Efecto de la deficiencia de hierro sobre la expresión de factor de crecimiento de insulina tipo II y su receptor en células neuronales y gliales

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(A) Cultivos mixtos con hierro suficiente (SFe) o hierro deficiente (DFe). Las flechas indican las principales proteínas encontradas: a) IGFBP-3, b) IGFBP-2, c) IGFB4, d) IGFII. (B) Cultivos de células de la microglía, SFe y DFe. (C) Cultivos de células neuronales SFe y DFe. B-actina se muestra como control de carga." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl hierro es un micronutriente esencial para el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central (SNC); sin embargo, su carencia en la dieta y las consecuencias que ocasiona siguen siendo un problema de salud a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. La UNICEF calcula que casi 2.000 millones de personas en el mundo padecen esta deficiencia, afectando a la población infantil en un 20 al 25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. El hierro es fundamental en el SNC debido a que participa en los procesos de migración y diferenciación celular, mielinización, sinaptogénesis, gliogénesis y neurogénesis, así como la síntesis de neurotransmisores, que en conjunto permiten el funcionamiento adecuado de las diferentes regiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a>. La deficiencia de hierro tiene un efecto negativo sobre estos procesos, ocasionando alteraciones de las funciones neurológicas y cognitivas en todas las edades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a> al afectar estructuras importantes del cerebro, como el hipocampo y la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>.Durante el desarrollo del SNC debe existir un equilibrio entre los factores externos, como el hierro aportado en la dieta, y los factores internos, que incluyen los factores de crecimiento, los cuales son moléculas que controlan los procesos de proliferación, diferenciación y supervivencia celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10</a>, activan vías de señalización para modular la transcripción génica y favorecen la transducción de señales extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. Estudios recientes en animales han demostrado que el factor de crecimiento de insulina tipo II (IGF-II) es uno de los factores que actúa como protector ante el daño neuronal o glial, y participa como inductor en la generación y diferenciación de nuevas células, mejorando los procesos cognitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. El IGF-II se encuentra distribuido en diversas estructuras del SNC, incluyendo hipocampo, hipotálamo, estriado, corteza cerebral y cerebelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>, y requiere de la activación de su receptor específico (IGF-IIR) para favorecer sus efectos biológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,17</a>. Sin embargo, a pesar de la importancia del IGF-II como factor neurotrófico y del impacto negativo que tiene la deficiencia de hierro sobre los procesos cognitivos, hasta el momento se desconoce el efecto que tiene la deficiencia de hierro sobre la expresión de esta molécula y su receptor.Este estudio tuvo como finalidad identificar cambios en la expresión de IGF-II y de su receptor en cultivos primarios de células del SNC, en condiciones de deficiencia de hierro, para contribuir a la comprensión de las alteraciones moleculares que promueven los déficits cognitivos que ocurren como consecuencia de esta patología.Sujetos, material y métodosLos experimentos fueron realizados en el Laboratorio de Neuroquímica, de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de México, en el periodo agosto 2012-julio 2013.Ratones BALB/cSe criaron parejas de ratones BALB/c durante 3 semanas, bajo condiciones estándar (alimento y agua natural purificada ad libitum; ciclo de luz-oscuridad de 12:12h; temperatura promedio de 20°C). Las hembras preñadas fueron separadas y mantenidas bajo las mismas condiciones de crianza y bajo observación hasta el nacimiento de la camada. Los ratones recién nacidos (<24h de vida) fueron empleados para el establecimiento de los cultivos celulares primarios.Disección de tejido cerebral y obtención de células neuronales y glialesSe emplearon 4-8 ratones neonatos (<24h de vida), los cuales fueron colocados sobre placas de enfriamiento y sacrificados por decapitación. El tejido cerebral se colocó en medio de digestión (DMEM+0,25 tripsina/EDTA) y se incubó durante 1h en condiciones estándar (37°C, 5% CO2), para degradar el tejido conectivo. El proceso de digestión se detuvo con medio de cultivo completo (DMEM+FBS 10%) y las células obtenidas se centrifugaron durante 10min a 1.200rpm.Cultivo mixto de células del sistema nervioso centralLas células purificadas se cultivaron a una densidad de 1–1,2x105cél/cm2 de área de cultivo; se colocaron en incubación bajo condiciones estándar (37°C, 5% CO2) durante 10-15 días, hasta alcanzar una confluencia >80%.Cultivo de neuronasA partir del cultivo mixto de células gliales, una vez transcurridas 24h se obtuvo el sobrenadante y se centrifugó, para obtener las células no adherentes, las cuales se cultivaron a una densidad de 1 a 1,2x105cél/cm2 en placas de cultivo preparadas previamente con poli-L-lisina, y medio de cultivo neurobasal, adicionado con suplemento B-27 y 5% FBS. El cultivo se mantuvo en incubación bajo condiciones estándar (37°C, 5% CO2) durante 10-15 días.Cultivo de células de la microglíaA partir del cultivo mixto, una vez obtenida la confluencia deseada, se adicionó tripsina/EDTA 0,25mM durante 30 a 45min para inducir la separación de los astrocitos. Una vez separadas las células, se obtuvo y se centrifugó el sobrenadante a 1.200rpm a 21°C durante 5min, y se procedió a cultivarlas a una densidad de 1–1,2x105cél/cm2 de área de cultivo. Se adicionó medio de cultivo completo (DMEM+FBS 8%) y se mantuvieron bajo condiciones estándar (37°C, 5% CO2), hasta alcanzar una confluencia >80%.Establecimiento de los cultivos celulares deficientes de hierroLos cultivos celulares correspondientes fueron tratados con deferoxamina (100μM), durante 24h, para crear las condiciones de deficiencia de hierro en el medio. Los cultivos suficientes en hierro no recibieron tratamiento alguno.Extracción y dosificación de proteínasPara la extracción de proteínas de los cultivos celulares, se añadieron 50–80μL de buffer de lisis adicionado con inhibidores de proteasas y fosfatasas (+ 20μL IP 50X+100μL NaF 50mM+20μL PMFS 1mM+20μL Na3VO4 2mM) en cada pozo y se procedió al raspado de las células, las cuales se colectaron en tubos de 1,5mL, manteniéndolas en hielo durante 45min con agitación. Posteriormente, se centrifugaron a 13.000rpm a 4°C durante 20min, para obtener las proteínas en el sobrenadante. El botón de restos celulares fue eliminado. La dosificación de proteínas se realizó con el método de Bradford previamente descrito en el Quick Start™ Bradford Protein Assay de BIO-RAD.Análisis de expresión de proteínas por western-blotSe preparó un gel de corrimiento del 10% para la detección de las proteínas de interés. Previo al uso de las proteínas dosificadas, se determinó la expresión de actina (Sigma-Aldrich) como control para la cantidad de muestra empleada, utilizando un anticuerpo monoclonal de ratón antiactina a una concentración de 1:2.000. Posteriormente, se realizó el corrimiento de muestras control (con hierro normal) y las muestras problema (con deficiencia de hierro), empleando 60μg de proteína para cada una. Terminado el corrimiento, se realizó la transferencia de las proteínas hacia una membrana de PVDF. Al término de la transferencia se lavó la membrana y se bloqueó con leche al 5% durante 1h. Para la detección de IGF-IIR, se empleó un anticuerpo primario policlonal de conejo antirratón (Santa Cruz Biotechnology) a una concentración de 1:250, mientras que para IGF-II se empleo el anticuerpo policlonal de conejo antirratón para IGF-II (Abcam) a una concentración de 1:1.500, durante toda la noche en agitación a 4°C. Como anticuerpo secundario se utilizó un anticuerpo policlonal de ratón anticonejo (Thermo) a una concentración de 1:2.000 para IGF-IIR e IGF-II, durante 90min a temperatura ambiente. Finalmente, la membrana se reveló mediante el método colorimétrico con diaminobenzidina+peróxido de hidrógeno en PBS, en agitación, durante 15 a 30min.ResultadosExpresión de factor de crecimiento de insulina tipo II en condiciones de deficiencia de hierroPara determinar el efecto de la deficiencia de hierro sobre células derivadas del SNC, se analizaron las diferencias en la expresión de IGF-II en los cultivos primarios mixtos de células gliales deficientes de hierro y sus controles. Se detectó una banda con un peso molecular aproximado <10KDa, correspondiente al peso molecular de 7,5KDa esperado para la molécula de IGF-II madura (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La expresión de esta banda se observó incrementada en los cultivos con deficiencia de hierro con respecto a los cultivos control. Adicionalmente, se observó consistentemente la presencia de bandas con pesos moleculares entre 20 y 70KDa, así como bandas en un peso >250KDa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Estas proteínas mostraron un comportamiento similar al del IGF-II, incrementando su expresión en los cultivos deficientes de hierro, con excepción de la banda con peso de ∼70KDa, la cual no mostró cambios en estas condiciones.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Expresión de factor de crecimiento de insulina tipo II en cultivos aislados de microglía y neuronasPara determinar la población celular responsable del incremento en la expresión de IGF-II en los cultivos mixtos, se analizó la expresión de IGF-II en cultivos aislados de microglía y neuronas; sin embargo, en estos cultivos no se observaron diferencias en la expresión de IGF-II en condiciones de deficiencia de hierro. De igual forma a los cultivos mixtos, se detectaron bandas de ∼20 y 55KDa, para ambos tipos celulares, además de otras bandas de ∼35 y 70KDa en las neuronas. Estas bandas tampoco mostraron diferencias en su expresión en condiciones de deficiencia de hierro.En función de los resultados obtenidos observamos que la deficiencia de hierro induce un incremento en la expresión de IGF-II en cultivos mixtos de células del SNC, pero no en poblaciones celulares separadas de microglía o neuronas.Expresión de receptor específico del factor de crecimiento de insulina tipo II en cultivos mixtos de células glialesUna vez detectadas las alteraciones en la expresión de IGF-II, nos propusimos determinar si el efecto encontrado se aplicaba también al receptor para dicha molécula. El análisis de la expresión de receptor de IGF-II en cultivos mixtos de células gliales mostró una banda con peso molecular >250KDa, la cual puede corresponder a IGF-IIR (∼300KDa), en células cultivadas con concentraciones normales del nutriente; por el contrario, la expresión de esta molécula se observó disminuida, al punto de ser prácticamente inexistente, en condiciones de deficiencia de hierro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Adicionalmente, detectamos consistentemente una banda de ∼70KDa, la cual no mostró cambios en su expresión en los cultivos deficientes de hierro. Esta banda no corresponde al peso molecular reportado para la molécula. Estos resultados indican que la deficiencia de hierro disminuye la expresión de IGF-IIR en cultivos mixtos de células del SNC.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Expresión de factor de crecimiento de insulina tipo I y de receptor específico del factor de crecimiento de insulina tipo I en cultivos mixtos de células gliales y poblaciones separadas de microglía y neuronasCon el fin de comparar la expresión de IGF-II y su receptor con la de otro factor de crecimiento relacionado de manera muy cercana con el mismo, se analizó la expresión de IGF-I e IGF-IR en los cultivos celulares del SNC. No se pudieron observar diferencias en la expresión de IGF-I en los cultivos celulares deficientes de hierro, debido a que las bandas detectadas se encontraron con peso molecular de ∼50KDa y ∼100KDa, las cuales no corresponden al peso molecular esperado para IGF-I (7,6KDa) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Adicionalmente, se realizó la búsqueda de la expresión en poblaciones celulares separadas de microglía y neuronas, en las cuales tampoco se detectó la banda esperada <10KDa. No se detectaron diferencias en la expresión de las proteínas de 50 o 100KDa en condiciones de deficiencia de hierro.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Con respecto al receptor IGF-IR, se detectó una banda de ∼100KDa en los cultivos celulares mixtos, la cual puede corresponder a IGF-IRβ con un peso molecular de 97KDa. Adicionalmente se detectó una banda de ∼50KDa. No observamos diferencias en la expresión de esta proteína en condiciones de deficiencia de hierro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>DiscusiónUna dieta adecuada es trascendental en etapas tempranas del desarrollo para favorecer el crecimiento y desarrollo del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Existe evidencia del vínculo entre los micronutrimentos de la dieta y la función de los factores neurotróficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19–22</a>.La deficiencia de vitamina A disminuye la expresión de BDNF y NGF en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,23</a>. Igualmente, existe una relación de la vitamina B con un incremento en las concentraciones de BDNF en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,25</a>, y los antioxidantes, como las vitaminas E y C, pueden favorecer los efectos protectores de BDNF y CNTF en el tejido nervioso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,26,27</a>. Sin embargo, existe poca evidencia con respecto a la relación que existe entre la deficiencia de hierro y la expresión de factores neurotróficos específicos, más allá del BDNF.Con relación a los IGF, se ha demostrado que la deficiencia de hierro puede modificar la expresión de IGF-I en ratones, alterando la vía de señalización de mTOR, regulada por la vía de Akt<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>, ocasionando una disminución de la señalización mediada por IGF-I, y afectando la proliferación, supervivencia y mielinización neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Cuando la carencia del metal es corregida con hierro complementario, se pueden normalizar las concentraciones de IGF-I; sin embargo, esto no ocurre para IGF-II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30,31</a>, así que a pesar de ser constituyentes de la misma familia pueden tener respuestas diferentes, desde la regulación genética a sus efectos en la homeostasis celular.Este estudio demuestra que la deficiencia de hierro ocasiona un incremento en la expresión de IGF-II en cultivos primarios de células del SNC. Es importante notar que otros estudios han demostrado que la expresión de BDNF disminuye en condiciones de deficiencia de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>, lo que sugiere la posibilidad de que la expresión de IGF-II puede verse estimulada ante una situación de estrés del tejido cerebral por carencia del nutrimento, favoreciendo un efecto neuroprotector mediado por este factor neurotrófico. El aumento en la expresión de IGF-II bajo efecto de la deficiencia de hierro se observó principalmente en cultivos celulares mixtos, es decir, aquellos que estaban constituidos por neuronas, astrocitos, células de la microglía, oligodendrocitos e incluso células endoteliales, lo cual puede significar que las diferentes poblaciones celulares interaccionan, creando un ambiente favorable para que IGF-II pueda incrementar su expresión bajo condiciones de deficiencia del metal. Este punto estaría demostrado en el hecho de que no fue posible observar diferencias en la expresión de IGF-II en condiciones de deficiencia de hierro cuando se emplearon cultivos aislados de microglía o neuronas. Asimismo, dado que la gran mayoría de las células que se obtienen en los cultivos mixtos son astrocitos, es posible que el incremento en la expresión de IGF-II observado en condiciones de deficiencia de hierro pueda deberse a la actividad de esta población celular, lo cual está siendo analizado actualmente.Las bandas adicionales detectadas en el análisis por western-blot, con pesos moleculares de ∼20, 50 y 70KDa, son similares a lo reportado por Walter et al. en su estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, por lo que se considera que pueden corresponder a IGF-II unido a proteínas de unión a IGF (IGFBP). Debido a que el transporte y la actividad de los IGF son modulados temporal y localmente por estas proteínas de unión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>, estas proteínas pueden formar complejos con los IGF para regular su aclaramiento renal, transportarlos en los compartimentos vasculares y modular su interacción con los receptores de superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,35</a>. Entre las proteínas con mayor concentración que se han encontrado en el SNC intacto, especialmente en el plexo coroideo y meninges, se encuentran la IGFBP-2, -4, -5 y -6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">36,37</a>, pero en condiciones patológicas IGFBP-2, -3 y -6 han sido encontradas en el líquido cefalorraquídeo, y han sido relacionadas con el transporte de IGF-II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,39</a>. En este sentido, la banda de proteína con peso molecular de ∼20KDa puede corresponder a IGFBP–4, el cual ha sido aislado en 2 formas, de 24 y 29KDa, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. En el SNC se ha observado en el epéndimo, plexos coroideos, meninges y tractos nerviosos mielinizados, y cuando existe alguna lesión se llega a encontrar en neuronas, astrocitos, microglía y macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Por otro lado, las bandas halladas con pesos inferiores o cercanos a 50KDa pueden corresponder a IGFBP–2 o IGFBP–3, con un peso molecular de 32 a 34KDa y 53KDa, respectivamente, que están presentes en el líquido cefalorraquídeo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>, plexos coroideos, tractos nerviosos corticales, epéndima y meninges, y cuando existe alguna lesión en el tejido cerebral puede incrementar su expresión en neuronas, astrocitos y macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. IGFBP-2 muestra mayor afinidad por IGF-II, en comparación con IGF-I <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>, mientras que IGFBP-3 tiene mayor afinidad por IGF-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Es importante notar que la banda con un peso molecular de 70KDa puede corresponder también a IGFBP–3, que se ha encontrado con isoforma con alto peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Por último, se detectó una banda con peso molecular >250KDa, la cual puede corresponder a IGF-II adherido a su receptor, que tiene un peso molecular de ∼300KDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. En general, las bandas adicionales mostraron un incremento en su expresión en condiciones de deficiencia de hierro, con excepción de la banda de 70KDa, la cual no tuvo cambios en su expresión. Si estas proteínas corresponden a IGFBP, pueden reforzar la importancia que tienen estas proteínas en la regulación y modulación de la función de los IGF, no solo en condiciones fisiológicas, sino bajo situaciones patológicas.Se sabe que las múltiples funciones del IGF-II son mediadas por 2 tipos de receptores principalmente, que son el IGF-IR y el IGF-IIR, con diferente afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. La afinidad más alta para IGF-II es por su receptor específico IGF-IIR, el cual participa en la señalización de IGF-II para mediar la respuesta metabólica en neuronas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,48</a>. La importancia de IGF-IIR radica en que se ha observado que la mejora de las funciones cognitivas dependiente de IGF-II requiere principalmente de IGF-IIR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. En comparación con el incremento de la expresión de IGF-II observado en condiciones de deficiencia de hierro, se evidenció una disminución de la expresión de IGF-IIR en las mismas condiciones. Se ha demostrado que la adición de IGF-II in vitro induce la expresión de IGF-IIR sobre la superficie celular de cultivos neuronales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">49,50</a>, lo que sugiere la posibilidad de que las concentraciones de IGF-II modulan la expresión de su receptor en células del SNC, de tal forma que si disminuyen las concentraciones de IGF-II, se incrementan las de su receptor específico, y viceversa; de manera que IGF-IIR puede compensar la disminución o aumento de IGF-II y activar vías de señalización que promueven los procesos celulares involucrados en el crecimiento y desarrollo del SNC ante situaciones patológicas, como la deficiencia de hierro. Estos resultados contrastan con estudios sobre IGF-I y su receptor, donde se ha observado que la deficiencia de hierro disminuye la expresión de IGF-I, sin alterar la expresión de IGF-IR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Coincidiendo con Fushimi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>, se detectaron bandas adicionales, con pesos moleculares de ∼70 y 80KDa, las cuales no mostraron diferencias en su expresión en condiciones de deficiencia de hierro. Sin embargo, se observó un incremento de la banda de ∼60KDa en las mismas condiciones. Las bandas con menor peso molecular pueden corresponder a la fragmentación del receptor durante el procedimiento de lisis celular, o a la falta de especificidad del anticuerpo policlonal empleado durante el estudio.Finalmente, se analizó la expresión de IGF-I e IGF-IR en cultivos mixtos de células gliales, debido en parte a que la unión funcional de IGF-II a las células puede ser modificada tanto por IGFBP como por IGF-IR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47,52</a>, además de comparar la respuesta de IGF-II con la de IGF-I y sus respectivos receptores en condiciones de deficiencia de hierro. Se sabe que IGF-I, de manera similar a IGF-II, favorece el crecimiento y desarrollo de neuronas e incluso tiene efectos protectores en situaciones de hipoxia e hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>; sin embargo, tienen algunas diferencias en su distribución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>, aunque ambos están ampliamente distribuidos en el tejido cerebral. Existen reportes en los que la deficiencia de hierro disminuye las concentraciones en plasma de IGF-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>. También se ha reportado que esta condición afecta la señalización mediada por IGF-I con sus consecuente afectación en las poblaciones celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>, e incluso, puede incrementar la expresión de la molécula y de su receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Sin embargo, no fue posible observar diferencias en la expresión de esta molécula en condiciones de deficiencia de hierro, debido a que el anticuerpo empleado no permitió la detección de la banda esperada con un peso <10KDa. El análisis de la expresión de IGF-I detectó bandas adicionales, con pesos moleculares ∼100 y 55KDa, en el cultivo mixto: ∼100KDa en células gliales y ∼55KDa en neuronas. Estas bandas pueden corresponder a la unión de IGF-I con IGFBP, o a la unión de la molécula con IGF-IR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,56</a>, aunque esto no se ha determinado con ningún resultado. En cualquier caso, no se observó una diferencia en la expresión de estas proteínas en condiciones de deficiencia de hierro.La banda de ∼100KDa detectada en el análisis de expresión de IGF-IR puede corresponder a la subunidad beta de IGF-IR, la cual tiene un peso molecular de 97KDa. De manera adicional, encontramos otra banda con un peso molecular de ∼55KDa, que puede deberse a la fragmentación del receptor durante el proceso de lisis celular. En ninguno de los casos se observaron diferencias en la expresión de esta proteína en condiciones de deficiencia de hierro. Es importante notar que los resultados obtenidos en este estudio en cuanto a la expresión de IGF-I e IGF-IR contrastan con las observaciones de Tran et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>, quienes sí observaron modificaciones en la expresión de estas moléculas en condiciones de deficiencia de hierro.Cabe mencionar que existen otros factores que no fueron considerados en el estudio, como el tiempo de exposición a la deficiencia de hierro. Se sabe que esta condición es una patología crónica que afecta el SNC desde etapas tempranas del desarrollo y puede perdurar hasta la etapa adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">51,57</a>. Previamente se ha observado que la expresión de IGF-II, IGF-IIR e incluso IGFBP tenían una respuesta diferente durante la fase aguda en comparación con la fase crónica de este padecimiento, cuando el cerebro tiene alguna lesión. En la fase aguda las concentraciones de IGF-II además de IGFBP-2, -3 y -6, se incrementan en el líquido cefalorraquídeo, mientras que en la fase crónica disminuyen su concentración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Debido a que en este estudio se analizó el efecto de una deficiencia aguda del metal sobre poblaciones celulares particulares, es necesario aún determinar el efecto de una deficiencia crónica del metal, no solo sobre los cultivos celulares, sino con estudios in vivo.Los resultados obtenidos en este estudio indican que la deficiencia de hierro in vitro ocasiona un incremento en la expresión de IGF-II en cultivos primarios mixtos de células derivadas del SNC, el cual va acompañado de una disminución en la expresión del receptor IGF-IIR. El incremento en la expresión de esta molécula bajo condiciones de deficiencia de este elemento puede desempeñar un papel neuroprotector, favoreciendo la homeostasis del tejido nervioso en condiciones patológicas.FinanciaciónEl proyecto fue financiado por el Programa de Mejoramiento del Profesorado (PROMEP) de la Secretaría de Educación Pública (SEP), México. EMG contó con una beca de estudios de posgrado del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT).Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Ante una situación de daño celular en el sistema nervioso central existen mecanismos neuroprotectores, como la producción de factores neurotróficos, los cuales son esenciales para un funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El factor de crecimiento de insulina tipo II (IGF-II) es un factor neurotrófico que recientemente se ha involucrado en el funcionamiento normal de los procesos cognitivos en modelos animales; sin embargo, el impacto de la deficiencia de hierro sobre la expresión y funcionamiento de esta molécula aún no ha sido determinado. MétodosSe emplearon cultivos primarios mixtos de células del sistema nervioso central, en los que se simuló la deficiencia de hierro empleando deferoxamina y se determinó la expresión de IGF-I, IGF-II, IGF-IR e IGF-IIR por medio de western-blot. ResultadosSe observó un incremento en la expresión de IGF-II y una disminución en la expresión de IGF-IIR en cultivos primarios mixtos deficientes en hierro. No se observaron cambios en la expresión de dichas proteínas en cultivos individuales de microglía o neuronas en las mismas condiciones. No se encontraron diferencias en la expresión de IGF-I e IGF-IR en condiciones de deficiencia de hierro. ConclusionesLa deficiencia de hierro in vitro induce un incremento en la expresión de IGF-II en cultivos mixtos de células gliales, lo que puede favorecer la homeostasis del tejido cerebral en situaciones de disminución en la disponibilidad de hierro." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionMany studies have demonstrated that iron deficiency modifies the normal function of the central nervous system and alters cognitive abilities. When cellular damage occurs in the central nervous system, neuroprotective mechanisms, such as the production of neurotrophic factors, are essential in order for nervous tissue to function correctly. Insulin-like growth factor II (IGF- II) is a neurotrophic factor that was recently shown to be involved in the normal functioning of cognitive processes in animal models. However, the impact of iron deficiency on the expression and function of this molecule has not yet been clarified. MethodsMixed primary cell cultures from the central nervous system were collected to simulate iron deficiency using deferoxamine. The expression of IGF-I, IGF-II, IGF-IR, and IGF-IIR was determined with the western blot test. ResultsWe observed increased expression of IGF-II, along with a corresponding decrease in the expression of IGF-IIR, in iron-deficient mixed primary cell cultures. We did not observe alterations in the expression of these proteins in isolated microglia or neuronal cultures under the same conditions. We did not detect differences in the expression of IGF-I and IGF-IR in iron-deficient cultures. ConclusionsIn vitro iron deficiency increases the expression of IGF-II in mixed glial cell cultures, which may have a beneficial effect on brain tissue homeostasis in a situation in which iron availability is decreased." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Los avances iniciales del proyecto se presentaron en la modalidad cartel en el congreso “Experimental Biology 2013”." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 742 "Ancho" => 1771 "Tamanyo" => 88330 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis de expresión de IGF-II de cultivos de células del SNC de ratones BALB/c por western-blot. (A) Cultivos mixtos con hierro suficiente (SFe) o hierro deficiente (DFe). 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Effect of iron deficiency on the expression of insulin-like growth factor-II and its receptor in neuronal and glial cells

E. Morales González, I. Contreras, J.A. Estrada

Autor para correspondencia

jose.estrada@mail.mcgill.ca

Autor para correspondencia.

Laboratorio de Neuroquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de México, Toluca, México

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sinaptog&#233;nesis&#44; gliog&#233;nesis y neurog&#233;nesis&#44; as&#237; como la s&#237;ntesis de neurotransmisores&#44; que en conjunto permiten el funcionamiento adecuado de las diferentes regiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; La deficiencia de hierro tiene un efecto negativo sobre estos procesos&#44; ocasionando alteraciones de las funciones neurol&#243;gicas y cognitivas en todas las edades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> al afectar estructuras importantes del cerebro&#44; como el hipocampo y la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el desarrollo del SNC debe existir un equilibrio entre los factores externos&#44; como el hierro aportado en la dieta&#44; y los factores internos&#44; que incluyen los factores de crecimiento&#44; los cuales son mol&#233;culas que controlan los procesos de proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y supervivencia celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#44; activan v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n para modular la transcripci&#243;n g&#233;nica y favorecen la transducci&#243;n de se&#241;ales extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Estudios recientes en animales han demostrado que el factor de crecimiento de insulina tipo II &#40;IGF-II&#41; es uno de los factores que act&#250;a como protector ante el da&#241;o neuronal o glial&#44; y participa como inductor en la generaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de nuevas c&#233;lulas&#44; mejorando los procesos cognitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El IGF-II se encuentra distribuido en diversas estructuras del SNC&#44; incluyendo hipocampo&#44; hipot&#225;lamo&#44; estriado&#44; corteza cerebral y cerebelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44; y requiere de la activaci&#243;n de su receptor espec&#237;fico &#40;IGF-IIR&#41; para favorecer sus efectos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la importancia del IGF-II como factor neurotr&#243;fico y del impacto negativo que tiene la deficiencia de hierro sobre los procesos cognitivos&#44; hasta el momento se desconoce el efecto que tiene la deficiencia de hierro sobre la expresi&#243;n de esta mol&#233;cula y su receptor&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio tuvo como finalidad identificar cambios en la expresi&#243;n de IGF-II y de su receptor en cultivos primarios de c&#233;lulas del SNC&#44; en condiciones de deficiencia de hierro&#44; para contribuir a la comprensi&#243;n de las alteraciones moleculares que promueven los d&#233;ficits cognitivos que ocurren como consecuencia de esta patolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Sujetos&#44; material y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los experimentos fueron realizados en el Laboratorio de Neuroqu&#237;mica&#44; de la Facultad de Medicina&#44; Universidad Aut&#243;noma del Estado de M&#233;xico&#44; en el periodo agosto 2012-julio 2013&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Ratones BALB&#47;c</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se criaron parejas de ratones BALB&#47;c durante 3 semanas&#44; bajo condiciones est&#225;ndar &#40;alimento y agua natural purificada <span class="elsevierStyleItalic">ad libitum</span>&#59; ciclo de luz-oscuridad de 12&#58;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; temperatura promedio de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#46; Las hembras pre&#241;adas fueron separadas y mantenidas bajo las mismas condiciones de crianza y bajo observaci&#243;n hasta el nacimiento de la camada&#46; Los ratones reci&#233;n nacidos &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de vida&#41; fueron empleados para el establecimiento de los cultivos celulares primarios&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Disecci&#243;n de tejido cerebral y obtenci&#243;n de c&#233;lulas neuronales y gliales</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se emplearon 4-8 ratones neonatos &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de vida&#41;&#44; los cuales fueron colocados sobre placas de enfriamiento y sacrificados por decapitaci&#243;n&#46; El tejido cerebral se coloc&#243; en medio de digesti&#243;n &#40;DMEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;25 tripsina&#47;EDTA&#41; y se incub&#243; durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en condiciones est&#225;ndar &#40;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 5&#37; CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; para degradar el tejido conectivo&#46; El proceso de digesti&#243;n se detuvo con medio de cultivo completo &#40;DMEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FBS 10&#37;&#41; y las c&#233;lulas obtenidas se centrifugaron durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cultivo mixto de c&#233;lulas del sistema nervioso central</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas purificadas se cultivaron a una densidad de 1&#8211;1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de &#225;rea de cultivo&#59; se colocaron en incubaci&#243;n bajo condiciones est&#225;ndar &#40;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 5&#37; CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; durante 10-15 d&#237;as&#44; hasta alcanzar una confluencia <span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cultivo de neuronas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir del cultivo mixto de c&#233;lulas gliales&#44; una vez transcurridas 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h se obtuvo el sobrenadante y se centrifug&#243;&#44; para obtener las c&#233;lulas no adherentes&#44; las cuales se cultivaron a una densidad de 1 a 1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en placas de cultivo preparadas previamente con poli-L-lisina&#44; y medio de cultivo neurobasal&#44; adicionado con suplemento B-27 y 5&#37; FBS&#46; El cultivo se mantuvo en incubaci&#243;n bajo condiciones est&#225;ndar &#40;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 5&#37; CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; durante 10-15 d&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Cultivo de c&#233;lulas de la microgl&#237;a</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir del cultivo mixto&#44; una vez obtenida la confluencia deseada&#44; se adicion&#243; tripsina&#47;EDTA 0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM durante 30 a 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min para inducir la separaci&#243;n de los astrocitos&#46; Una vez separadas las c&#233;lulas&#44; se obtuvo y se centrifug&#243; el sobrenadante a 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm a 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; y se procedi&#243; a cultivarlas a una densidad de 1&#8211;1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de &#225;rea de cultivo&#46; Se adicion&#243; medio de cultivo completo &#40;DMEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FBS 8&#37;&#41; y se mantuvieron bajo condiciones est&#225;ndar &#40;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 5&#37; CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; hasta alcanzar una confluencia <span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Establecimiento de los cultivos celulares deficientes de hierro</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cultivos celulares correspondientes fueron tratados con deferoxamina &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#41;&#44; durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; para crear las condiciones de deficiencia de hierro en el medio&#46; Los cultivos suficientes en hierro no recibieron tratamiento alguno&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Extracci&#243;n y dosificaci&#243;n de prote&#237;nas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la extracci&#243;n de prote&#237;nas de los cultivos celulares&#44; se a&#241;adieron 50&#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de buffer de lisis adicionado con inhibidores de proteasas y fosfatasas &#40;&#43; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L IP 50X<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L NaF 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L PMFS 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L Na<span class="elsevierStyleInf">3</span>VO<span class="elsevierStyleInf">4</span> 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#41; en cada pozo y se procedi&#243; al raspado de las c&#233;lulas&#44; las cuales se colectaron en tubos de 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; manteni&#233;ndolas en hielo durante 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min con agitaci&#243;n&#46; Posteriormente&#44; se centrifugaron a 13&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; para obtener las prote&#237;nas en el sobrenadante&#46; El bot&#243;n de restos celulares fue eliminado&#46; La dosificaci&#243;n de prote&#237;nas se realiz&#243; con el m&#233;todo de Bradford previamente descrito en el Quick Start&#8482; Bradford Protein Assay de BIO-RAD&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis de expresi&#243;n de prote&#237;nas por western-blot</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se prepar&#243; un gel de corrimiento del 10&#37; para la detecci&#243;n de las prote&#237;nas de inter&#233;s&#46; Previo al uso de las prote&#237;nas dosificadas&#44; se determin&#243; la expresi&#243;n de actina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Sigma-Aldrich</span>&#41; como control para la cantidad de muestra empleada&#44; utilizando un anticuerpo monoclonal de rat&#243;n antiactina a una concentraci&#243;n de 1&#58;2&#46;000&#46; Posteriormente&#44; se realiz&#243; el corrimiento de muestras control &#40;con hierro normal&#41; y las muestras problema &#40;con deficiencia de hierro&#41;&#44; empleando 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de prote&#237;na para cada una&#46; Terminado el corrimiento&#44; se realiz&#243; la transferencia de las prote&#237;nas hacia una membrana de PVDF&#46; Al t&#233;rmino de la transferencia se lav&#243; la membrana y se bloque&#243; con leche al 5&#37; durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Para la detecci&#243;n de IGF-IIR&#44; se emple&#243; un anticuerpo primario policlonal de conejo antirrat&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Santa Cruz Biotechnology</span>&#41; a una concentraci&#243;n de 1&#58;250&#44; mientras que para IGF-II se empleo el anticuerpo policlonal de conejo antirrat&#243;n para IGF-II &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Abcam</span>&#41; a una concentraci&#243;n de 1&#58;1&#46;500&#44; durante toda la noche en agitaci&#243;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Como anticuerpo secundario se utiliz&#243; un anticuerpo policlonal de rat&#243;n anticonejo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Thermo</span>&#41; a una concentraci&#243;n de 1&#58;2&#46;000 para IGF-IIR e IGF-II&#44; durante 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a temperatura ambiente&#46; Finalmente&#44; la membrana se revel&#243; mediante el m&#233;todo colorim&#233;trico con diaminobenzidina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>per&#243;xido de hidr&#243;geno en PBS&#44; en agitaci&#243;n&#44; durante 15 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Expresi&#243;n de factor de crecimiento de insulina tipo II en condiciones de deficiencia de hierro</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para determinar el efecto de la deficiencia de hierro sobre c&#233;lulas derivadas del SNC&#44; se analizaron las diferencias en la expresi&#243;n de IGF-II en los cultivos primarios mixtos de c&#233;lulas gliales deficientes de hierro y sus controles&#46; Se detect&#243; una banda con un peso molecular aproximado &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; correspondiente al peso molecular de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa esperado para la mol&#233;cula de IGF-II madura &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La expresi&#243;n de esta banda se observ&#243; incrementada en los cultivos con deficiencia de hierro con respecto a los cultivos control&#46; Adicionalmente&#44; se observ&#243; consistentemente la presencia de bandas con pesos moleculares entre 20 y 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; as&#237; como bandas en un peso &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Estas prote&#237;nas mostraron un comportamiento similar al del IGF-II&#44; incrementando su expresi&#243;n en los cultivos deficientes de hierro&#44; con excepci&#243;n de la banda con peso de &#8764;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; la cual no mostr&#243; cambios en estas condiciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Expresi&#243;n de factor de crecimiento de insulina tipo II en cultivos aislados de microgl&#237;a y neuronas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para determinar la poblaci&#243;n celular responsable del incremento en la expresi&#243;n de IGF-II en los cultivos mixtos&#44; se analiz&#243; la expresi&#243;n de IGF-II en cultivos aislados de microgl&#237;a y neuronas&#59; sin embargo&#44; en estos cultivos no se observaron diferencias en la expresi&#243;n de IGF-II en condiciones de deficiencia de hierro&#46; De igual forma a los cultivos mixtos&#44; se detectaron bandas de &#8764;20 y 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; para ambos tipos celulares&#44; adem&#225;s de otras bandas de &#8764;35 y 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa en las neuronas&#46; Estas bandas tampoco mostraron diferencias en su expresi&#243;n en condiciones de deficiencia de hierro&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de los resultados obtenidos observamos que la deficiencia de hierro induce un incremento en la expresi&#243;n de IGF-II en cultivos mixtos de c&#233;lulas del SNC&#44; pero no en poblaciones celulares separadas de microgl&#237;a o neuronas&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Expresi&#243;n de receptor espec&#237;fico del factor de crecimiento de insulina tipo II en cultivos mixtos de c&#233;lulas gliales</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez detectadas las alteraciones en la expresi&#243;n de IGF-II&#44; nos propusimos determinar si el efecto encontrado se aplicaba tambi&#233;n al receptor para dicha mol&#233;cula&#46; El an&#225;lisis de la expresi&#243;n de receptor de IGF-II en cultivos mixtos de c&#233;lulas gliales mostr&#243; una banda con peso molecular &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; la cual puede corresponder a IGF-IIR &#40;&#8764;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#41;&#44; en c&#233;lulas cultivadas con concentraciones normales del nutriente&#59; por el contrario&#44; la expresi&#243;n de esta mol&#233;cula se observ&#243; disminuida&#44; al punto de ser pr&#225;cticamente inexistente&#44; en condiciones de deficiencia de hierro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Adicionalmente&#44; detectamos consistentemente una banda de &#8764;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; la cual no mostr&#243; cambios en su expresi&#243;n en los cultivos deficientes de hierro&#46; Esta banda no corresponde al peso molecular reportado para la mol&#233;cula&#46; Estos resultados indican que la deficiencia de hierro disminuye la expresi&#243;n de IGF-IIR en cultivos mixtos de c&#233;lulas del SNC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Expresi&#243;n de factor de crecimiento de insulina tipo I y de receptor espec&#237;fico del factor de crecimiento de insulina tipo I en cultivos mixtos de c&#233;lulas gliales y poblaciones separadas de microgl&#237;a y neuronas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de comparar la expresi&#243;n de IGF-II y su receptor con la de otro factor de crecimiento relacionado de manera muy cercana con el mismo&#44; se analiz&#243; la expresi&#243;n de IGF-I e IGF-IR en los cultivos celulares del SNC&#46; No se pudieron observar diferencias en la expresi&#243;n de IGF-I en los cultivos celulares deficientes de hierro&#44; debido a que las bandas detectadas se encontraron con peso molecular de &#8764;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa y &#8764;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; las cuales no corresponden al peso molecular esperado para IGF-I &#40;7&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Adicionalmente&#44; se realiz&#243; la b&#250;squeda de la expresi&#243;n en poblaciones celulares separadas de microgl&#237;a y neuronas&#44; en las cuales tampoco se detect&#243; la banda esperada &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10KDa&#46; No se detectaron diferencias en la expresi&#243;n de las prote&#237;nas de 50 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa en condiciones de deficiencia de hierro&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al receptor IGF-IR&#44; se detect&#243; una banda de &#8764;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa en los cultivos celulares mixtos&#44; la cual puede corresponder a IGF-IR&#946; con un peso molecular de 97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#46; Adicionalmente se detect&#243; una banda de &#8764;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#46; No observamos diferencias en la expresi&#243;n de esta prote&#237;na en condiciones de deficiencia de hierro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Discusi&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dieta adecuada es trascendental en etapas tempranas del desarrollo para favorecer el crecimiento y desarrollo del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Existe evidencia del v&#237;nculo entre los micronutrimentos de la dieta y la funci&#243;n de los factores neurotr&#243;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;22</span></a>&#46;La deficiencia de vitamina A disminuye la expresi&#243;n de BDNF y NGF en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span></a>&#46; Igualmente&#44; existe una relaci&#243;n de la vitamina B con un incremento en las concentraciones de BDNF en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; y los antioxidantes&#44; como las vitaminas E y C&#44; pueden favorecer los efectos protectores de BDNF y CNTF en el tejido nervioso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;26&#44;27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe poca evidencia con respecto a la relaci&#243;n que existe entre la deficiencia de hierro y la expresi&#243;n de factores neurotr&#243;ficos espec&#237;ficos&#44; m&#225;s all&#225; del BDNF&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n a los IGF&#44; se ha demostrado que la deficiencia de hierro puede modificar la expresi&#243;n de IGF-I en ratones&#44; alterando la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de mTOR&#44; regulada por la v&#237;a de Akt<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#44; ocasionando una disminuci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n mediada por IGF-I&#44; y afectando la proliferaci&#243;n&#44; supervivencia y mielinizaci&#243;n neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Cuando la carencia del metal es corregida con hierro complementario&#44; se pueden normalizar las concentraciones de IGF-I&#59; sin embargo&#44; esto no ocurre para IGF-II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#44; as&#237; que a pesar de ser constituyentes de la misma familia pueden tener respuestas diferentes&#44; desde la regulaci&#243;n gen&#233;tica a sus efectos en la homeostasis celular&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio demuestra que la deficiencia de hierro ocasiona un incremento en la expresi&#243;n de IGF-II en cultivos primarios de c&#233;lulas del SNC&#46; Es importante notar que otros estudios han demostrado que la expresi&#243;n de BDNF disminuye en condiciones de deficiencia de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; lo que sugiere la posibilidad de que la expresi&#243;n de IGF-II puede verse estimulada ante una situaci&#243;n de estr&#233;s del tejido cerebral por carencia del nutrimento&#44; favoreciendo un efecto neuroprotector mediado por este factor neurotr&#243;fico&#46; El aumento en la expresi&#243;n de IGF-II bajo efecto de la deficiencia de hierro se observ&#243; principalmente en cultivos celulares mixtos&#44; es decir&#44; aquellos que estaban constituidos por neuronas&#44; astrocitos&#44; c&#233;lulas de la microgl&#237;a&#44; oligodendrocitos e incluso c&#233;lulas endoteliales&#44; lo cual puede significar que las diferentes poblaciones celulares interaccionan&#44; creando un ambiente favorable para que IGF-II pueda incrementar su expresi&#243;n bajo condiciones de deficiencia del metal&#46; Este punto estar&#237;a demostrado en el hecho de que no fue posible observar diferencias en la expresi&#243;n de IGF-II en condiciones de deficiencia de hierro cuando se emplearon cultivos aislados de microgl&#237;a o neuronas&#46; Asimismo&#44; dado que la gran mayor&#237;a de las c&#233;lulas que se obtienen en los cultivos mixtos son astrocitos&#44; es posible que el incremento en la expresi&#243;n de IGF-II observado en condiciones de deficiencia de hierro pueda deberse a la actividad de esta poblaci&#243;n celular&#44; lo cual est&#225; siendo analizado actualmente&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bandas adicionales detectadas en el an&#225;lisis por western-blot&#44; con pesos moleculares de &#8764;20&#44; 50 y 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; son similares a lo reportado por Walter et al&#46; en su estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; por lo que se considera que pueden corresponder a IGF-II unido a prote&#237;nas de uni&#243;n a IGF &#40;IGFBP&#41;&#46; Debido a que el transporte y la actividad de los IGF son modulados temporal y localmente por estas prote&#237;nas de uni&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; estas prote&#237;nas pueden formar complejos con los IGF para regular su aclaramiento renal&#44; transportarlos en los compartimentos vasculares y modular su interacci&#243;n con los receptores de superficie celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Entre las prote&#237;nas con mayor concentraci&#243;n que se han encontrado en el SNC intacto&#44; especialmente en el plexo coroideo y meninges&#44; se encuentran la IGFBP-2&#44; -4&#44; -5 y -6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#44; pero en condiciones patol&#243;gicas IGFBP-2&#44; -3 y -6 han sido encontradas en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; y han sido relacionadas con el transporte de IGF-II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En este sentido&#44; la banda de prote&#237;na con peso molecular de &#8764;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa puede corresponder a IGFBP&#8211;4&#44; el cual ha sido aislado en 2 formas&#44; de 24 y 29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En el SNC se ha observado en el ep&#233;ndimo&#44; plexos coroideos&#44; meninges y tractos nerviosos mielinizados&#44; y cuando existe alguna lesi&#243;n se llega a encontrar en neuronas&#44; astrocitos&#44; microgl&#237;a y macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Por otro lado&#44; las bandas halladas con pesos inferiores o cercanos a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa pueden corresponder a IGFBP&#8211;2 o IGFBP&#8211;3&#44; con un peso molecular de 32 a 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa y 53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; respectivamente&#44; que est&#225;n presentes en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#44; plexos coroideos&#44; tractos nerviosos corticales&#44; ep&#233;ndima y meninges&#44; y cuando existe alguna lesi&#243;n en el tejido cerebral puede incrementar su expresi&#243;n en neuronas&#44; astrocitos y macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; IGFBP-2 muestra mayor afinidad por IGF-II&#44; en comparaci&#243;n con IGF-I <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; mientras que IGFBP-3 tiene mayor afinidad por IGF-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Es importante notar que la banda con un peso molecular de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa puede corresponder tambi&#233;n a IGFBP&#8211;3&#44; que se ha encontrado con isoforma con alto peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se detect&#243; una banda con peso molecular &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; la cual puede corresponder a IGF-II adherido a su receptor&#44; que tiene un peso molecular de &#8764;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En general&#44; las bandas adicionales mostraron un incremento en su expresi&#243;n en condiciones de deficiencia de hierro&#44; con excepci&#243;n de la banda de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; la cual no tuvo cambios en su expresi&#243;n&#46; Si estas prote&#237;nas corresponden a IGFBP&#44; pueden reforzar la importancia que tienen estas prote&#237;nas en la regulaci&#243;n y modulaci&#243;n de la funci&#243;n de los IGF&#44; no solo en condiciones fisiol&#243;gicas&#44; sino bajo situaciones patol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que las m&#250;ltiples funciones del IGF-II son mediadas por 2 tipos de receptores principalmente&#44; que son el IGF-IR y el IGF-IIR&#44; con diferente afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; La afinidad m&#225;s alta para IGF-II es por su receptor espec&#237;fico IGF-IIR&#44; el cual participa en la se&#241;alizaci&#243;n de IGF-II para mediar la respuesta metab&#243;lica en neuronas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;48</span></a>&#46; La importancia de IGF-IIR radica en que se ha observado que la mejora de las funciones cognitivas dependiente de IGF-II requiere principalmente de IGF-IIR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En comparaci&#243;n con el incremento de la expresi&#243;n de IGF-II observado en condiciones de deficiencia de hierro&#44; se evidenci&#243; una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de IGF-IIR en las mismas condiciones&#46; Se ha demostrado que la adici&#243;n de IGF-II <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> induce la expresi&#243;n de IGF-IIR sobre la superficie celular de cultivos neuronales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#44; lo que sugiere la posibilidad de que las concentraciones de IGF-II modulan la expresi&#243;n de su receptor en c&#233;lulas del SNC&#44; de tal forma que si disminuyen las concentraciones de IGF-II&#44; se incrementan las de su receptor espec&#237;fico&#44; y viceversa&#59; de manera que IGF-IIR puede compensar la disminuci&#243;n o aumento de IGF-II y activar v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que promueven los procesos celulares involucrados en el crecimiento y desarrollo del SNC ante situaciones patol&#243;gicas&#44; como la deficiencia de hierro&#46; Estos resultados contrastan con estudios sobre IGF-I y su receptor&#44; donde se ha observado que la deficiencia de hierro disminuye la expresi&#243;n de IGF-I&#44; sin alterar la expresi&#243;n de IGF-IR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Coincidiendo con Fushimi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; se detectaron bandas adicionales&#44; con pesos moleculares de &#8764;70 y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; las cuales no mostraron diferencias en su expresi&#243;n en condiciones de deficiencia de hierro&#46; Sin embargo&#44; se observ&#243; un incremento de la banda de &#8764;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa en las mismas condiciones&#46; Las bandas con menor peso molecular pueden corresponder a la fragmentaci&#243;n del receptor durante el procedimiento de lisis celular&#44; o a la falta de especificidad del anticuerpo policlonal empleado durante el estudio&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se analiz&#243; la expresi&#243;n de IGF-I e IGF-IR en cultivos mixtos de c&#233;lulas gliales&#44; debido en parte a que la uni&#243;n funcional de IGF-II a las c&#233;lulas puede ser modificada tanto por IGFBP como por IGF-IR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;52</span></a>&#44; adem&#225;s de comparar la respuesta de IGF-II con la de IGF-I y sus respectivos receptores en condiciones de deficiencia de hierro&#46; Se sabe que IGF-I&#44; de manera similar a IGF-II&#44; favorece el crecimiento y desarrollo de neuronas e incluso tiene efectos protectores en situaciones de hipoxia e hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#59; sin embargo&#44; tienen algunas diferencias en su distribuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; aunque ambos est&#225;n ampliamente distribuidos en el tejido cerebral&#46; Existen reportes en los que la deficiencia de hierro disminuye las concentraciones en plasma de IGF-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha reportado que esta condici&#243;n afecta la se&#241;alizaci&#243;n mediada por IGF-I con sus consecuente afectaci&#243;n en las poblaciones celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; e incluso&#44; puede incrementar la expresi&#243;n de la mol&#233;cula y de su receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no fue posible observar diferencias en la expresi&#243;n de esta mol&#233;cula en condiciones de deficiencia de hierro&#44; debido a que el anticuerpo empleado no permiti&#243; la detecci&#243;n de la banda esperada con un peso &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#46; El an&#225;lisis de la expresi&#243;n de IGF-I detect&#243; bandas adicionales&#44; con pesos moleculares &#8764;100 y 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; en el cultivo mixto&#58; &#8764;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa en c&#233;lulas gliales y &#8764;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa en neuronas&#46; Estas bandas pueden corresponder a la uni&#243;n de IGF-I con IGFBP&#44; o a la uni&#243;n de la mol&#233;cula con IGF-IR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;56</span></a>&#44; aunque esto no se ha determinado con ning&#250;n resultado&#46; En cualquier caso&#44; no se observ&#243; una diferencia en la expresi&#243;n de estas prote&#237;nas en condiciones de deficiencia de hierro&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La banda de &#8764;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa detectada en el an&#225;lisis de expresi&#243;n de IGF-IR puede corresponder a la subunidad beta de IGF-IR&#44; la cual tiene un peso molecular de 97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#46; De manera adicional&#44; encontramos otra banda con un peso molecular de &#8764;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#44; que puede deberse a la fragmentaci&#243;n del receptor durante el proceso de lisis celular&#46; En ninguno de los casos se observaron diferencias en la expresi&#243;n de esta prote&#237;na en condiciones de deficiencia de hierro&#46; Es importante notar que los resultados obtenidos en este estudio en cuanto a la expresi&#243;n de IGF-I e IGF-IR contrastan con las observaciones de Tran et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; quienes s&#237; observaron modificaciones en la expresi&#243;n de estas mol&#233;culas en condiciones de deficiencia de hierro&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe mencionar que existen otros factores que no fueron considerados en el estudio&#44; como el tiempo de exposici&#243;n a la deficiencia de hierro&#46; Se sabe que esta condici&#243;n es una patolog&#237;a cr&#243;nica que afecta el SNC desde etapas tempranas del desarrollo y puede perdurar hasta la etapa adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;57</span></a>&#46; Previamente se ha observado que la expresi&#243;n de IGF-II&#44; IGF-IIR e incluso IGFBP ten&#237;an una respuesta diferente durante la fase aguda en comparaci&#243;n con la fase cr&#243;nica de este padecimiento&#44; cuando el cerebro tiene alguna lesi&#243;n&#46; En la fase aguda las concentraciones de IGF-II adem&#225;s de IGFBP-2&#44; -3 y -6&#44; se incrementan en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; mientras que en la fase cr&#243;nica disminuyen su concentraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Debido a que en este estudio se analiz&#243; el efecto de una deficiencia aguda del metal sobre poblaciones celulares particulares&#44; es necesario a&#250;n determinar el efecto de una deficiencia cr&#243;nica del metal&#44; no solo sobre los cultivos celulares&#44; sino con estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obtenidos en este estudio indican que la deficiencia de hierro <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ocasiona un incremento en la expresi&#243;n de IGF-II en cultivos primarios mixtos de c&#233;lulas derivadas del SNC&#44; el cual va acompa&#241;ado de una disminuci&#243;n en la expresi&#243;n del receptor IGF-IIR&#46; El incremento en la expresi&#243;n de esta mol&#233;cula bajo condiciones de deficiencia de este elemento puede desempe&#241;ar un papel neuroprotector&#44; favoreciendo la homeostasis del tejido nervioso en condiciones patol&#243;gicas&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proyecto fue financiado por el Programa de Mejoramiento del Profesorado &#40;PROMEP&#41; de la Secretar&#237;a de Educaci&#243;n P&#250;blica &#40;SEP&#41;&#44; M&#233;xico&#46; EMG cont&#243; con una beca de estudios de posgrado del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;CONACYT&#41;&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2013.10.005

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