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Demencia frontotemporal variante conductual: aproximación clínica y terapéutica
Behavioural variant frontotemporal dementia: Clinical and therapeutic approaches
M. Fernández-Matarrubia
Autor para correspondencia
, J.A. Matías-Guiu, T. Moreno-Ramos, J. Matías-Guiu
Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
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despu&#233;s de la enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41; y la demencia con cuerpos de Lewy&#44; y la segunda en menores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; La prevalencia de la DFT en estudios poblacionales var&#237;a desde 2&#44;7&#47;100&#46;000 &#40;con un pico de 9&#44;4&#47;100&#46;000 en el grupo de 60-69 a&#241;os&#41; en Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> hasta 15&#44;1&#47;100&#46;000 en adultos por debajo de 65 a&#241;os en Cambridge &#40;Reino Unido&#41;&#44; donde hallan la misma prevalencia de EA en este grupo estario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque cl&#225;sicamente se ha considerado una causa de demencia rara despu&#233;s de los 65 a&#241;os&#44; es probable que sea m&#225;s frecuente de lo que se piensa y para algunos autores podr&#237;a suponer en torno al 20-25&#37; de todos los casos de demencia en mayores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;5</span></a>&#46; La edad de presentaci&#243;n habitual es la sexta d&#233;cada&#44; aunque existe un amplio rango de variabilidad&#44; pudiendo presentarse desde la tercera a la novena d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de homogeneidad en la terminolog&#237;a ha sido durante a&#241;os un factor de confusi&#243;n&#46; El t&#233;rmino demencia frontotemporal es un concepto cl&#237;nico que hace referencia al conjunto de s&#237;ndromes que se caracterizan por una alteraci&#243;n progresiva del comportamiento o lenguaje&#44; en relaci&#243;n con una atrofia focal de los l&#243;bulos frontal y temporal&#46; En funci&#243;n de los s&#237;ntomas predominantes o de su momento de aparici&#243;n en la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; se distinguen 3 s&#237;ndromes cl&#237;nicos principales&#58; la DFT variante conductual &#40;DFT vc&#41;&#44; la demencia sem&#225;ntica &#40;DS&#41; y la afasia primaria progresiva no fluente &#40;APPNF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los pacientes en que la DFT se asocia a signos de enfermedad de la motoneurona el cuadro se denomina DFT-EMN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen otros 2 s&#237;ndromes en estrecha relaci&#243;n con las DFT&#44; el s&#237;ndrome corticobasal y el s&#237;ndrome de par&#225;lisis supranuclear progresiva&#46; Estos 6 s&#237;ndromes cl&#237;nicos est&#225;n vinculados a un grupo heterog&#233;neo de afecciones moleculares caracterizadas por presentar neurodegeneraci&#243;n cortical&#44; con p&#233;rdida neuronal y microespongiosis de los l&#243;bulos frontal y temporal&#44; que se denominan degeneraciones lobares frontotemporales &#40;DLFT&#41;&#46; As&#237; pues&#44; mientras que el t&#233;rmino DFT es un concepto cl&#237;nico&#44; DLFT hace alusi&#243;n a un concepto patol&#243;gico&#46; En este art&#237;culo revisaremos los aspectos cl&#237;nicos&#44; diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos de la DFT vc&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Aspectos cl&#237;nicos de la demencia frontotemporal variante conductual</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DFT vc constituye el s&#237;ndrome cl&#237;nico m&#225;s frecuente de las DFT&#46; Se caracteriza por la aparici&#243;n precoz &#40;en los primeros 3 a&#241;os&#41; de cambios insidiosos en la personalidad y conducta&#46; En funci&#243;n de las &#225;reas prefrontales afectadas&#44; se distinguen 3 subtipos cl&#237;nicos&#58; dorsolateral &#40;disejecutivo&#44; seudodepresivo o de la convexidad&#41;&#44; orbitomedial &#40;desinhibido&#44; seudomaniaco o seudopsicop&#225;tico&#41; y mesiofrontal &#40;ap&#225;tico&#44; hipocin&#233;tico o de la circunvoluci&#243;n cingulada&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; La enfermedad comienza habitualmente antes de los 65 a&#241;os&#44; con una edad media al inicio en torno a los 58 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; aunque es frecuente que el inicio de la cl&#237;nica sea dif&#237;cil de precisar&#44; ya que estos pacientes presentan una baja capacidad de introspecci&#243;n y la detecci&#243;n de los primeros s&#237;ntomas depende del grado de observaci&#243;n de familiares y cuidadores&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha referido&#44; la DFT vc se caracteriza por cambios insidiosos en la personalidad&#44; conducta interpersonal y modulaci&#243;n emocional&#44; resultado de la desintegraci&#243;n progresiva de los circuitos neurales implicados en la cognici&#243;n social&#44; la regulaci&#243;n de las emociones&#44; la motivaci&#243;n y la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11-15</span></a>&#46; La apat&#237;a es un s&#237;ntoma muy com&#250;n y se manifiesta como una p&#233;rdida de la motivaci&#243;n y el inter&#233;s por las actividades personales&#44; y un aislamiento social progresivo&#46; Algunos autores indican que es un s&#237;ntoma m&#225;s frecuente en los casos de DFT vc de inicio tard&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; aunque existen resultados contradictorios en este aspecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otros casos&#44; predomina la desinhibici&#243;n&#44; que conduce a la realizaci&#243;n de actos impulsivos&#44; como gastar dinero en exceso o comportarse de forma indiscreta o sexualmente inapropiada&#46; Se han descrito conductas de ludopat&#237;a o&#44; m&#225;s raro&#44; de hiperreligiosidad como primera manifestaci&#243;n de una DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Se han reportado incluso conductas sociop&#225;ticas y delictivas&#44; como violaciones de las normas de tr&#225;fico o asaltos f&#237;sicos&#44; en algunos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La perseveraci&#243;n&#44; con conductas repetitivas y estereotipadas &#40;tendencia a repetir actos motores&#44; frases&#44; historias o bromas&#41;&#44; es tambi&#233;n un hallazgo caracter&#237;stico&#46; Estos pacientes suelen presentar rigidez y escasa flexibilidad mental&#44; por lo que es habitual la falta de adaptaci&#243;n a nuevas situaciones o rutinas&#46; Los trastornos afectivos oscilan desde el aplanamiento afectivo y la frialdad emocional hasta el afecto expansivo con rasgos de hipoman&#237;a&#46; Es frecuente encontrar trastornos de la conducta alimentaria&#44; tanto hiperfagia&#44; falta de saciedad y apetencia por alimentos dulces&#44; como p&#233;rdida de apetito e hiporexia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Aunque se desconocen los mecanismos exactos&#44; estos cambios podr&#237;an estar en relaci&#243;n con una disfunci&#243;n hipotal&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas psic&#243;ticos son muy raros&#44; y se han asociado a formas con enfermedad de la motoneurona o a casos de DLFT con enfermedad asociada a la prote&#237;na de fusi&#243;n en sarcoma &#40;DLFT-FUS&#41; de inicio temprano&#44; en los cuales est&#225;n presentes hasta en el 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24-27</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas las manifestaciones conductuales mencionadas&#44; la desinhibici&#243;n social&#44; la euforia&#44; las conductas motoras estereotipadas y los cambios en la conducta alimentaria son las m&#225;s espec&#237;ficas para distinguir la DFT vc de otras enfermedades degenerativas como la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Por ello&#44; una evaluaci&#243;n detallada del comportamiento es crucial en el diagn&#243;stico de la DFT vc&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En fases tempranas&#44; a pesar de existir alteraciones conductuales y de personalidad acusadas&#44; los test neuropsicol&#243;gicos pueden ser normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; dado que reflejan m&#225;s la disfunci&#243;n frontal dorsolateral que la ventromedial&#46; Por ello&#44; puede ser &#250;til completar la valoraci&#243;n con escalas neuropsiqui&#225;tricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Mini Mental State Examination no es sensible para el diagn&#243;stico de DFT vc&#46; El examen cognitivo de Addenbrooke muestra alteraciones en hasta un 90&#37; de los casos al inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha validado la versi&#243;n espa&#241;ola de este test&#44; con una sensibilidad del 92&#37; para la detecci&#243;n de demencia y adecuada discriminaci&#243;n entre EA y DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#44; por lo que puede constituir una buena herramienta de cribado&#46; Estos pacientes suelen estar orientados&#44; a diferencia de los pacientes con EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La evaluaci&#243;n neuropsicol&#243;gica debe incluir la valoraci&#243;n de las funciones ejecutivas y del resto de dominios cognitivos&#44; que ser&#225;n &#250;tiles en el diagn&#243;stico diferencial&#44; como la memoria&#44; el lenguaje y las funciones visuoespaciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; estos aspectos pueden ser evaluados mediante diferentes subtest incluidos en el Test Barcelona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; as&#237; como las diferentes pruebas neuropsicol&#243;gicas normalizadas en el proyecto NEURONORMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Para los diferentes &#225;mbitos de la funci&#243;n ejecutiva destacan el Span verbal &#40;d&#237;gitos&#41;&#44; los Cubos de Corsi&#44; el Trail Making Test<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#44; las fluencias verbales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#44; el test de interferencia palabra-color de Stroop y la Torre de Londres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; La presencia de perseveraci&#243;n y confabulaci&#243;n durante la realizaci&#243;n de los test es muy caracter&#237;stica y puede ayudar a distinguir la DFT vc de otros trastornos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; se cre&#237;a que en la DFT vc en fases tempranas predominaba una alteraci&#243;n atencional&#44; de la memoria de trabajo y una disfunci&#243;n ejecutiva con relativa preservaci&#243;n del lenguaje&#44; memoria epis&#243;dica y funciones visuoespaciales&#46; De hecho&#44; la alteraci&#243;n de la memoria epis&#243;dica se consideraba un criterio de exclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha sugerido que los d&#233;ficits de la memoria epis&#243;dica pueden ser m&#225;s frecuentes de lo que se pensaba<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a> y algunas series de DLFT con confirmaci&#243;n histol&#243;gica han encontrado que hasta un 10-15&#37; de los pacientes debutan con alteraciones mn&#233;sicas graves al inicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#44; lo que podr&#237;a cuestionar el criterio de &#171;relativa preservaci&#243;n de la memoria epis&#243;dica en comparaci&#243;n con las funciones ejecutivas&#187; que aparece en los criterios diagn&#243;sticos vigentes&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha observado que existen pacientes que comienzan con rasgos cl&#237;nicos de DFT vc pero finalmente no progresan a demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Estos casos&#44; que se han denominado &#171;fenocopias&#187;&#44; son en su mayor&#237;a hombres y pueden mantenerse estables durante a&#241;os o incluso mejorar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46; Se diferencian de los verdaderos casos de DFT vc por la ausencia de disfunci&#243;n ejecutiva en los test neuropsicol&#243;gicos&#44; la preservaci&#243;n de la memoria y de la cognici&#243;n social y la ausencia de atrofia &#40;resonancia magn&#233;tica&#41; o hipometabolismo &#40;tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones&#41; en la neuroimagen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;54-56</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento de las emociones&#44; especialmente de las negativas como el miedo&#44; la tristeza o la ira&#44; se altera desde fases precoces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#44; aunque las respuestas fisiol&#243;gicas a est&#237;mulos emocionales &#40;como la conductividad de la piel&#41; pueden estar conservadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede existir dificultad para el reconocimiento de emociones m&#225;s complejas&#44; como la verg&#252;enza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Estos cambios no son espec&#237;ficos de la DFT vc y tambi&#233;n pueden observarse en otros subtipos de DFT&#44; como la DS&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con DFT vc tambi&#233;n presentan alteraciones en diferentes aspectos de la cognici&#243;n social&#46; La ausencia de empat&#237;a y la frialdad emocional son frecuentes y pueden evidenciarse a trav&#233;s de test espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Es com&#250;n que estos pacientes presenten dificultades para intuir las intenciones de otros&#44; entender el punto de vista de los dem&#225;s&#44; identificar el sarcasmo o entender situaciones que requieran un juicio moral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62-64</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las actividades de la vida diaria &#40;AVD&#41; se alteran de forma m&#225;s grave y precoz que en las variantes con afectaci&#243;n del lenguaje o en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;65&#44;66</span></a>&#44; independientemente de la duraci&#243;n de los s&#237;ntomas o los resultados en los test neuropsicol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;65</span></a> y muchos pacientes pueden mostrar alteraciones en las AVD desde fases iniciales&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Criterios diagn&#243;sticos de la demencia frontotemporal variante conductual</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DFT vc supone un reto diagn&#243;stico&#44; especialmente en estadios precoces&#44; dado que muchos de los s&#237;ntomas son id&#233;nticos a los que se pueden encontrar en cuadros psiqui&#225;tricos o en otras demencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Recientemente&#44; en un intento de mejorar la precisi&#243;n diagn&#243;stica de la DFT vc&#44; se han propuesto unos nuevos criterios diagn&#243;sticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Estos criterios&#44; m&#225;s flexibles y menos restrictivos&#44; han demostrado ser m&#225;s sensibles que los previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;68</span></a>&#44; aunque parece que en mayores de 65 a&#241;os la sensibilidad disminuye&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Curso evolutivo y pron&#243;stico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia mediana de la DFT se ha estimado en 6-11 a&#241;os desde el inicio de los s&#237;ntomas y 3-4 a&#241;os desde el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69-71</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los estudios indican que en la DFT la supervivencia es menor y el deterioro cognitivo y funcional m&#225;s r&#225;pido que en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#44; aunque existen otros estudios que no apuntan lo mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; En la DFT vc&#44; se han propuesto como factores que reducen la supervivencia la asociaci&#243;n con EMN &#40;supervivencia de 2&#44;4-4&#44;9 a&#241;os desde el inicio y 1&#44;2-1&#44;4 a&#241;os desde el diagn&#243;stico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> y la presencia de alteraci&#243;n del lenguaje al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de haber sido empleada en la mayor&#237;a de los estudios realizados&#44; la escala Clinical dementia rating &#40;CDR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; concebida inicialmente para EA&#44; valora fundamentalmente la alteraci&#243;n de la memoria y tiende a infraestimar la gravedad de la demencia en la DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Existe una versi&#243;n adaptada&#44; que incluye dominios del lenguaje y de la conducta &#40;FCDR&#41; y parecer ser sensible para detectar cambios en la mayor&#237;a de pacientes con DFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha desarrollado una escala espec&#237;fica para DFT &#40;FRS&#41;&#44; que considera tambi&#233;n los cambios conductuales y en las AVD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Seg&#250;n esta escala&#44; los pacientes con DFT vc tienden a mostrar una mayor gravedad y una progresi&#243;n m&#225;s r&#225;pida que los pacientes con variantes del lenguaje&#44; independientemente de la duraci&#243;n de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Josephs et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> estudiaron a 86 pacientes con DFT vc y analizaron posibles variables predictoras de la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; observando que el subtipo anat&#243;mico fue el factor predictor m&#225;s potente del curso evolutivo&#46; As&#237;&#44; los pacientes que progresaban m&#225;s r&#225;pido &#40;seg&#250;n la escala DRS-SB&#41; presentaban un patr&#243;n de atrofia frontotemporal o frontal predominante y una menor p&#233;rdida de volumen lobar temporal&#46; Otros factores predictores de r&#225;pida progresi&#243;n fueron&#58; mayor edad al inicio&#44; peor funci&#243;n ejecutiva&#44; lenguaje y habilidades visuoespaciales&#44; menor desinhibici&#243;n&#44; agitaci&#243;n&#44; agresividad y conductas nocturnas al inicio y presencia de mutaciones del gen &#171;microtubule-associated protein&#187; &#40;MAPT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">M&#225;s all&#225; de la cl&#237;nica</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica es esencial para el diagn&#243;stico de la DFT vc pero no suficiente&#46; En primer lugar&#44; el diagn&#243;stico temprano de DFT vc puede resultar muy dif&#237;cil&#58; los cambios en la cognici&#243;n social pueden pasar inadvertidos antes de que comiencen a afectar a los cuidadores&#44; el funcionamiento cognitivo ser normal en las primeras etapas&#44; y a veces los s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos atribuirse err&#243;neamente a un trastorno psiqui&#225;trico primario&#46; Adem&#225;s&#44; como hemos mencionado&#44; existen algunos pacientes con rasgos compatibles con DFT vc que finalmente no progresan a demencia &#40;fenocopias&#41; y otros que aunque cumplen criterios cl&#237;nicos de DFT vc en la autopsia presentan patolog&#237;a no DLFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; dado que los nuevos f&#225;rmacos que se est&#225;n desarrollando para el tratamiento de estas enfermedades&#44; son agentes dirigidos contra dianas moleculares espec&#237;ficas&#44; realizar una estimaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la patolog&#237;a y biolog&#237;a molecular de la enfermedad resulta de especial importancia&#46; Algunos fenotipos cl&#237;nicos muestran una fuerte asociaci&#243;n a subtipos histopatol&#243;gicos espec&#237;ficos&#44; pero en el caso de la DFT vc no existe una clara correlaci&#243;n con ninguno en particular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46; As&#237;&#44; del mismo modo que se han identificado algunos rasgos cl&#237;nicos que orientan a subtipos moleculares concretos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#44; es posible que exista una correlaci&#243;n entre diferentes subtipos y determinados rasgos anat&#243;micos o bioqu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual&#44; no disponemos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de intervenciones terap&#233;uticas espec&#237;ficas para la DFT&#46; El tratamiento es fundamentalmente sintom&#225;tico o de soporte y su objetivo principal es aliviar los s&#237;ntomas de la enfermedad y mejorar la calidad de vida del paciente&#44; especialmente cuando las alteraciones conductuales son tan marcadas que interfieren con su cuidado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; En ausencia de una terapia efectiva&#44; a menudo se emplean f&#225;rmaco psicoactivos fuera de indicaci&#243;n para aliviar los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#44; siendo las m&#225;s utilizadas los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de la serotonina &#40;ISRS&#41; y los antipsic&#243;ticos&#44; lo que indica la existencia de alteraciones seroton&#233;rgicas y dopamin&#233;rgicas asociadas a la DFT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83-85</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ISRS se han empleado en el tratamiento de los s&#237;ntomas conductuales&#44; la impulsividad-desinhibici&#243;n y las alteraciones en la conducta alimentaria en pacientes con DFT&#44; con resultados variables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86-89</span></a>&#46; A pesar de la falta de evidencia cient&#237;fica&#44; los antipsic&#243;ticos at&#237;picos tambi&#233;n se han empleado en el tratamiento de los s&#237;ntomas de la DFT&#44; especialmente de la agitaci&#243;n y la desinhibici&#243;n&#46; Existe un caso en la literatura tratado con risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> y un ensayo abierto con olanzapina a favor de su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos potenciadores del sistema dopamin&#233;rgico&#44; como la selegilina &#40;IMAO-B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; se han empleado con &#233;xito para reducir los s&#237;ntomas neuropsiqui&#225;tricos&#46; El metilfenidato tambi&#233;n se ha probado en la DFT vc con resultados satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la colinesterasa y la memantina se emplean tambi&#233;n con frecuencia en la DFT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span></a>&#44; debido a su acci&#243;n en la EA y por los datos procedentes de ensayos cl&#237;nicos no controlados&#44; abiertos y de peque&#241;o tama&#241;o&#46; Sin embargo&#44; los resultados desfavorables con donepezilo junto con los controvertidos de galantamina y rivastigmina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#8211;100</span></a>&#44; han conducido a la recomendaci&#243;n general de evitar los anticolinester&#225;sicos en la DFT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#8211;82</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de 3 casos de DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a> que mejoraron los resultados en el test NPI tras tratamiento con memantina impuls&#243; la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#46; Se han llevado a cabo 2 ensayos cl&#237;nicos&#44; abiertos no controlados con memantina&#46; En el primero de ellos&#44; realizado en 16 pacientes con DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; la memantina no mostr&#243; beneficios de los s&#237;ntomas conductuales a dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; En el segundo&#44; se administr&#243; el f&#225;rmaco a la misma dosis a 21 pacientes con DFT vc&#44; 13 pacientes con DS y 9 con APPNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; Los pacientes con DFT vc presentaron una mejor&#237;a inicial transitoria en el test NPI&#44; aunque en el seguimiento posterior no se apreciaron otros beneficios&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n llevando a cabo 2 ensayos cl&#237;nicos prospectivos&#44; aleatorizados&#44; multic&#233;ntricos&#44; doble ciego y controlados con placebo &#40;un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en Estados Unidos y un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en Francia&#41;&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento modificador de la enfermedad</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El campo m&#225;s prometedor se centra en la producci&#243;n de f&#225;rmacos que se unan a una diana molecular espec&#237;fica&#46; En el caso de las DLFT&#44; las principales dianas terap&#233;uticas ser&#237;an la prote&#237;na tau&#44; la prote&#237;na fijadora de ADN TAR-43 &#40;TDP-43&#41; y&#44; en menor medida&#44; la prote&#237;na FUS&#46; La prote&#237;na tau est&#225; implicada en la patog&#233;nesis de la EA&#44; as&#237; como de un importante porcentaje de las DLFT&#44; por lo que los nuevos f&#225;rmacos que se est&#225;n desarrollando en la EA dirigidos a evitar la agregaci&#243;n de tau pueden resultar tambi&#233;n interesantes en el tratamiento de las DLFT-tau<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;82&#44;104</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de la progranulina &#40;PGRN&#41; producen una haploinsuficiencia por p&#233;rdida de funci&#243;n proteica y est&#225;n asociadas a algunos casos de DLFT&#44; fundamentalmente DLFT-TDP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; En estos casos&#44; se ha visto que los niveles plasm&#225;ticos de PGRN est&#225;n bajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105-107</span></a> por lo que la normalizaci&#243;n de los mismos podr&#237;a ser una estrategia terap&#233;utica interesante&#46; Recientemente&#44; se ha conseguido aumentar los niveles de PGRN in vitro mediante micro-ARN-29b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Otras posibles dianas terap&#233;uticas son la inhibici&#243;n de la hiperfosforilaci&#243;n&#44; la ubicuitinaci&#243;n&#44; la escisi&#243;n o la translocaci&#243;n del n&#250;cleo al citoplasma de TDP-43<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las DFT son una causa frecuente de demencia&#46; En los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#44; se ha avanzado de forma notable en su conocimiento gracias a los progresos de la biolog&#237;a molecular y la gen&#233;tica&#46; La DFT vc es el s&#237;ndrome cl&#237;nico m&#225;s frecuente y se caracteriza por cambios insidiosos en la personalidad y conducta&#46; Se trata de una entidad devastadora que t&#237;picamente comienza a edades medias&#44; afectando a individuos con una vida activa desde el punto de vista familiar&#44; social y laboral&#46; El diagn&#243;stico cl&#237;nico temprano a menudo es dif&#237;cil y&#44; dada la baja capacidad de introspecci&#243;n de los pacientes&#44; la anamnesis a familiares es de vital importancia&#46; Se trata de una entidad heterog&#233;nea desde el punto de vista histopatol&#243;gico y biomolecular y&#44; hasta la fecha&#44; predecir la enfermedad subyacente &#171;in vivo&#187; contin&#250;a siendo complicado&#46; Es posible que este s&#237;ndrome sea un concepto demasiado amplio&#44; por lo que la identificaci&#243;n de rasgos diferenciales que permitan definir &#171;subtipos cl&#237;nicos&#187; podr&#237;a ser &#250;til para mejorar la correlaci&#243;n clinicopatol&#243;gica&#46; La identificaci&#243;n de biomarcadores y el desarrollo de f&#225;rmacos dirigidos contra dianas moleculares espec&#237;ficas son estrategias fundamentales que abren las puertas a nuevos horizontes terap&#233;uticos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introduction</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Behavioural variant frontotemporal dementia &#40;bvFTD&#41; is the most frequent presentation in the clinical spectrum of frontotemporal dementia &#40;FTD&#41; and it is characterised by progressive changes in personality and conduct&#46; Major breakthroughs in molecular biology and genetics made during the last two decades have lent us a better understanding of this syndrome&#44; which may be the first manifestation in many different neurodegenerative diseases&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Development</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We reviewed the main epidemiological&#44; clinical&#44; diagnostic and therapeutic aspects of bvFTD&#46; Most cases manifest sporadically and the average age of onset is 58 years&#46; Current criteria for bvFTD propose three levels of diagnostic certainty&#58; possible&#44; probable&#44; and definite&#46; Clinical diagnosis is based on a detailed medical history provided by family members and caregivers&#44; in conjunction with neuropsychological testing&#46; Treatments which have been used in bvFDT to date are all symptomatic and their effectiveness is debatable&#46; New drugs designed for specific molecular targets that are implicated in frontotemporal lobar degeneration are being developed&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusions</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BvFDT is a frequent cause of dementia&#46; It is a non-specific syndrome associated with heterogeneous histopathological and biomolecular findings&#46; The definition of clinical subtypes complemented by biomarker identification may help predict the underlying pathology&#46; This knowledge&#44; along with the development of drugs designed for molecular targets&#44; will offer new treatment possibilities&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad neurodegenerativa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Deterioro progresivo del comportamiento y&#47;o cognici&#243;n evidenciado mediante la observaci&#243;n o la historia cl&#237;nica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Posible DFT vc</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Al menos 3 de los siguientes s&#237;ntomas cognitivos o conductuales&#44; de forma persistente o recurrente &#40;A-F&#41;&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Desinhibici&#243;n conductual precoz &#40;3 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Apat&#237;a o inercia precoz &#40;3 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#46; P&#233;rdida de empat&#237;a precoz &#40;3 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#46; Conducta perseverante&#44; estereotipada&#44; compulsiva o con rituales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E&#46; Hiperoralidad y cambios en la dieta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>F&#46; Perfil neuropsicol&#243;gico&#58; D&#233;ficits en la funci&#243;n ejecutiva con relativa preservaci&#243;n de la memoria y habilidades visuoespaciales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Probable DFT vc</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Todos los siguientes deben estar presentes</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Cumplir criterios de DFT vc posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Deterioro funcional significativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#46; Hallazgos compatibles en neuroimagen&#58; atrofia &#40;TC o RM&#41; o hipoperfusi&#243;n &#40;SPECT&#41;&#47;hipometabolismo &#40;PET&#41; frontal y&#47;o temporal anterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">DFT vc definitiva</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Debe cumplirse el criterio A y estar presentes el B o el C</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Cumplir criterios de DFT vc posible o probable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Evidencia histopatol&#243;gica de DLFT en biopsia o autopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#46; Presencia de una mutaci&#243;n patog&#233;nica conocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de exclusi&#243;n de DFT vc</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Presencia de enfermedad m&#233;dica o neurol&#243;gica no degenerativa que explique mejor los d&#233;ficits&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Presencia de enfermedad psiqui&#225;trica que justifique la alteraci&#243;n conductual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#46; Presencia de biomarcadores altamente sugestivos de enfermedad de Alzheimer u otra enfermedad neurodegenerativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Rasgos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patolog&#237;a molecular</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Apat&#237;a marcada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo 1 asociada a mutaci&#243;n del gen PGRN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DLFT-TDP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Signos de enfermedad de la motoneurona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas psic&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desinhibici&#243;n y alteraci&#243;n del eje sem&#225;ntico del lenguaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asociada a mutaci&#243;n del gen MAPT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Par&#225;lisis supranuclear de la mirada vertical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Debut temprano&#44; hipersexualidad&#44; hiperfagia&#44; obsesiones&#44; estereotipia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 117 12 129
2024 Octubre 1081 113 1194
2024 Septiembre 933 92 1025
2024 Agosto 880 47 927
2024 Julio 801 40 841
2024 Junio 722 56 778
2024 Mayo 894 65 959
2024 Abril 849 89 938
2024 Marzo 817 87 904
2024 Febrero 936 75 1011
2024 Enero 1415 68 1483
2023 Diciembre 1081 61 1142
2023 Noviembre 1693 84 1777
2023 Octubre 1329 71 1400
2023 Septiembre 768 39 807
2023 Agosto 1157 53 1210
2023 Julio 872 43 915
2023 Junio 1168 56 1224
2023 Mayo 1190 94 1284
2023 Abril 793 66 859
2023 Marzo 1112 66 1178
2023 Febrero 1043 89 1132
2023 Enero 521 62 583
2022 Diciembre 479 60 539
2022 Noviembre 610 95 705
2022 Octubre 452 87 539
2022 Septiembre 404 49 453
2022 Agosto 356 48 404
2022 Julio 293 45 338
2022 Junio 527 60 587
2022 Mayo 362 47 409
2022 Abril 440 81 521
2022 Marzo 552 62 614
2022 Febrero 500 58 558
2022 Enero 728 61 789
2021 Diciembre 359 69 428
2021 Noviembre 415 93 508
2021 Octubre 361 97 458
2021 Septiembre 312 74 386
2021 Agosto 290 43 333
2021 Julio 362 88 450
2021 Junio 360 52 412
2021 Mayo 400 91 491
2021 Abril 1188 431 1619
2021 Marzo 423 67 490
2021 Febrero 285 43 328
2021 Enero 229 31 260
2020 Diciembre 255 40 295
2020 Noviembre 222 37 259
2020 Octubre 185 30 215
2020 Septiembre 188 33 221
2020 Agosto 266 34 300
2020 Julio 192 37 229
2020 Junio 757 42 799
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2020 Abril 192 24 216
2020 Marzo 224 44 268
2020 Febrero 222 56 278
2020 Enero 227 66 293
2019 Diciembre 249 44 293
2019 Noviembre 231 52 283
2019 Octubre 273 60 333
2019 Septiembre 260 51 311
2019 Agosto 156 62 218
2019 Julio 297 47 344
2019 Junio 306 72 378
2019 Mayo 331 104 435
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2018 Noviembre 219 42 261
2018 Octubre 269 45 314
2018 Septiembre 173 21 194
2018 Agosto 168 10 178
2018 Julio 110 8 118
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2018 Marzo 213 9 222
2018 Febrero 207 11 218
2018 Enero 143 3 146
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2017 Octubre 183 17 200
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2017 Febrero 432 10 442
2017 Enero 173 7 180
2016 Diciembre 192 12 204
2016 Noviembre 214 10 224
2016 Octubre 167 10 177
2016 Septiembre 185 32 217
2016 Agosto 134 29 163
2016 Julio 114 14 128
2016 Junio 177 30 207
2016 Mayo 153 35 188
2016 Abril 148 44 192
2016 Marzo 162 54 216
2016 Febrero 98 25 123
2016 Enero 64 14 78
2015 Diciembre 88 22 110
2015 Noviembre 107 17 124
2015 Octubre 111 34 145
2015 Septiembre 91 21 112
2015 Agosto 98 17 115
2015 Julio 88 21 109
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2015 Mayo 80 21 101
2015 Abril 78 27 105
2015 Marzo 60 16 76
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