Marcaje colinérgico en la corteza cerebral y el hipocampo en algunas especies animales y su relación con la enfermedad de Alzheimer

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A) Región de la corteza cerebral en donde se observan las 6 capas celulares. B) Región del hipocampo en donde se observan las áreas (CA1, CA2, CA3 y CA4), así como el giro dentado (GD)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEn el cerebro de los mamíferos, los núcleos colinérgicos se localizan en el prosencéfalo basal (PB), hacia el septum medial a través de la banda diagonal de Broca, al núcleo basal de Meynert (NBM), incluyendo a la sustancia innominada. Las neuronas situadas más rostralmente, en el septum medial y rama vertical de la banda diagonal de Broca, inervan al hipocampo (vía septo hipocámpica). Las neuronas más caudales que incluyen al NBM y la sustancia innominada, inervan a la corteza cerebral y la amígdala. Los núcleos del PB reciben conexiones recíprocas de estructuras límbicas (orbitofrontal, polo temporal, región medial del lóbulo temporal y la corteza entorrinal). Los núcleos del tronco cerebral (pedúnculo pontino, tegmental y lateral dorsal tegmental, activan la corteza cerebral a través de proyecciones al tálamo. Tanto el PB como el tronco cerebral proyectan al núcleo reticular del tálamo, teniendo los núcleos colinérgicos una extensa influencia directa e indirecta sobre la actividad cortical y límbica. La neurotransmisión del sistema colinérgico (SC) está implicada en los procesos de memoria, aprendizaje y sueño, entre otras funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Su carencia produce alteraciones en estas funciones, estimándose que puede ser una de las causas de demencia senil o enfermedad de Alzheimer (EA). La biosíntesis de la acetilcolina (C7H16NO2) o éster de ácido acético y colina se realiza en el citoplasma del soma y de las terminales presinápticas por medio de la actividad de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) y en la hendidura sináptica es degradada en acetato y colina por la enzima colina acetilcolinesterasa (AChE) para su recaptura en la neurona presináptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a>. Tanto la ChAT como la AChE son proteínas marcadoras específicas de la actividad fisiológica de las neuronas colinérgicas, y ambas juegan un papel importante en la homeostasis de la acetilcolina neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.En la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,5,6</a> se ha reportado una disfunción en el metabolismo colinérgico, así como alteraciones neuronales de innervación, síntesis, degradación y recaptura de la acetilcolina. En el humano, la disminución de las células colinérgicas es un cambio patológico en el cerebro basal anterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7–11</a>. Aunque no es un acontecimiento inicial en la EA, así como en el proceso de envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, se implica una denervación cortical relacionada con la eliminación de proyecciones extrínsecas a la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Lo anterior se manifiesta como disfunción cognitiva, intelectual y social, en progresión propia de la EA con la siguiente sintomatología: agitación, psicosis, depresión, apatía, ansiedad, desórdenes de sueño y del apetito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12–15</a>. En estos pacientes hay disminución en la producción de la ChAT y de la AChE en la corteza cerebral e hipocampo, y defectos en el transporte axonal de dichas enzimas, por degeneración de neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior (NBM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. En estudios cuantitativos del tejido cerebral de pacientes con la EA se observó disminución de las fibras colinérgicas reactivas del 55%, en comparación con el tejido cerebral sano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Para el estudio de la inervación colinérgica de la corteza cerebral e hipocampo y su importancia particular de los circuitos neuronales en dichas estructuras, se han utilizado una variedad de especies animales de mamíferos y una combinación específica de anticuerpos para marcadores colinérgicos como la ChAT y la AChE, con lo que se ha demostrado su relación directa en procesos de consolidación de la memoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6,18–20</a>.Marcadores colinérgicos en el cerebro humanoLa corteza cerebral del humano posee una compleja y extensa red de axones colinérgicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21–23</a>, los cuales inervan, se originan en las neuronas colinérgicas ubicadas en los núcleos celulares del NBM (núcleo de Maynert), ambos presentan inmunorreactividad para las enzimas ChAT y AChE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,24–26</a>; estas se tiñen y se observan con mayor densidad en las capas corticales iii y v<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. La mayoría de las neuronas positivas para la AChE son piramidales y se localizan en la capa v cortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. En técnicas de inmunohistoquímica realizadas con el anticuerpo para la ChAT muestran una alta densidad de fibras positivas y prolongaciones colinérgicas delgadas en toda la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>; de manera general, las fibras inmunorreactivas para la ChAT tienen una apariencia gruesa como una cadena de cuentas con terminales punteadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Todas las áreas corticales contienen una combinación de axones colinérgicos que se encuentran orientados en sentido horizontal, vertical y oblicuo en la superficie. Las fibras horizontales se localizan en la capa i y en menor cantidad en la capa ii. Las fibras orientadas verticalmente se localizan en la mayoría de las capas. Las capas superficiales (i, ii y iii) contienen gran densidad de inervaciones colinérgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.En el hipocampo humano se encuentra inmunorreactividad para la ChAT y la AChE en las fibras de la fimbria y en la sustancia blanca subcortical del giro parahipocampal adyacente a la vía alveolar. Las fibras que se orientan hacia la región CA1 y el giro parahipocampal son delgadas y tienen una distribución radial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. La inmunorreactividad para la ChAT es más intensa en el estrato radial, y en la capa de células piramidales presenta un marcaje finamente punteado, y fibras delgadas orientadas al azar con axones gruesos hacia estas células que provienen del giro parahipocampal. La inmunorreactividad de estas fibras es poco intensa en la capa CA1, así como en el estrato oriens y en el estrato lacunoso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Las fibras inmunorreactivas positivas para AChE son delgadas; tanto en el estrato oriens como en las fibras musgosas del giro dentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> y densas en el estrato piramidal de las áreas CA2 y CA3. En el giro dentado, las fibras inmunorreactivas para la ChAT y para la AChE se localizan en 2 capas: una banda de células granulares y otra compuesta por fibras transversales con marca densa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. La capa molecular contiene una densidad uniforme de fibras reactivas para la ChAT, estas se orientan de manera paralela a la capa de células granulares. En la capa molecular, las fibras inmunorreactivas para la ChAT están orientadas en el eje rostro caudal y a este nivel el marcaje es tenue<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. La inmunorreactividad para la AChE es más densa en la capa de las células granulares, como una banda delgada adyacente a esta y en la capa de células piramidales existe inervación moderada en el complejo subicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>. Las capas polimórfica y molecular presentan una distribución homogénea y aleatoria de la inmunorreactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Marcadores colinérgicos en el cerebro del primateEn la corteza cerebral del primate se observa la inervación inmunorreactiva para la ChAT distribuida de manera heterogénea con fibras y terminales que provienen del NBM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. En las regiones motoras, la AChE tiene un patrón característico en las capas v y vi, donde las fibras se encuentran orientadas de forma radial y los cuerpos celulares reactivos en la capa vi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.En el hipocampo de algunas especies de primates no se observan neuronas positivas a la ChAT en la formación hipocampal, ya que el marcaje está restringido a fibras y varicosidades, y estas fibras se han clasificado por tipos, según su distribución y sus características morfológicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La inmunorreactividad para la ChAT se localiza en el área CA3 hasta el giro dentado y disminuye la densidad de fibras en el área CA2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>, y fibras positivas para la ChAT en el subiculum y por encima de CA1 en la región de células piramidales hasta la capa molecular. Este marcaje es continuo con las fibras localizadas en el estrato lacunoso molecular y la mayoría de las fibras inmunorreactivas son horizontales y de tipo ii. El marcaje de las fibras positivas para la AChE se encuentra disminuido en el área CA1 y el subiculum<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. En el giro dentado se localiza una variación en la densidad de fibras positivas para la ChAT según su orientación, así en la capa molecular de la región antero-dorsal, las fibras se distribuyen de manera difusa, en cambio en las regiones más caudales y en la porción medial adyacente a la fimbria la intensidad se incrementa y disminuye en las porciones laterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Con respecto al marcaje para la enzima AChE en el giro dentado, se observa reducción de fibras en todas las capas en comparación con la ChAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Marcadores colinérgicos en el cerebro de la rataLas técnicas histoquímicas revelan la inervación en áreas corticales provenientes del NBM ya que ahí se ubican las neuronas magnocelulares que son la fuente primaria de inervación colinérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>.En la corteza cerebral, las fibras inmunorreactivas para la ChAT se observan en las capas iiiy iv, y con un marcaje tenue en la capa ii<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,34</a>, así mismo, se encuentran cuerpos celulares fusiformes en dichas capas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Esto representa solo una pequeña fracción de neuronas corticales que se encuentran con un marcaje menos intenso que las que se ubican en el NBM; muchas de estas neuronas positivas para la ChAT presentan un patrón dendrítico bipolar y algunas son de tipo estrellado, con dendritas orientadas verticalmente a través de las capas corticales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. En la corteza visual primaria el área 17 presenta una gran densidad de fibras en la capa i y menos fibras en las capas iv y v, tanto para la ChAT como para la AChE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>.El hipocampo muestra una distribución de la ChAT positiva finamente granular en el estrato oriens, donde la inmunorreactividad es más densa en las regiones CA2 y CA3. Esta positividad granular del estrato oriens continúa con las fibras inmunorreactivas para la ChAT en el alveus y la fimbria. En el giro dentado se observan tanto gránulos como fibras inmunoreactivas para la ChAT con distribución dorsal y ventral, así como en la capa molecular, con una distribución superficial. En el estrato lacunoso molecular hay pocas fibras positivas para este marcador, los cuales se distribuyen a través de CA1 en transición en el subiculum y hacia la sustancia blanca subcortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. El hipocampo de la rata recibe fibras aferentes de la AChE, las cuales forman parte de la activación del SC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37,38</a>. Se ha reportado que las neuronas positivas para la AChE en el cerebro de la rata poseen una morfología parecida que las neuronas positivas para la ChAT. Se han observado algunas neuronas positivas para la AChE que indican que no es un marcador específico de neuronas colinérgicas en la corteza cerebral en esta especie. Además, la inmunorreactividad de ambos marcadores (ChAT y AChE) no es lo suficientemente intensa como para permitir observar el doble marcaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Marcadores colinérgicos en el cerebro del ratónEn las regiones visual, somatosensorial y frontal de la corteza cerebral, el patrón de fibras positivas para la ChAT y la AChE se encuentra organizado de forma trilaminar y se localizan 3 bandas horizontales inmunorreactivas para ambos marcadores. En la capa i, iv y vi, y en menor proporción en la capa v<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Se observa una banda delgada en las capas i y i i más densas localizadas en las capas iv, v y vi; además, la última capa, muestra una acumulación densa de las fibras inmunorreactivas para la ChAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. En la corteza visual, las fibras colinérgicas se identifican como una banda delgada que atraviesa en la capa i paralela a la superficie pial. En la corteza somatosensorial la mayoría de las células positivas tanto para la ChAT como para la AChE contienen fibras en la capa iv. En todas las regiones de la corteza frontal se incrementa la densidad de fibras colinérgicas sobre todo en la capa i<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. En la región del hipocampo se encuentran bandas distintas de fibras colinérgicas. La capa de células piramidales es inmunorreactiva para la ChAT principalmente en CA4. En el giro dentado se observa una banda delgada de este tipo de fibras en toda la capa de células granulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Modelos animales para Alzheimer y la inervación colinérgicaEn el estudio durante el desarrollo de la inervación colinérgica de la corteza cerebral y el hipocampo en el modelo de la EA, en el ratón transgénico (APPSw,Ind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>) que sobre expresa β-amiloide se observó la inmunorreactividad de la ChAT, indicando que la alteración es selectiva al SC en este modelo animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. En el triple transgénico de la EA (3×Tg-AD), las alteraciones colino-trópicas son dependientes de la edad y el sexo, y de manera más pronunciada en el hipocampo, en la cual se desarrollan primero los péptidos β-amiloide. Por otra parte, la disminución en la expresión de la ChAT en este mismo ratón (3×Tg-AD) se podría explicar por el aumento de la expresión del factor de transcripción REST/NRSF, asociado a los trastornos degenerativos neuronales observados en la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.ConclusiónEn los cerebros de humanos, primates y murinos (rata y ratón), se describen los 2 marcadores principales (ChAT y AChE) del SC, en la corteza cerebral e hipocampo y su distribución particular. En la EA se ha postulado la hipótesis colinérgica que plantea que la disfunción de este sistema conlleva al déficit cognitivo, por ello la importancia de conocer la distribución de dichos marcadores en estas áreas cerebrales (corteza cerebral e hipocampo) que en esta afección se ven principalmente afectadas. Además, los modelos animales permiten una mejor aproximación en la alteración de este SC y su relación con el desarrollo de la EA, para el diseño de estrategias farmacológicas que prevengan o bien que ayuden a su tratamiento.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres373366" "titulo" => array:4 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Desarrollo" 3 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec352467" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres373367" "titulo" => array:4 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Development" 3 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec352466" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Marcadores colinérgicos en el cerebro humano" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Marcadores colinérgicos en el cerebro del primate" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Marcadores colinérgicos en el cerebro de la rata" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Marcadores colinérgicos en el cerebro del ratón" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Modelos animales para Alzheimer y la inervación colinérgica" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusión" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-09-24" "fechaAceptado" => "2012-10-04" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec352467" "palabras" => array:6 [ 0 => "Inervación colinérgica" 1 => "Colina acetiltransferasa" 2 => "Acetilcolinesterasa" 3 => "Corteza cerebral" 4 => "Hipocampo" 5 => "Enfermedad de Alzheimer" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec352466" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cholinergic innervation" 1 => "Choline acetyltransferase" 2 => "Acetyl cholinesterase" 3 => "Cerebral cortex" 4 => "Hippocampus" 5 => "Alzheimer's disease" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónEl sistema colinérgico incluye neuronas localizadas en el cerebro basal anterior y sus axones largos proyectan a la corteza cerebral e hipocampo. Este sistema modula la función cognitiva. En la enfermedad de Alzheimer (EA) y en el proceso de envejecimiento la disfunción colinérgica hay una asociación entre el deterioro cognitivo y el daño progresivo de las fibras colinérgicas, lo que conduce al postulado de la hipótesis colinérgica. DesarrolloEn la EA se producen alteraciones en la expresión y en la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT) y la acetilcolinesterasa (AChE), enzimas específicas relacionadas con la función del SC. Ambas proteínas juegan un papel importante en la transmisión colinérgica mostrando variaciones en la corteza cerebral y en el hipocampo, tanto por el envejecimiento, como por la EA. En ambas estructuras, los desórdenes demenciales están asociados a la destrucción severa y desorganización de las proyecciones colinérgicas que se encuentran afectadas. Para el estudio de este sistema se han usado marcadores específicos como los anticuerpos contra ChAT y AChE que han sido empleados en las técnicas de inmuhistoquímica de luz y microscopia electrónica en algunas especies animales. ConclusionesEn este trabajo se hace una revisión de los principales estudios inmunomorfológicos de la corteza cerebral e hipocampo de varias especies animales con énfasis en el SC y su relación con la EA." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionThe cholinergic system includes neurons located in the basal forebrain and their long axons that reach the cerebral cortex and the hippocampus. This system modulates cognitive function. In Alzheimer's disease (AD) and ageing, cognitive impairment is associated with progressive damage to cholinergic fibres, which leads us to the cholinergic hypothesis for AD. DevelopmentThe AD produces alterations in the expression and activity of acetyltransferase (ChAT) and acetyl cholinesterase (AChE), enzymes specifically related to cholinergic system function. Both proteins play a role in cholinergic transmission, which is altered in both the cerebral cortex and the hippocampus due to ageing and AD. Dementia disorders are associated with the severe destruction and disorganisation of the cholinergic projections extending to both structures. Specific markers, such as anti-ChAT and anti-AChE antibodies, have been used in light immunohistochemistry and electron microscopy assays to study this system in adult members of certain animal species. ConclusionsThis paper reviews the main immunomorphological studies of the cerebral cortex and hippocampus in some animal species with particular emphasis on the cholinergic system and its relationship with the AD." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1527 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 372178 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Marcadores colinérgicos ChAT (rojo) y AChE (azul) en la corteza cerebral (A) e hipocampo (B) de humano. 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En la corteza cerebral se muestran las 6 capas celulares (i-vi) y en la región del hipocampo sus 3 áreas (CA1, CA2 y CA3), así como el giro dentado (GD), la fimbria (Fi) y el subiculum (Sub)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1521 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 321696 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Marcadores colinérgicos ChAT (rojo) y AChE (azul) en la corteza cerebral (A) e hipocampo de la rata (B), en A, se muestran las 6 capas celulares (i-vi) y en B en el hipocampo, abundancia de ChAT en las áreas CA3 y CA2, y menor densidad en CA1 y nula marca en el giro dentado (GD)." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1527 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 346606 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Marcadores colinérgicos ChAT (rojo) y AChE (azul) en la corteza cerebral e hipocampo de ratón. A) Región de la corteza cerebral en donde se observan las 6 capas celulares. B) Región del hipocampo en donde se observan las áreas (CA1, CA2, CA3 y CA4), así como el giro dentado (GD)." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ChAT: colina acetiltransferasa." 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Cholinergic markers in the cortex and hippocampus of some animal species and their correlation to Alzheimer's disease

E. Orta-Salazara, C.A. Cuellar-Lemusa, S. Díaz-Cintrab, A.I. Feria-Velascoa,

Autor para correspondencia

alfredoferia1340@hotmail.com

Autor para correspondencia.

a Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias (CUCBA), Universidad de Guadalajara, Zapopan, México

b Instituto de Neurobiología (INB), Campus UNAM-Juriquilla, Juriquilla, Querétaro, México

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polo temporal&#44; regi&#243;n medial del l&#243;bulo temporal y la corteza entorrinal&#41;&#46; Los n&#250;cleos del tronco cerebral &#40;ped&#250;nculo pontino&#44; tegmental y lateral dorsal tegmental&#44; activan la corteza cerebral a trav&#233;s de proyecciones al t&#225;lamo&#46; Tanto el PB como el tronco cerebral proyectan al n&#250;cleo reticular del t&#225;lamo&#44; teniendo los n&#250;cleos colin&#233;rgicos una extensa influencia directa e indirecta sobre la actividad cortical y l&#237;mbica&#46; La neurotransmisi&#243;n del sistema colin&#233;rgico &#40;SC&#41; est&#225; implicada en los procesos de memoria&#44; aprendizaje y sue&#241;o&#44; entre otras funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Su carencia produce alteraciones en estas funciones&#44; estim&#225;ndose que puede ser una de las causas de demencia senil o enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41;&#46; La bios&#237;ntesis de la acetilcolina &#40;C<span class="elsevierStyleInf">7</span>H<span class="elsevierStyleInf">16</span>NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; 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as&#237; como alteraciones neuronales de innervaci&#243;n&#44; s&#237;ntesis&#44; degradaci&#243;n y recaptura de la acetilcolina&#46; En el humano&#44; la disminuci&#243;n de las c&#233;lulas colin&#233;rgicas es un cambio patol&#243;gico en el cerebro basal anterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;11</span></a>&#46; Aunque no es un acontecimiento inicial en la EA&#44; as&#237; como en el proceso de envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; se implica una denervaci&#243;n cortical relacionada con la eliminaci&#243;n de proyecciones extr&#237;nsecas a la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Lo anterior se manifiesta como disfunci&#243;n cognitiva&#44; intelectual y social&#44; en progresi&#243;n propia de la EA con la siguiente sintomatolog&#237;a&#58; agitaci&#243;n&#44; psicosis&#44; depresi&#243;n&#44; apat&#237;a&#44; ansiedad&#44; des&#243;rdenes de sue&#241;o y del apetito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;15</span></a>&#46; En estos pacientes hay disminuci&#243;n en la producci&#243;n de la ChAT y de la AChE en la corteza cerebral e hipocampo&#44; y defectos en el transporte axonal de dichas enzimas&#44; por degeneraci&#243;n de neuronas colin&#233;rgicas del cerebro basal anterior &#40;NBM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En estudios cuantitativos del tejido cerebral de pacientes con la EA se observ&#243; disminuci&#243;n de las fibras colin&#233;rgicas reactivas del 55&#37;&#44; en comparaci&#243;n con el tejido cerebral sano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Para el estudio de la inervaci&#243;n colin&#233;rgica de la corteza cerebral e hipocampo y su importancia particular de los circuitos neuronales en dichas estructuras&#44; se han utilizado una variedad de especies animales de mam&#237;feros y una combinaci&#243;n espec&#237;fica de anticuerpos para marcadores colin&#233;rgicos como la ChAT y la AChE&#44; con lo que se ha demostrado su relaci&#243;n directa en procesos de consolidaci&#243;n de la memoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;18&#8211;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Marcadores colin&#233;rgicos en el cerebro humano</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La corteza cerebral del humano posee una compleja y extensa red de axones colin&#233;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#44; los cuales inervan&#44; se originan en las neuronas colin&#233;rgicas ubicadas en los n&#250;cleos celulares del NBM &#40;n&#250;cleo de Maynert&#41;&#44; ambos presentan inmunorreactividad para las enzimas ChAT y AChE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#8211;26</span></a>&#59; estas se ti&#241;en y se observan con mayor densidad en las capas corticales <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las neuronas positivas para la AChE son piramidales y se localizan en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> cortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica realizadas con el anticuerpo para la ChAT muestran una alta densidad de fibras positivas y prolongaciones colin&#233;rgicas delgadas en toda la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#59; de manera general&#44; las fibras inmunorreactivas para la ChAT tienen una apariencia gruesa como una cadena de cuentas con terminales punteadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Todas las &#225;reas corticales contienen una combinaci&#243;n de axones colin&#233;rgicos que se encuentran orientados en sentido horizontal&#44; vertical y oblicuo en la superficie&#46; Las fibras horizontales se localizan en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y en menor cantidad en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Las fibras orientadas verticalmente se localizan en la mayor&#237;a de las capas&#46; Las capas superficiales &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; contienen gran densidad de inervaciones colin&#233;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el hipocampo humano se encuentra inmunorreactividad para la ChAT y la AChE en las fibras de la fimbria y en la sustancia blanca subcortical del giro parahipocampal adyacente a la v&#237;a alveolar&#46; Las fibras que se orientan hacia la regi&#243;n CA1 y el giro parahipocampal son delgadas y tienen una distribuci&#243;n radial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La inmunorreactividad para la ChAT es m&#225;s intensa en el estrato radial&#44; y en la capa de c&#233;lulas piramidales presenta un marcaje finamente punteado&#44; y fibras delgadas orientadas al azar con axones gruesos hacia estas c&#233;lulas que provienen del giro parahipocampal&#46; La inmunorreactividad de estas fibras es poco intensa en la capa CA1&#44; as&#237; como en el estrato <span class="elsevierStyleItalic">oriens</span> y en el estrato lacunoso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Las fibras inmunorreactivas positivas para AChE son delgadas&#59; tanto en el estrato <span class="elsevierStyleItalic">oriens</span> como en las fibras musgosas del giro dentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y densas en el estrato piramidal de las &#225;reas CA2 y CA3&#46; En el giro dentado&#44; las fibras inmunorreactivas para la ChAT y para la AChE se localizan en 2 capas&#58; una banda de c&#233;lulas granulares y otra compuesta por fibras transversales con marca densa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La capa molecular contiene una densidad uniforme de fibras reactivas para la ChAT&#44; estas se orientan de manera paralela a la capa de c&#233;lulas granulares&#46; En la capa molecular&#44; las fibras inmunorreactivas para la ChAT est&#225;n orientadas en el eje rostro caudal y a este nivel el marcaje es tenue<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La inmunorreactividad para la AChE es m&#225;s densa en la capa de las c&#233;lulas granulares&#44; como una banda delgada adyacente a esta y en la capa de c&#233;lulas piramidales existe inervaci&#243;n moderada en el complejo subicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Las capas polim&#243;rfica y molecular presentan una distribuci&#243;n homog&#233;nea y aleatoria de la inmunorreactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Marcadores colin&#233;rgicos en el cerebro del primate</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la corteza cerebral del primate se observa la inervaci&#243;n inmunorreactiva para la ChAT distribuida de manera heterog&#233;nea con fibras y terminales que provienen del NBM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En las regiones motoras&#44; la AChE tiene un patr&#243;n caracter&#237;stico en las capas <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi&#44;</span> donde las fibras se encuentran orientadas de forma radial y los cuerpos celulares reactivos en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el hipocampo de algunas especies de primates no se observan neuronas positivas a la ChAT en la formaci&#243;n hipocampal&#44; ya que el marcaje est&#225; restringido a fibras y varicosidades&#44; y estas fibras se han clasificado por tipos&#44; seg&#250;n su distribuci&#243;n y sus caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunorreactividad para la ChAT se localiza en el &#225;rea CA3 hasta el giro dentado y disminuye la densidad de fibras en el &#225;rea CA2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; y fibras positivas para la ChAT en el <span class="elsevierStyleItalic">subiculum</span> y por encima de CA1 en la regi&#243;n de c&#233;lulas piramidales hasta la capa molecular&#46; Este marcaje es continuo con las fibras localizadas en el estrato lacunoso molecular y la mayor&#237;a de las fibras inmunorreactivas son horizontales y de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; El marcaje de las fibras positivas para la AChE se encuentra disminuido en el &#225;rea CA1 y el <span class="elsevierStyleItalic">subiculum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En el giro dentado se localiza una variaci&#243;n en la densidad de fibras positivas para la ChAT seg&#250;n su orientaci&#243;n&#44; as&#237; en la capa molecular de la regi&#243;n antero-dorsal&#44; las fibras se distribuyen de manera difusa&#44; en cambio en las regiones m&#225;s caudales y en la porci&#243;n medial adyacente a la fimbria la intensidad se incrementa y disminuye en las porciones laterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Con respecto al marcaje para la enzima AChE en el giro dentado&#44; se observa reducci&#243;n de fibras en todas las capas en comparaci&#243;n con la ChAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Marcadores colin&#233;rgicos en el cerebro de la rata</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas histoqu&#237;micas revelan la inervaci&#243;n en &#225;reas corticales provenientes del NBM ya que ah&#237; se ubican las neuronas magnocelulares que son la fuente primaria de inervaci&#243;n colin&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la corteza cerebral&#44; las fibras inmunorreactivas para la ChAT se observan en las capas <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; y con un marcaje tenue en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;34</span></a>&#44; as&#237; mismo&#44; se encuentran cuerpos celulares fusiformes en dichas capas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esto representa solo una peque&#241;a fracci&#243;n de neuronas corticales que se encuentran con un marcaje menos intenso que las que se ubican en el NBM&#59; muchas de estas neuronas positivas para la ChAT presentan un patr&#243;n dendr&#237;tico bipolar y algunas son de tipo estrellado&#44; con dendritas orientadas verticalmente a trav&#233;s de las capas corticales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En la corteza visual primaria el &#225;rea 17 presenta una gran densidad de fibras en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y menos fibras en las capas <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span>&#44; tanto para la ChAT como para la AChE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hipocampo muestra una distribuci&#243;n de la ChAT positiva finamente granular en el estrato <span class="elsevierStyleItalic">oriens</span>&#44; donde la inmunorreactividad es m&#225;s densa en las regiones CA2 y CA3&#46; Esta positividad granular del estrato <span class="elsevierStyleItalic">oriens</span> contin&#250;a con las fibras inmunorreactivas para la ChAT en el <span class="elsevierStyleItalic">alveus</span> y la fimbria&#46; En el giro dentado se observan tanto gr&#225;nulos como fibras inmunoreactivas para la ChAT con distribuci&#243;n dorsal y ventral&#44; as&#237; como en la capa molecular&#44; con una distribuci&#243;n superficial&#46; En el estrato lacunoso molecular hay pocas fibras positivas para este marcador&#44; los cuales se distribuyen a trav&#233;s de CA1 en transici&#243;n en el <span class="elsevierStyleItalic">subiculum</span> y hacia la sustancia blanca subcortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; El hipocampo de la rata recibe fibras aferentes de la AChE&#44; las cuales forman parte de la activaci&#243;n del SC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Se ha reportado que las neuronas positivas para la AChE en el cerebro de la rata poseen una morfolog&#237;a parecida que las neuronas positivas para la ChAT&#46; Se han observado algunas neuronas positivas para la AChE que indican que no es un marcador espec&#237;fico de neuronas colin&#233;rgicas en la corteza cerebral en esta especie&#46; Adem&#225;s&#44; la inmunorreactividad de ambos marcadores &#40;ChAT y AChE&#41; no es lo suficientemente intensa como para permitir observar el doble marcaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Marcadores colin&#233;rgicos en el cerebro del rat&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las regiones visual&#44; somatosensorial y frontal de la corteza cerebral&#44; el patr&#243;n de fibras positivas para la ChAT y la AChE se encuentra organizado de forma trilaminar y se localizan 3 bandas horizontales inmunorreactivas para ambos marcadores&#46; En la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#44; y en menor proporci&#243;n en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Se observa una banda delgada en las capas <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">i i</span> m&#225;s densas localizadas en las capas <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#59; adem&#225;s&#44; la &#250;ltima capa&#44; muestra una acumulaci&#243;n densa de las fibras inmunorreactivas para la ChAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En la corteza visual&#44; las fibras colin&#233;rgicas se identifican como una banda delgada que atraviesa en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> paralela a la superficie pial&#46; En la corteza somatosensorial la mayor&#237;a de las c&#233;lulas positivas tanto para la ChAT como para la AChE contienen fibras en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#46; En todas las regiones de la corteza frontal se incrementa la densidad de fibras colin&#233;rgicas sobre todo en la capa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En la regi&#243;n del hipocampo se encuentran bandas distintas de fibras colin&#233;rgicas&#46; La capa de c&#233;lulas piramidales es inmunorreactiva para la ChAT principalmente en CA4&#46; En el giro dentado se observa una banda delgada de este tipo de fibras en toda la capa de c&#233;lulas granulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Modelos animales para Alzheimer y la inervaci&#243;n colin&#233;rgica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio durante el desarrollo de la inervaci&#243;n colin&#233;rgica de la corteza cerebral y el hipocampo en el modelo de la EA&#44; en el rat&#243;n transg&#233;nico &#40;APP<span class="elsevierStyleInf">Sw&#44;Ind</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#41; que sobre expresa &#946;-amiloide se observ&#243; la inmunorreactividad de la ChAT&#44; indicando que la alteraci&#243;n es selectiva al SC en este modelo animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En el triple transg&#233;nico de la EA &#40;3&#215;Tg-AD&#41;&#44; las alteraciones colino-tr&#243;picas son dependientes de la edad y el sexo&#44; y de manera m&#225;s pronunciada en el hipocampo&#44; en la cual se desarrollan primero los p&#233;ptidos &#946;-amiloide&#46; Por otra parte&#44; la disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de la ChAT en este mismo rat&#243;n &#40;3&#215;Tg-AD&#41; se podr&#237;a explicar por el aumento de la expresi&#243;n del factor de transcripci&#243;n REST&#47;NRSF&#44; asociado a los trastornos degenerativos neuronales observados en la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los cerebros de humanos&#44; primates y murinos &#40;rata y rat&#243;n&#41;&#44; se describen los 2 marcadores principales &#40;ChAT y AChE&#41; del SC&#44; en la corteza cerebral e hipocampo y su distribuci&#243;n particular&#46; En la EA se ha postulado la hip&#243;tesis colin&#233;rgica que plantea que la disfunci&#243;n de este sistema conlleva al d&#233;ficit cognitivo&#44; por ello la importancia de conocer la distribuci&#243;n de dichos marcadores en estas &#225;reas cerebrales &#40;corteza cerebral e hipocampo&#41; que en esta afecci&#243;n se ven principalmente afectadas&#46; Adem&#225;s&#44; los modelos animales permiten una mejor aproximaci&#243;n en la alteraci&#243;n de este SC y su relaci&#243;n con el desarrollo de la EA&#44; para el dise&#241;o de estrategias farmacol&#243;gicas que prevengan o bien que ayuden a su tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Son espesas y tienen pocas varicosidades&#44; tienen trayectorias rectas y poseen numerosas fibras positivas a ChAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Se observan fibras tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> difusas y numerosas varicosidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Son delgadas&#44; poseen numerosas varicosidades con trayectorias ramificadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2012.10.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	29	1	30
2024 Octubre	341	17	358
2024 Septiembre	410	15	425
2024 Agosto	233	9	242
2024 Julio	255	19	274
2024 Junio	300	16	316
2024 Mayo	328	11	339
2024 Abril	321	28	349
2024 Marzo	260	10	270
2024 Febrero	409	18	427
2024 Enero	448	9	457
2023 Diciembre	224	22	246
2023 Noviembre	436	22	458
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2023 Septiembre	327	17	344
2023 Agosto	282	26	308
2023 Julio	254	12	266
2023 Junio	332	24	356
2023 Mayo	518	26	544
2023 Abril	442	11	453
2023 Marzo	333	20	353
2023 Febrero	250	21	271
2023 Enero	200	16	216
2022 Diciembre	202	11	213
2022 Noviembre	277	32	309
2022 Octubre	312	22	334
2022 Septiembre	167	15	182
2022 Agosto	159	17	176
2022 Julio	160	18	178
2022 Junio	142	20	162
2022 Mayo	119	18	137
2022 Abril	113	18	131
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2021 Noviembre	147	31	178
2021 Octubre	189	32	221
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2021 Agosto	137	9	146
2021 Julio	85	26	111
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2021 Mayo	104	14	118
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2020 Octubre	67	15	82
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2020 Agosto	103	14	117
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2019 Agosto	76	19	95
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2017 Enero	91	10	101
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2016 Noviembre	124	24	148
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2016 Septiembre	154	36	190
2016 Agosto	123	15	138
2016 Julio	74	12	86
2016 Junio	138	43	181
2016 Mayo	166	43	209
2016 Abril	110	41	151
2016 Marzo	95	34	129
2016 Febrero	81	17	98
2016 Enero	90	20	110
2015 Diciembre	71	23	94
2015 Noviembre	95	17	112
2015 Octubre	148	31	179
2015 Septiembre	73	17	90
2015 Agosto	62	10	72
2015 Julio	87	13	100
2015 Junio	62	13	75
2015 Mayo	102	18	120
2015 Abril	85	22	107
2015 Marzo	92	14	106
2015 Febrero	69	11	80
2015 Enero	39	14	53
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