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Experiencia clínica con los cannabinoides en la terapia de la espasticidad en la esclerosis múltiple
Clinical experiences with cannabinoids in spasticity management in multiple sclerosis
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En España, los resultados del estudio 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E, recientemente publicado, muestran que, de 2.029 pacientes con EM, 2 terceras partes presentan espasticidad, siendo entre moderada y muy grave en el 40% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Dicha espasticidad a menudo altera la calidad de vida no solo de los pacientes, sino de manera destacada también la de sus familiares y cuidadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los fármacos actualmente disponibles para tratar la espasticidad y los síntomas asociados a la misma (dolor, rigidez, espasmos, etc.) suelen presentar una limitada efectividad y una mala tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. De hecho, el uso real de estos tratamientos es bajo. En el estudio 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E, el 57% de los pacientes con espasticidad no tomaba ningún fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad terapéutica de la activación del sistema endocannabinoide ha sido demostrada en el tratamiento de trastornos motores como la espasticidad asociada a la EM, así como en el tratamiento de diferentes manifestaciones dolorosas de origen neuropático e inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. En los últimos años, se han producido avances en el desarrollo de fármacos extraídos de la planta <span class="elsevierStyleItalic">Cannabis sativa</span> o de moléculas sintéticas con una acción similar. En el año 2010 fue aprobada para su comercialización en España, una combinación estandarizada de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) en proporción de 1 a 1 que, administrada mediante pulverizaciones bucales, está indicada como tratamiento adicional para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada o grave debida a la EM que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. THC/CBD es un medicamento de uso hospitalario, por lo que su dispensación se realiza en los servicios de farmacia hospitalaria.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como describe Oreja-Guevara en su reciente revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, tanto los ensayos clínicos como los estudios de extensión a más largo plazo han demostrado la eficacia de THC/CBD en la reducción de la espasticidad refractaria a otros tratamientos, con una buena tolerabilidad y seguridad. El objetivo del presente estudio es evaluar la efectividad y el perfil de seguridad de la combinación THC/CBD en la práctica clínica real de la terapia sintomatológica de la espasticidad refractaria en la EM.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un estudio observacional retrospectivo, en el que se evaluaron todos los pacientes diagnosticados de EM tratados con THC/CBD en nuestro centro desde el primer tratamiento en abril del 2008 hasta marzo del 2012. Todos los pacientes que iniciaron tratamiento inhalado con THC/CBD (Sativex<span class="elsevierStyleSup">®</span> solución para pulverización bucal de 2,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg THC/2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg CBD) con espasticidad refractaria tuvieron al menos una visita con la enfermera educadora de la unidad de EM, además de llamadas telefónicas mensuales para controlar dosis y efectos secundarios. La dispensación de la medicación se realizó de forma mensual en la unidad de atención farmacéutica a pacientes externos (UFPE) del servicio de farmacia. Las variables recogidas fueron: sexo, edad, diagnóstico, motivo de prescripción, medicación concomitante, tiempo de exposición al fármaco THC/CBD, respuesta, dosis efectiva y efectos adversos. La respuesta se evaluó a partir de la impresión global de respuesta terapéutica analizada por el médico prescriptor, como respuesta dicotómica (sí/no). Además, se realizó un análisis univariante para estudiar la relación entre respuesta al tratamiento y las variables: sexo, edad, tipo de EM, medicación concomitante, aparición de efectos adversos, dosis y tiempo de exposición a THC/CBD. El mismo análisis se realizó para estudiar la relación entre las variables anteriores con la aparición de efectos adversos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se obtuvieron mediante revisión de la historia clínica electrónica de los pacientes (Orion Clinic<span class="elsevierStyleSup">®</span>) y la aplicación informática de la UFPE. Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney y test exacto de Fisher, según se tratara de variables categóricas o continuas, respectivamente. El programa estadístico empleado para ello fue el SPSS<span class="elsevierStyleSup">®</span> versión 18.0.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo de estudio, 56 pacientes con EM iniciaron tratamiento con THC/CBD, 6 de los cuales fueron excluidos por no disponer de datos de efectividad que permitieran evaluar la respuesta. Los 50 pacientes evaluables (42% hombres) presentaban una mediana de edad de 47,8 años (25,6-76,8). El 38% de los pacientes estaban diagnosticados de EM primaria progresiva, el 44% de EM secundaria progresiva y el 18% de EM remitente recurrente. El motivo de la prescripción de THC/CBD fue espasticidad (44%), dolor (10%) o ambos (46%) refractarios a tratamiento habitual. El 52% de los pacientes recibía medicación antiespástica de forma concomitante, con una media de 2 fármacos por paciente y la siguiente distribución: baclofeno 20 pacientes, tizanidida 7, diacepam 5, gabapentina 4, carbamacepina 3, clonacepam 2, amitriptilina 2, pregabalina 1, oxcarbacepina 1 y toxina botulínica 1. Durante el periodo de estudio, se suspendió el tratamiento con THC/CBD en 16 pacientes, siendo los motivos inefectividad (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7), abandono (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4) y efectos adversos (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5). La mediana de tiempo de exposición de los pacientes que suspendieron el tratamiento fue de 30 días (5-263) y de 174 días (23-1422) para los que continuaban en tratamiento al final del estudio.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento fue efectivo en el 80% de los pacientes, siendo la dosis mediana de mantenimiento óptima de 5 (2-10) pulverizaciones/día.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 52% de los pacientes presentó algún efecto adverso, siendo el perfil de los mismos por orden de frecuencia: mareo (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11), debilidad muscular (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7), somnolencia (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6), diarrea (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3), molestias bucales (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2), sequedad de boca (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2), visión borrosa (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2), agitación (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1), náuseas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) e ideas paranoides (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1). Los efectos adversos de los 5 pacientes que suspendieron el tratamiento fueron de gravedad leve, principalmente debilidad, mareo y molestias bucales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en relación con la respuesta al tratamiento y sexo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,488), la edad (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,574), el tipo de EM (0,933), la utilización de tratamientos antiespásticos concomitantes (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,570), la aparición de efectos adversos (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,251) y la dosis de THC/CBD diaria (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,251). Tampoco se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre la aparición de efectos adversos y sexo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,633), la edad (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,806), el tipo de EM (0,571), la utilización de tratamientos antiespásticos concomitantes (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,598), la dosis (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,416) y el tiempo de exposición a THC/CBD (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,844).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio se planteó con el objetivo de evaluar la efectividad y la seguridad de THC/CBD en la práctica clínica de la terapia sintomatológica de la espasticidad refractaria en pacientes diagnosticados de EM. Respecto al primer objetivo, cabe destacar que en nuestra serie de 50 casos la efectividad de THC/CBD fue elevada (80%). Este dato es semejante al descrito en el ensayo clínico de Novotna et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, en el que un 74% de pacientes fueron respondedores, teniendo en cuenta que en este estudio se consideró paciente respondedor aquel que presentó como mínimo un 30% de reducción de su espasticidad, medida con la Numeric Rating Scale (NRS), respecto a su situación basal. En la muestra de estudio, ninguna de las variables analizadas se identificó como factor influyente de respuesta terapéutica de forma estadísticamente significativa. Es cierto que el método utilizado para medir la respuesta, impresión global de respuesta terapéutica por el médico prescriptor, pudo haberse visto influido por aspectos subjetivos, tanto del médico como del propio paciente, y que en los ensayos clínicos y los estudios de extensión se utilizó la NRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y/o la Escala de Ashworth<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Sin embargo, la NRS no está exenta de subjetividad, puesto que es una escala completada por el propio paciente. Por otro lado, un estudio reciente demuestra que la escala de Ashworth no es un buen método para la evaluación de la espasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Además, al tratarse de un estudio retrospectivo, los datos fueron los disponibles derivados de la práctica clínica real, donde la introducción de escalas más complejas derivaría en una importante pérdida de datos. La elevada efectividad en nuestra serie de casos respecto a la descrita en los ensayos clínicos, creemos que puede ser debida a la labor de la enfermera educadora controlando dosis y efectos adversos a lo largo del tratamiento, que pudo influir en un mejor cumplimiento y adherencia y, por lo tanto, en una mayor efectividad.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el hecho de que la mediana de tiempo de exposición al fármaco en los pacientes que suspendieron tratamiento fuera de 30 días concuerda con la recomendación de uso del fármaco en ficha técnica de detener el tratamiento a las 4 semanas en pacientes no respondedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Utilizando este periodo de prueba inicial se optimizan los beneficios del fármaco puesto que permite identificar a aquellos pacientes en los que cabe predecir una respuesta favorable y sin efectos secundarios.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de mantenimiento óptima de los pacientes de nuestro estudio, 5 pulverizaciones/día, fue inferior a la descrita por Notcutt et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, de 8,25 pulverizaciones/día, o por Novotna et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, de 8,3/día. Ningún paciente sobrepasó las 12 pulverizaciones diarias, tal y como recomienda la ficha técnica del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A este respecto, hay que tener en cuenta que, al tratarse de un estudio retrospectivo, no pudo controlarse la medicación antiespástica concomitante y esto pudo actuar como factor de confusión, puesto que no se mantuvo estable a lo largo del estudio. De todos modos, un 48% de los pacientes no recibía medicación antiespástica adicional, proporción inferior a la descrita en el estudio 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E (57%).</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la seguridad, nuestra incidencia de acontecimientos adversos, 52%, fue inferior a la descrita en un análisis global, 84%, realizado con todos los pacientes de los 5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Sin embargo, está en concordancia con la descrita en el ensayo clínico de Novotna et al., del 53%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Esto es debido a que en este ensayo se utilizó, al igual que en nuestro trabajo, un ajuste de aumento gradual de dosis y ello se asoció a una frecuencia inferior de efectos adversos respecto a la hallada en el resto de ensayos clínicos. El perfil de acontecimientos adversos también fue similar, siendo característica la aparición efectos dependientes de la dosis, como mareos leves o moderados las primeras semanas de tratamiento que pudieron manejarse con un correcto ajuste de dosis. Ninguno de los pacientes que suspendió tratamiento por mala tolerancia presentó efectos adversos graves. Los efectos psicotrópicos característicos asociados al consumo de cannabis como droga de abuso, al igual que en los ensayos clínicos, se observaron en muy baja frecuencia. Tampoco se observó en nuestra serie de casos riesgo de tolerancia, abuso o adicción.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la aparición de efectos adversos, ninguna de las variables estudiadas se identificó como factor influyente de forma estadísticamente significativa.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, con las limitaciones propias de una pequeña y heterogénea serie de casos, pero con la ventaja de mostrar la práctica clínica habitual fuera del contexto sobreprotegido de los ensayos clínicos, la combinación THC/CBD se presenta en nuestro estudio como una buena alternativa al tratamiento habitual mejorando la espasticidad refractaria de los pacientes de EM con un perfil de toxicidad aceptable. Es necesario realizar estudios prospectivos que confirmen los resultados obtenidos y que permitan identificar marcadores de respuesta y seguridad del tratamiento con THC/CBD.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres343369" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec324945" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres343370" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec324946" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-03-21" "fechaAceptado" => "2013-06-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec324945" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cannabidiol" 1 => "Cannabinoides" 2 => "Delta-9-tetrahidrocannabinol" 3 => "Efectividad" 4 => "Esclerosis múltiple" 5 => "Espasticidad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec324946" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cannabidiol" 1 => "Cannabinoids" 2 => "Delta-9-tetrahydrocannabinol" 3 => "Effectiveness" 4 => "Multiple sclerosis" 5 => "Spasticity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La espasticidad es un síntoma muy frecuente entre los pacientes con esclerosis múltiple (EM). El objetivo del presente estudio es evaluar la efectividad y la seguridad de la combinación de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) en la práctica clínica del tratamiento de la espasticidad en EM.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio observacional retrospectivo con los pacientes tratados con THC/CBD inhalado de abril del 2008 a marzo del 2012. Se recogieron variables descriptivas de paciente y tratamiento. La respuesta se evaluó mediante impresión global de respuesta terapéutica analizada por el médico.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cincuenta y seis pacientes iniciaron tratamiento, 6 fueron excluidos por falta de datos. Se evaluó a 50 pacientes (42% hombres), mediana de edad 47,8 años, el 38% de ellos diagnosticados de EM primaria progresiva, el 44% de EM secundaria progresiva y el 18% de EM remitente recurrente. El motivo de prescripción fue espasticidad (44%), dolor (10%) o ambos (46%). Se suspendió tratamiento en 16 pacientes por inefectividad (7 pacientes), abandono (4) y efectos adversos (5). La mediana de tiempo de exposición de los pacientes que suspendieron tratamiento fue 30 días y 174 días para los que continuaban tratamiento al final del estudio. THC/CBD fue efectivo en un 80% de pacientes, con dosis mediana de 5 (2-10) pulverizaciones/día. El perfil de efectos adversos fue: mareo (11 pacientes), somnolencia (6), debilidad muscular (7), molestias bucales (2), diarrea (3), sequedad de boca (2), visión borrosa (2), agitación (1), náuseas (1), ideas paranoides (1).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">THC/CBD se muestra como una buena alternativa al tratamiento habitual mejorando la espasticidad refractaria en la EM con perfil de toxicidad aceptable.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Spasticity is a common symptom among patients with multiple sclerosis (MS).</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This study aims to assess the effectiveness and safety of the combination of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) in clinical practice for the treatment of spasticity in MS.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Retrospective observational study with patients treated with inhaled THC/CBD between April 2008 and March 2012. Descriptive patient and treatment variables were collected. Therapeutic response was evaluated based on the doctor's analysis and overall impression.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Of the 56 patients who started treatment with THC/CBD, 6 were excluded because of missing data. We evaluated 50 patients (42% male) with a median age 47.8 years (25.6-76.8); 38% were diagnosed with primary progressive MS, 44% with secondary progressive MS, and 18% with relapsing-remitting MS. The reason for prescribing the drug was spasticity (44%), pain (10%), or both (46%). Treatment was discontinued in 16 patients because of ineffectiveness (7 patients), withdrawal (4), and adverse effects (5). The median exposure time in patients whose treatment was discontinued was 30 days vs 174 days in those whose treatment continued at the end of the study. THC/CBD was effective in 80% of patients at a median dose of 5 (2-10) inhalations/day. The adverse event profile consisted of dizziness (11 patients), somnolence (6), muscle weakness (7), oral discomfort (2), diarrhoea (3), dry mouth (2), blurred vision (2), agitation (1), nausea (1), and paranoid ideation (1).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">THC/CBD appears to be a good alternative to standard treatment as it improves refractory spasticity in MS and has an acceptable toxicity profile.</p>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Los resultados preliminares del presente trabajo han sido presentados en forma de póster en el 57.° Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, celebrado en Bilbao del 2 al 5 de octubre del 2012.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M.A. Rizzo" 1 => "O.C. 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| 2023 Octubre | 126 | 18 | 144 |
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| 2023 Agosto | 73 | 17 | 90 |
| 2023 Julio | 110 | 11 | 121 |
| 2023 Junio | 106 | 5 | 111 |
| 2023 Mayo | 135 | 22 | 157 |
| 2023 Abril | 93 | 9 | 102 |
| 2023 Marzo | 106 | 13 | 119 |
| 2023 Febrero | 94 | 12 | 106 |
| 2023 Enero | 91 | 8 | 99 |
| 2022 Diciembre | 95 | 16 | 111 |
| 2022 Noviembre | 99 | 29 | 128 |
| 2022 Octubre | 83 | 15 | 98 |
| 2022 Septiembre | 92 | 18 | 110 |
| 2022 Agosto | 90 | 17 | 107 |
| 2022 Julio | 89 | 23 | 112 |
| 2022 Junio | 110 | 18 | 128 |
| 2022 Mayo | 125 | 28 | 153 |
| 2022 Abril | 137 | 35 | 172 |
| 2022 Marzo | 135 | 27 | 162 |
| 2022 Febrero | 133 | 18 | 151 |
| 2022 Enero | 141 | 27 | 168 |
| 2021 Diciembre | 128 | 16 | 144 |
| 2021 Noviembre | 65 | 39 | 104 |
| 2021 Octubre | 151 | 21 | 172 |
| 2021 Septiembre | 103 | 19 | 122 |
| 2021 Agosto | 111 | 9 | 120 |
| 2021 Julio | 254 | 33 | 287 |
| 2021 Junio | 220 | 22 | 242 |
| 2021 Mayo | 160 | 40 | 200 |
| 2021 Abril | 222 | 24 | 246 |
| 2021 Marzo | 198 | 29 | 227 |
| 2021 Febrero | 157 | 30 | 187 |
| 2021 Enero | 133 | 33 | 166 |
| 2020 Diciembre | 99 | 18 | 117 |
| 2020 Noviembre | 86 | 33 | 119 |
| 2020 Octubre | 70 | 9 | 79 |
| 2020 Septiembre | 106 | 24 | 130 |
| 2020 Agosto | 110 | 14 | 124 |
| 2020 Julio | 90 | 19 | 109 |
| 2020 Junio | 81 | 17 | 98 |
| 2020 Mayo | 181 | 40 | 221 |
| 2020 Abril | 49 | 15 | 64 |
| 2020 Marzo | 104 | 12 | 116 |
| 2020 Febrero | 107 | 23 | 130 |
| 2020 Enero | 119 | 17 | 136 |
| 2019 Diciembre | 128 | 21 | 149 |
| 2019 Noviembre | 120 | 24 | 144 |
| 2019 Octubre | 612 | 29 | 641 |
| 2019 Septiembre | 161 | 16 | 177 |
| 2019 Agosto | 100 | 22 | 122 |
| 2019 Julio | 116 | 39 | 155 |
| 2019 Junio | 204 | 41 | 245 |
| 2019 Mayo | 317 | 77 | 394 |
| 2019 Abril | 170 | 50 | 220 |
| 2019 Marzo | 69 | 17 | 86 |
| 2019 Febrero | 81 | 26 | 107 |
| 2019 Enero | 47 | 23 | 70 |
| 2018 Diciembre | 61 | 14 | 75 |
| 2018 Noviembre | 60 | 25 | 85 |
| 2018 Octubre | 59 | 26 | 85 |
| 2018 Septiembre | 30 | 19 | 49 |
| 2018 Agosto | 44 | 7 | 51 |
| 2018 Julio | 51 | 10 | 61 |
| 2018 Junio | 47 | 12 | 59 |
| 2018 Mayo | 17 | 13 | 30 |
| 2018 Abril | 17 | 7 | 24 |
| 2018 Marzo | 23 | 6 | 29 |
| 2018 Febrero | 23 | 5 | 28 |
| 2018 Enero | 12 | 10 | 22 |
| 2017 Diciembre | 15 | 5 | 20 |
| 2017 Noviembre | 21 | 9 | 30 |
| 2017 Octubre | 38 | 8 | 46 |
| 2017 Septiembre | 20 | 9 | 29 |
| 2017 Agosto | 34 | 3 | 37 |
| 2017 Julio | 24 | 5 | 29 |
| 2017 Junio | 43 | 8 | 51 |
| 2017 Mayo | 22 | 8 | 30 |
| 2017 Abril | 21 | 11 | 32 |
| 2017 Marzo | 17 | 8 | 25 |
| 2017 Febrero | 24 | 4 | 28 |
| 2017 Enero | 26 | 9 | 35 |
| 2016 Diciembre | 31 | 8 | 39 |
| 2016 Noviembre | 49 | 7 | 56 |
| 2016 Octubre | 54 | 12 | 66 |
| 2016 Septiembre | 58 | 14 | 72 |
| 2016 Agosto | 48 | 15 | 63 |
| 2016 Julio | 38 | 7 | 45 |
| 2016 Junio | 58 | 11 | 69 |
| 2016 Mayo | 43 | 26 | 69 |
| 2016 Abril | 52 | 19 | 71 |
| 2016 Marzo | 43 | 35 | 78 |
| 2016 Febrero | 34 | 17 | 51 |
| 2016 Enero | 27 | 11 | 38 |
| 2015 Diciembre | 38 | 11 | 49 |
| 2015 Noviembre | 32 | 13 | 45 |
| 2015 Octubre | 43 | 17 | 60 |
| 2015 Septiembre | 49 | 19 | 68 |
| 2015 Agosto | 42 | 18 | 60 |
| 2015 Julio | 22 | 6 | 28 |
| 2015 Junio | 24 | 14 | 38 |
| 2015 Mayo | 19 | 9 | 28 |
| 2015 Abril | 45 | 22 | 67 |
| 2015 Marzo | 47 | 16 | 63 |
| 2015 Febrero | 27 | 9 | 36 |
| 2015 Enero | 28 | 9 | 37 |
| 2014 Diciembre | 38 | 7 | 45 |
| 2014 Noviembre | 45 | 9 | 54 |
| 2014 Octubre | 63 | 8 | 71 |
| 2014 Septiembre | 60 | 21 | 81 |
| 2014 Agosto | 66 | 15 | 81 |
| 2014 Julio | 119 | 41 | 160 |
| 2014 Junio | 322 | 43 | 365 |
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