemia&#44; retraso mental y herencia AD&#46; BSCL2 o Seipin es una prote&#237;na glucosilada del ret&#237;culo endopl&#225;smico&#44; cuyas mutaciones activan la v&#237;a UPR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;unfolded protein response&#41;</span> induciendo estr&#233;s del ret&#237;culo endopl&#225;smico y muerte celular programada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Las seipinopat&#237;as est&#225;n consideradas un nuevo modelo de enfermedad por alteraci&#243;n de la conformaci&#243;n proteica&#46; Mutaciones puntiformes de <span class="elsevierStyleItalic">BSCL2</span> causan un continuo de s&#237;ndromes neurodegenerativos con transmisi&#243;n AD&#44; que incluyen dHMN-V&#44; s&#237;ndrome de Silver &#40;paraparesia esp&#225;stica y amiotrofia de manos&#41;&#44; CMT2 y paraparesia esp&#225;stica hereditaria&#59; en un estimable porcentaje de casos&#44; la mutaci&#243;n tiene penetrancia incompleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TRPV4 es un miembro de canales cati&#243;nicos no selectivos implicados en la detecci&#243;n de est&#237;mulos f&#237;sicos y qu&#237;micos&#44; y en m&#250;ltiples funciones fisiol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Mutaciones heterocigotas de <span class="elsevierStyleItalic">TRPV4</span> se hab&#237;an asociado a displasias &#243;seas&#46; Por an&#225;lisis de ligamiento gen&#233;tico se sab&#237;a que CMT2C&#44; la forma esc&#225;pulo-peroneal de la atrofia muscular espinal &#40;AME&#41; y la forma cong&#233;nita distal de AME pod&#237;an ser s&#237;ndromes al&#233;licos &#40;12q21-q24&#41;&#46; Recientes estudios han demostrado que&#44; en efecto&#44; tales s&#237;ndromes&#44; a veces con penetrancia incompleta&#44; se asocian a diversas mutaciones puntuales heterocig&#243;ticas en el dominio ankirina de <span class="elsevierStyleItalic">TRPV4</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;42&#8211;45</span></a>&#46; Se desconoce el mecanismo por el que tales mutaciones causan degeneraci&#243;n del SNP&#46; En todo caso&#44; la enfermedad es un ejemplo protot&#237;pico de expresividad variable inter e intrafamiliar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico cl&#237;nico de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso es establecer si el paciente presenta una neuropat&#237;a hereditaria&#46; La respuesta puede ser evidente cuando la encuesta familiar demuestra que en la estirpe hay ancestros afectados&#44; lo cual sugiere una herencia AD o ligada al sexo &#40;cuando no hay transmisi&#243;n var&#243;n-var&#243;n&#41;&#46; La ocurrencia de enfermedad entre hermanos y la consanguinidad paterna sugiere una herencia AR&#46; A veces&#44; sin embargo&#44; la encuesta familiar es negativa&#44; en cuyo caso hay una serie de factores que orientan a una neuropat&#237;a gen&#233;tica&#44; a saber&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> presentaci&#243;n en la infancia&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> curso cl&#237;nico prolongado y lentamente progresivo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> presencia de pie cavo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> a diferencia de las neuropat&#237;as adquiridas&#44; ausencia de s&#237;ntomas sensitivos positivos &#40;parestesias o disestesias&#41; pese a que haya clara semiolog&#237;a de d&#233;ficit sensitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Dado que a menudo los sujetos afectados tienen s&#237;ntomas sutiles o incluso est&#225;n asintom&#225;ticos&#44; junto al probando es importante explorar el m&#225;ximo n&#250;mero posible de sujetos en riesgo de la estirpe &#40;casos secundarios&#41;&#46; Esto posibilita detectar signos m&#237;nimos de enfermedad &#40;p&#46; ej&#46;&#44; pie cavo o arreflexia&#41; en casos subcl&#237;nicos y&#44; de este modo&#44; perfilar mejor el patr&#243;n de herencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; El examen de la musculatura de las extremidades inferiores mediante resonancia magn&#233;tica ha ayudado a detectar signos incipientes de atrofia grasa en la musculatura intr&#237;nseca de los pies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;47&#44;48</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paso siguiente es el examen neurofisiol&#243;gico que debe incluir la determinaci&#243;n de la VCM y VCS en al menos tres nervios&#46; Se recomienda seguir las directrices requeridas por el Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score &#40;CMTNS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; A la hora de interpretar el grado de lentitud de la VCM&#44; deber&#225; tomarse en consideraci&#243;n la amplitud de los potenciales de acci&#243;n motores compuestos &#40;PAMC&#41;&#44; porque una acusada ca&#237;da de la amplitud del PAMC distal implica p&#233;rdida de fibras gruesas dependiente de la distancia&#44; que puede llevar aparejada una reducci&#243;n proporcional de la VCM&#46; Para discernir entre ca&#237;da de VCM por axonopat&#237;a o mielinopat&#237;a&#44; se recomienda estudiar segmentos proximales del nervio&#44; donde la conducci&#243;n estar&#225; similarmente lentificada en casos de CMT desmielinizante y menos lentificada e incluso preservada en casos de CMT axonal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19&#44;50</span></a>&#46; En CMT1&#47;CMT4 la lentificaci&#243;n de la VCM&#47;VCS es difusa y uniforme&#44; y la morfolog&#237;a de los PAMC y el &#237;ndice de latencia terminal suelen estar preservados&#44; lo cual est&#225; en contraposici&#243;n con lo que acontece en las neuropat&#237;as inflamatorias adquiridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En las formas intermedias la VCM se sit&#250;a entre 30 y 40 m&#47;s &#40;o 25 y 45&#44; seg&#250;n algunos autores&#41;&#44; tanto en troncos nerviosos con PAMC reducidos &#40;usualmente segmentos distales&#41; como preservados &#40;usualmente segmentos proximales&#41;&#44; es decir&#44; la mutaci&#243;n g&#233;nica causal act&#250;a originando una disfunci&#243;n tanto del ax&#243;n como de la c&#233;lula de Schwann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la biopsia de nervio queda reservada para casos en los que se plantean problemas de diagn&#243;stico diferencial con otras neuropat&#237;as hereditarias &#40;p&#46; ej&#46;&#44; amiloidosis&#41; o con neuropat&#237;as adquiridas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico molecular de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la treintena de genes patog&#233;nicos hasta ahora identificados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; en Espa&#241;a s&#243;lo una peque&#241;a y variable proporci&#243;n de &#233;stos est&#225; disponible para su estudio en laboratorios de gen&#233;tica molecular&#44; sean de hospitales p&#250;blicos o de entidades privadas&#46; El gasto del diagn&#243;stico molecular en nuestro medio est&#225; cubierto por el Ministerio de Sanidad y Consumo a trav&#233;s del Sistema de Informaci&#243;n del Fondo de Cohesi&#243;n &#40;SIFCO&#41;&#46; Ante el enorme y creciente n&#250;mero de genes patog&#233;nicos en la CMT y el estimable coste de los estudios moleculares&#44; salta a la vista la imperiosa necesidad de dirigir las pruebas gen&#233;ticas que se deben realizar&#46; En una reciente comunicaci&#243;n de la Academia Americana de Neurolog&#237;a&#44; se recomienda que el diagn&#243;stico molecular de CMT se lleve a cabo bas&#225;ndose en el fenotipo cl&#237;nico&#44; el patr&#243;n de herencia y los hallazgos neurofisiol&#243;gicos&#44; empezando por el an&#225;lisis de la duplicaci&#243;n&#47;deleci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span> cuando se trata de fenotipos desmielinizantes con herencia AD&#44; o de mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> o de <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span> cuando el fenotipo es axonal con herencia vertical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Dada la enorme complejidad molecular de CMT&#44; los estudios de la epidemiolog&#237;a gen&#233;tica son escasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;53&#44;54</span></a>&#46; Por ser el m&#225;s reciente&#44; extenso y detallado&#44; nos ocuparemos a continuaci&#243;n del trabajo de Saporta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores revisaron los casos remitidos a su consulta monogr&#225;fica de CMT entre 1997 y 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Su casu&#237;stica comprend&#237;a 1&#46;024 pacientes&#44; de los cuales 787 fueron diagnosticados de CMT&#46; Un total de 527 enfermos &#40;67&#37;&#41; fueron catalogados gen&#233;ticamente&#59; los restantes 260 quedaron como CMT no tipificados&#46; Entre los 527 casos gen&#233;ticamente definidos&#44; los subtipos m&#225;s frecuentes fueron los siguientes&#58; CMT1A &#40;55&#37;&#59; duplicaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span>&#41;&#44; CMT1X &#40;15&#44;2&#37;&#59; mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span>&#41;&#44; HNPP &#40;9&#44;1&#37;&#59; deleci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">PMP22&#41;</span>&#44; CMT1B &#40;8&#44;5&#37;&#59; mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#41; y CMT2A &#40;4&#37;&#59; mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span>&#41;&#46; Se detectaron otras mutaciones en 23 pacientes &#40;4&#44;4&#37; del total de CMT gen&#233;ticamente definido&#41; de CMT1 o CMT2&#44; distribuidos del siguiente modo&#58; CMT1C &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LITAF</span>&#41;&#44; 5 casos&#59; CMT1D &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EGR2</span>&#41;&#44; 1 caso&#59; CMT1E &#40;mutaci&#243;n puntiforme <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span>&#41;&#44; 5 casos&#59; CMT2D &#40;<span class="elsevierStyleItalic">GARS</span>&#41;&#44; 3 casos&#59; CMT2E &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NEFL</span>&#41;&#44; 4 casos&#44; y CMT2K &#40;<span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span>&#41;&#44; 5 casos&#46; En este estudio s&#243;lo un 1&#44;8&#37; de los pacientes con CMT1 se quedaron sin tipificaci&#243;n gen&#233;tica&#44; mientras que para CMT2 el porcentaje de tales casos no tipificados era del 65&#37;&#46; &#218;nicamente 7 pacientes &#40;1&#44;4&#37;&#41; se encuadraron dentro de las formas autos&#243;micas recesivas desmielinizantes &#40;CMT4&#41; con la siguiente distribuci&#243;n&#58; CMT4A &#40;<span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span>&#41;&#44; 1 caso&#59; CMT4C &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SH3TC2</span>&#41;&#44; 3 casos&#59; CMT4F &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PRX</span>&#41;&#44; 1 caso&#44; y CMT4J &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FIG4</span>&#41;&#44; 2 casos&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo de Saporta et al contribuye tambi&#233;n a establecer los porcentajes de acierto para cada mutaci&#243;n estudiada&#44; que var&#237;an entre el 80&#37; para <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span> y 13&#37; para <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Partiendo de ciertos rasgos fenot&#237;picos y del estudio neurofisiol&#243;gico&#44; los autores proporcionan varios algoritmos para la elecci&#243;n del an&#225;lisis molecular&#44; que mejoran la fiabilidad del diagn&#243;stico&#59; sobre la base de &#233;stos y de nuestra propia experiencia&#44; hemos dise&#241;ado un algoritmo diagn&#243;stico global para todas las formas de CMT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Comentaremos a continuaci&#243;n ciertas peculiaridades que facilitan el diagn&#243;stico molecular en la CMT con transmisi&#243;n vertical&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el 89&#37; de los pacientes con fenotipo cl&#225;sico&#44; sin retraso en el inicio de la marcha &#40;&#60; 15 meses&#41;&#44; herencia AD y VCM en brazos entre 15 y 35 m&#47;s tienen CMT1A&#44; la primera y &#250;nica prueba gen&#233;tica que se debe realizar ante un s&#237;ndrome de CMT1 es la duplicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Si &#233;sta es negativa&#44; se procede a analizar <span class="elsevierStyleItalic">GBJ1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#59; las mutaciones en otros genes causales de CMT1 son excepcionales &#40;v&#233;ase antes y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con parecidas caracter&#237;sticas a los del apartado anterior&#44; pero con VCM muy lentificada &#40;&#60; 15 m&#47;s&#41;&#44; el estudio molecular puede empezar con <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span> o <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#44; si bien el retraso del inicio de la marcha ocurre m&#225;s a menudo en CMT1B que en CMT1A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;24</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> &#40;CMT1X&#41; puede asociarse con VCM dentro de los l&#237;mites establecidos para CMT desmielinizante&#44; CMT axonal o CMT intermedia&#46; Por su alta prevalencia&#44; las conexinopat&#237;as deber&#237;an ser consideradas en todo s&#237;ndrome de CMT con aparente herencia vertical pero sin evidencia de transmisi&#243;n var&#243;n-var&#243;n &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;27</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio molecular de enfermos con CMT axonal y herencia AD deber&#237;a empezar con <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#46; Caracter&#237;stico de CMT2A2 de inicio precoz es la asociaci&#243;n con atrofia &#243;ptica &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Un fenotipo de inicio tard&#237;o con pupila de Adie orienta a CMT2J<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Si bien la probabilidad de detectar mutaciones en los 11 genes restantes es escasa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; se han descrito estirpes espa&#241;olas de CMT2 con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">DNM2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TRPV4</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;29&#44;39&#44;45</span></a>&#59; adem&#225;s&#44; en nuestros laboratorios se han detectado casos in&#233;ditos y ocasionales de CMT2 asociado a mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NEFL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">HSP27&#47;HSPB1</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">HSP22&#47;HSPB22</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CMT con VCM intermedia y transmisi&#243;n AD &#40;DI-CMT en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; incluye cuatro formas&#44; la primera sin base molecular definida&#44; y las otras tres ligadas a mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">DNM2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">YARS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MPZ&#46;</span> En nuestro medio&#44; se han descrito fenotipos intermedios causados por mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Como hemos indicado antes&#44; aqu&#237; cabe agregar mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span>&#46; Merece la pena se&#241;alar que en la serie de Saporta et al las dos causas de DI-CMT fueron las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas de CMT con transmisi&#243;n AR representan en torno al 4&#37; de la poblaci&#243;n europea con CMT&#44; si bien en pa&#237;ses con alta consanguinidad&#44; como los del &#225;rea mediterr&#225;nea y Oriente medio&#44; los porcentajes de AR-CMT pueden alcanzar entre el 30 y el 50&#37; de todos los casos de CMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La informaci&#243;n de la epidemiolog&#237;a gen&#233;tica de estas regiones es esencial para priorizar el estudio molecular de los 14 genes causales de las formas AR&#44; ya desmielinizantes &#40;CMT4&#41; o axonales &#40;AR-CMT2&#41;&#46; De modo general &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; cabe decir que las formas recesivas tienen un inicio infantil&#44; son m&#225;s graves que los fenotipos dominantes&#44; y que para las formas de CMT4 cursan con un acusado descenso de la VCM &#40;usualmente&#44; &#60; 15 m&#47;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los ep&#243;nimos enfermedad de Dejerine Sottas y neuropat&#237;a hipomielinizante cong&#233;nita probablemente sean aplicables para estas formas desmielinizantes recesivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; En pacientes de etnia gitana&#44; hay que considerar mutaciones fundadoras de <span class="elsevierStyleItalic">NDRG1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SH3TC2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HK1</span>&#44; las tres identificadas en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#8211;62</span></a>&#46; En nuestro medio&#44; la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span> es la causa m&#225;s frecuente de CMT recesiva&#44; sea CMT4A o AR-CMT2 &#40;CMT2K&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Se trata de un fenotipo grave de inicio infantil&#44; con afectaci&#243;n de la musculatura proximal&#44; y par&#225;lisis diafragm&#225;tica y de las cuerdas vocales&#46; Tiene inter&#233;s se&#241;alar que mutaciones heterocigotas de <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span> pueden asociarse tambi&#233;n con un fenotipo axonal menos grave y transmisi&#243;n AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Id&#233;ntico fen&#243;meno&#44; de coparticipaci&#243;n de patrones de herencia AR y AD&#44; ha sido excepcionalmente descrito para mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NEFL&#44; HSP22</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#8211;66</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> y la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se recogen otras mutaciones asociadas a CMT con transmisi&#243;n AR&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de CMT debe partir de un adecuado estudio cl&#237;nico&#44; geneal&#243;gico y neurofisiol&#243;gico que permita establecer con cierta certidumbre el fenotipo de CMT &#40;CMT1&#44; CMT2&#44; CMT4&#44; AR-CMT2 o DI-CMT&#41;&#46; Con este bagaje cl&#237;nico y para la inmensa mayor&#237;a de los pacientes&#44; el an&#225;lisis gen&#233;tico puede dirigirse a la b&#250;squeda de mutaciones un reducido grupo de genes&#44; de la treintena de ellos patog&#233;nicamente relacionados con CMT&#46; No hay lugar para el uso indiscriminado de paneles de m&#250;ltiples genes en el diagn&#243;stico molecular de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth &#40;CMT&#41; es la neuropat&#237;a hereditaria m&#225;s frecuente&#46; Cl&#225;sicamente dividida seg&#250;n su patr&#243;n de herencia y de alteraci&#243;n de la velocidad de conducci&#243;n motora &#40;VCM&#41; del nervio mediano&#44; CMT incluye cinco grandes categor&#237;as&#58; CMT1 &#40;herencia autos&#243;mica dominante &#91;AD&#93; o ligada al sexo&#44; y VCM &#60; 38 m&#47;s&#41;&#59; CMT2 &#40;herencia AD o ligada al sexo y VCM &#62; 38 m&#47;s&#41;&#59; CMT4 &#40;herencia autos&#243;mica recesiva &#91;AR&#93; y VCM muy lentificada&#41;&#59; AR-CMT2 &#40;forma recesiva con VCM &#62; 38 m&#47;s&#41;&#44; y DI-CMT &#40;forma intermedia con herencia AD y VCM entre 30 y 40 m&#47;s&#41;&#46; Pese a su estereotipado cuadro cl&#237;nico &#40;b&#225;sicamente&#44; semiolog&#237;a polineurop&#225;tica sensitivo-motora y pie cavo&#41;&#44; CMT ha resultado ser uno de los s&#237;ndromes neurodegenerativos gen&#233;ticamente m&#225;s complejos&#44; con 31 genes patog&#233;nicos clonados&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Desarrollo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo de esta gu&#237;a es efectuar una revisi&#243;n nosol&#243;gica de la enfermedad de CMT&#44; con &#233;nfasis en las directrices para llevar a cabo el diagn&#243;stico molecular&#46; A tal fin&#44; revisamos los estudios de epidemiolog&#237;a y gen&#233;tica&#44; y los genotipos descritos en Espa&#241;a&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En la inmensa mayor&#237;a de los pacientes con CMT&#44; las mutaciones recaen en un reducido n&#250;mero de genes&#58; para CMT1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#59; para CMT2&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span>&#59; para CMT4&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">NDRG1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">HK1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">SH3TC2</span> &#40;sujetos de etnia gitana&#41;&#59; para AR-CMT2&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1&#44;</span> y para DI-CMT&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#46; Por su baja prevalencia&#44; las mutaciones en otros genes s&#243;lo deber&#237;an investigarse cuando las anteriores han sido descartadas&#46; Se desaconseja el uso indiscriminado de paneles de m&#250;ltiples genes para el diagn&#243;stico molecular de la enfermedad&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Charcot-Marie-Tooth disease &#40;CMT&#41; is the most frequent form of inherited neuropathy&#46; In accordance with the inheritance pattern and degree of slowing of motor conduction velocity &#40;MCV&#41; of the median nerve&#44; CMT encompasses five main forms&#58; CMT1 &#40;autosomal dominant &#91;AD&#93; or X-linked transmission and MCV &#60; 38 m&#47;s&#41;&#59; CMT2 &#40;AD or X-linked transmission and MCV &#62; 38 m&#47;s&#41;&#59; CMT4 &#40;autosomal recessive &#91;AR&#93; and severe slowing of MCV&#41;&#59; AR-CMT2 &#40;AR transmission and MCV &#62; 38 m&#47;s&#41;&#59; and DI-CMT &#40;intermediate form with AD transmission and MCV between 30 and 40 m&#47;s&#41;&#46; In spite of its stereotyped semiological repertoire &#40;basically&#44; symptoms and signs of sensory-motor polyneuropathy and pes cavus&#41;&#44; CMT seems to be one of the most complex hereditary neurodegenerative syndromes&#44; 31 causative genes having been cloned&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Development</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This paper is aimed at performing a nosological review of the disease&#44; emphasising the guidelines for its molecular diagnosis&#46; Genetic epidemiological studies and genotypes reported in Spanish patients are revised&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In the great majority of CMT cases&#44; mutations involve a reduced number of genes&#44; namely&#58; for CMT1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PMP22</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> and <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#59; for CMT2&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MFN2</span> and <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span>&#59; for CMT4&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span>&#44; and <span class="elsevierStyleItalic">NDRG1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">HK1</span> and <span class="elsevierStyleItalic">SH3TC2</span> &#40;gypsies&#41;&#59; for AR-CMT2&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GDAP1</span>&#59; and for DI-CMT&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GJB1</span> and <span class="elsevierStyleItalic">MPZ</span>&#46; Given their low prevalence&#44; mutations in other pathogenic genes should be investigated after discarding the previous ones&#46; There is no place for the indiscriminate use of diagnostic CMT genetic panels&#46;</p>"
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          "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagn&#243;stico en el paciente con CMT&#46; En negrita figuran mutaciones g&#233;nicas descritas tanto en el trabajo de Saporta et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> como en pacientes espa&#241;oles &#40;para detalles v&#233;ase el texto&#44; especialmente en relaci&#243;n con las prioridades del estudio molecular&#41;&#46;</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AD&#58; autos&#243;mico dominante&#59; AR&#58; autos&#243;mico recesivo&#59; &#9794;&#8594;<span class="elsevierStyleSup">&#124;</span>&#9794;&#58; sin evidencia de transmisi&#243;n var&#243;n-var&#243;n&#59; &#9794;&#8594;&#9794;&#58; transmisi&#243;n var&#243;n-var&#243;n&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Gen o locus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo espec&#237;fico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CMT1 &#40;desmielinizante con herencia AD&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT1A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Duplicaci&#243;n PMP22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Forma cl&#225;sica de CMT1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otra mutaci&#243;n puntiforme PMP22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT1B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MPZ &#40;P0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&#47;EDS&#47;NHC&#47;Intermedio&#47;CMT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT1C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LITAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT1D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EGR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1&#47;EDS&#47;NHC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT1 &#40;todav&#237;a sin asignaci&#243;n de letra&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NEFL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Usualmente CMT2&#44; pero descrita una forma grave con VCM bajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>HNPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Deleci&#243;n PMP22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuropat&#237;a por vulnerabilidad excesiva a la presi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2A1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KIF1B&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico &#40;sin engrosamiento nervioso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2A2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MFN2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 con atrofia &#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RAB7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 de predominio sensitivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TPRV4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 de predominio motor&#47;AME distal&#47;atrofia esc&#225;pulo-peroneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GARS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 con afectaci&#243;n predominante manos &#40;dHNM-V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NEFL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico &#40;excepcionalmente CMT1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HSP27 &#40;HSPB1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico o dHMN-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12q-q13&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2I&#47;CMT2J&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MPZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico de inicio tard&#237;o con pupila Adie&#47;intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2K&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GDAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Usualmente CMT4A o AR-CMT2K&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HSP22 &#40;HSPB8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico o dHMN-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DNM2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico&#47;Intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AARS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT2 &#40;HMSNP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3q&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 con debilidad proximal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CMT4 &#40;desmielinizante con herencia AR&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GDAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fenotipo CMT1 grave con par&#225;lisis diafragm&#225;tica y cuerdas vocales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4B1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTMR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fenotipo CMT1 grave con par&#225;lisis bulbar y plegamiento focal mielina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4B2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTMR13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fenotipo CMT1 grave con glaucoma y plegamiento focal mielina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KIAA1985 &#40;SH3TC2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fenotipo CMT1 grave con escoliosis &#40;etnia gitana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4D &#40;HMSNL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NDRG1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fenotipo CMT1 grave con sordera y atrofia lingual &#40;etnia gitana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CMT4 &#40;desmielinizante con herencia AR&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EGR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&#47;EDS&#47;NHC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 con semiolog&#237;a sensitiva prominente y plegamiento focal mielina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FGD4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4J&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FIG4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CCFDN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CTDP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 con rasgos dism&#243;rficos en la etnia gitana &#40;etnia gitana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>HMSN Russe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&#47;EDS&#47;CMT2&#47;intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4 &#40;todav&#237;a sin asignaci&#243;n de letra&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otra mutaci&#243;n puntiforme PMP22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&#47;EDS&#47;NHC&#47;HNPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMT4 &#40;todav&#237;a sin asignaci&#243;n de letra&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MPZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico&#47;EDS&#47;NHC&#47;CMT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AR-CMT2 &#40;axonal con herencia AR&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AR-CMT2A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LMNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 grave con afectaci&#243;n musculatura proximal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AR-CMT2B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19q13&#46;1-13&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 cl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AR-CMT2 &#40;CMT2K&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GDAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Similar a CMT4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AR-CMT2 &#40;todav&#237;a sin asignaci&#243;n de letra&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NEFL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT2 grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CMT ligado a cromosoma X</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CMTX1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GBJ1 &#40;Cx32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1&#47;CMT2&#47;Intermedio &#40;afectaci&#243;n subcl&#237;nica en mujeres&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Identificados 4 loci adicionales &#40;CMTX2-5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CMT intermedio con herencia AD</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DI-CMTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1q24&#46;1-25&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMT1 cl&#225;sico &#40;sin engrosamiento nervioso&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DI-CMTB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DNM2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.nrl.2011.04.015
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2020 Marzo 380 94 474
2020 Febrero 349 89 438
2020 Enero 460 106 566
2019 Diciembre 342 108 450
2019 Noviembre 453 115 568
2019 Octubre 522 137 659
2019 Septiembre 484 127 611
2019 Agosto 334 82 416
2019 Julio 438 68 506
2019 Junio 634 80 714
2019 Mayo 672 114 786
2019 Abril 618 101 719
2019 Marzo 447 96 543
2019 Febrero 408 70 478
2019 Enero 301 77 378
2018 Diciembre 322 59 381
2018 Noviembre 549 100 649
2018 Octubre 627 97 724
2018 Septiembre 414 64 478
2018 Agosto 355 15 370
2018 Julio 320 22 342
2018 Junio 445 33 478
2018 Mayo 388 23 411
2018 Abril 311 15 326
2018 Marzo 336 14 350
2018 Febrero 301 16 317
2018 Enero 335 24 359
2017 Diciembre 274 16 290
2017 Noviembre 439 16 455
2017 Octubre 423 16 439
2017 Septiembre 368 34 402
2017 Agosto 278 16 294
2017 Julio 320 7 327
2017 Junio 537 38 575
2017 Mayo 500 30 530
2017 Abril 624 23 647
2017 Marzo 786 36 822
2017 Febrero 1002 35 1037
2017 Enero 552 35 587
2016 Diciembre 584 28 612
2016 Noviembre 651 48 699
2016 Octubre 525 60 585
2016 Septiembre 544 101 645
2016 Agosto 562 68 630
2016 Julio 502 44 546
2016 Junio 489 76 565
2016 Mayo 481 79 560
2016 Abril 472 77 549
2016 Marzo 644 81 725
2016 Febrero 427 83 510
2016 Enero 320 66 386
2015 Diciembre 387 60 447
2015 Noviembre 599 73 672
2015 Octubre 635 87 722
2015 Septiembre 509 70 579
2015 Agosto 441 56 497
2015 Julio 442 53 495
2015 Junio 445 46 491
2015 Mayo 650 77 727
2015 Abril 517 69 586
2015 Marzo 572 35 607
2015 Febrero 455 24 479
2015 Enero 261 32 293
2014 Diciembre 351 23 374
2014 Noviembre 383 23 406
2014 Octubre 419 24 443
2014 Septiembre 417 28 445
2014 Agosto 324 23 347
2014 Julio 324 22 346
2014 Junio 336 20 356
2014 Mayo 324 26 350
2014 Abril 248 23 271
2014 Marzo 309 34 343
2014 Febrero 309 24 333
2014 Enero 264 27 291
2013 Diciembre 279 26 305
2013 Noviembre 431 27 458
2013 Octubre 665 36 701
2013 Septiembre 682 45 727
2013 Agosto 531 59 590
2013 Julio 353 50 403
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