Papel de las variantes GSTM1, GSTT1 y MnSOD en el desarrollo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía y su relación con el alelo 4 de APOE

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El daño oxidativo puede ser causado por el péptido β amiloide (Aβ) y los filamentos pareados helicoidalmente de la proteína tau, los cuales constituyen las lesiones características de la EA. Se ha descrito que el péptido Aβ puede originar radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> e inhibir la enzima citocromo oxidasa, contribuyendo así al estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Igualmente, se ha evidenciado que los filamentos pareados helicoidalmente de la proteína tau pueden formar productos avanzados de glucación, generando especies reactivas de oxígeno (ERO) suficientes para causar daño oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Al poseer el cerebro un alto consumo de oxígeno, con altas demandas de energía, así como una capacidad antioxidante limitada en comparación con otros tejidos, lo hacen muy susceptible al daño oxidativo, por lo que es de gran importancia que las defensas antioxidantes sean efectivas en la eliminación de los radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. En pacientes con EA se han observado alteraciones en la actividad de las enzimas glutatión S transferasa (GST) y superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Las GST constituyen una familia de enzimas que ejercen un control crítico en la protección celular contra sustancias tóxicas y estrés oxidativo y son codificadas por, aproximadamente, 16 genes, subdivididos en 8 clases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. La clase μ comprende 5 isoenzimas diferentes, denominadas desde GSTM1 a GSTM5, mientras que la clase θ comprende 2 isoenzimas, la GSTT1 y la GSTT2. Los genotipos nulos de los genes GSTM1 y GSTT1 se caracterizan por una eliminación homocigota del gen completo, por lo que no hay actividad de la enzima (revisado en Cooper<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>). Tanto la enzima GSTT1 como la GSTM1 son conocidas por su capacidad de catalizar la desintoxicación de oxígeno reactivo y los productos de la peroxidación lipídica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>, por esta razón la inactividad enzimática de GSTT1/M1 se relaciona con una mayor exposición al estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.La enzima superóxido dismutasa (SOD) es una de las principales defensas contra los daños que puede provocar el radical superóxido (O−2), catalizando la conversión del superóxido en oxígeno molecular (O2) y peróxido de hidrógeno (H2O2), que luego será convertido en agua por la acción de la enzima catalasa o la glutatión peroxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Existen 3 isoformas de esta enzima: la citosólica [Cu/ZnSOD], la extracelular [EC-SOD] y la mitocondrial [MnSOD]<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. El 90% de las ERO se originan en la mitocondria, por lo que la MnSOD es un antioxidante crítico en la protección de las células frente al estrés oxidativo. La actividad de esta enzima mitocondrial provee una defensa frente a la peroxidación de lípidos y, a nivel cerebral, protege la viabilidad de la membrana neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. La enzima MnSOD es sintetizada en el citosol y luego es transportada a la mitocondria. En este transporte está involucrada una secuencia de 24 aminoácidos que se denomina secuencia blanco mitocondrial (MTS), la cual forma una estructura anfifílica helicoidal necesaria para su transporte hacia la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Se ha descrito que el gen que codifica para la MnSOD posee un polimorfismo que consiste en una sustitución de una timina (T) por una citosina (C) en el nucleótido 47, provocando un cambio de aminoácido (Val →Ala) en la posición −9 de la MTS, causando alteraciones en la estructura de la enzima. Estos cambios en la estructura afectan el transporte de la MnSOD dentro de la mitocondria y, por tanto, afectan la defensa celular contra los radicales superóxidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Asimismo, existen diversos estudios que muestran el papel de la MnSOD en la supervivencia de las neuronas frente al estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>. Considerando el papel de las enzimas GSTT1, GSTM1 y MnSOD en la defensa frente al estrés oxidativo y la existencia de una posible relación entre el estrés oxidativo y la patogénesis de la EA, nos planteamos estudiar el papel de los polimorfismo de los genes GSTT1, GSTM1 y MnSOD en el desarrollo de dicha enfermedad y correlacionar las asociaciones con la presencia del alelo ¿4 del gen APOE.Materiales y métodosSujetosEl estudio fue realizado en 79 pacientes (edad promedio de 70±10años) diagnosticados con EA del tipo esporádico, quienes acudieron al Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Caracas, entre septiembre del 2004 y octubre del 2006. Estos pacientes fueron seleccionados según el protocolo clínico aplicado en la Unidad de Neuropsicología Dr. Luis Borges, del Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Caracas. Dicho protocolo se estructuró de acuerdo a los criterios de la Sociedad Psiquiátrica Americana (DSM-IV) del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos, de la Comunicación y de Accidentes Vasculares Cerebrales (NINCDS) y los criterios de la Asociación para la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Conexos (ADRDA).El grupo control estuvo conformado por 100 individuos sanos, venezolanos, con un promedio de edad de 71±10años. A este grupo se le realizó el miniexamen mental de Folstein, las pruebas de laboratorio e imagenológicas.Todos los individuos participantes en el estudio firmaron un consentimiento informado, el cual en el caso de los pacientes con EA fue autorizado por su representante. Dicho consentimiento fue aprobado por el Comité de Bioética del IVIC y del Hospital Clínico Universitario de Caracas.Extracción del ADN genómicoEl ADN genómico fue extraído de los leucocitos y linfocitos de sangre periférica siguiendo el método de Bunce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Detección de los genes GSTT1/GSTM1Para detectar la presencia o ausencia de los genes GSTM1 y GSTT1 se utilizó un protocolo de PCR múltiplex, siguiendo la metodología descrita por Lin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>, con algunas modificaciones, y los iniciadores específicos publicados por Chen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Genotipificación del gen MnSODEl polimorfismo Ala-9Val del gen MnSOD se estudió mediante la técnica de PCR-RFLP, utilizando los iniciadores y el protocolo descrito por Ambrosone et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Genotipificación del gen APOELa genotipificación y evaluación del polimorfismo de APOE se realizó mediante PCR-RFLP, utilizando los iniciadores descritos por Emi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> y utilizando el protocolo descrito por Hixson y Vernier<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.Análisis estadísticosLas frecuencias alélicas y genotípicas fueron calculadas. La significación estadística de las diferencias de frecuencias (alelos, genotipos, combinaciones genotípicas) entre los grupos fue estimada por la prueba de ji cuadrado (X2) Mantel-Haenszel usando tablas de contingencia 2×2. Los valores de p se corrigieron multiplicándolos por el número de comparaciones hechas (corrección de Bonferroni) y se consideraron significativas cuando el valor de p<0,05.ResultadosDistribución de los genotipos y combinación genotípica de los genes GSTT1-GSTM1 en individuos sanos y pacientes con enfermedad de AlzheimerEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la distribución de los genotipos GSTM1 [silvestre (+), nulo (−)] y GSTT1 [silvestre (+), nulo (−)] en individuos sanos y pacientes con EA. Al comparar las frecuencias, el genotipo GSTM1 silvestre presentó una frecuencia significativamente incrementada en los sanos con respecto a los pacientes (OR: 0,58; IC 95%: 0,3235-1,0659; p=0,04; pc=ns). En contraste, el genotipo GSTM1 nulo presentó una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con respecto a los sanos (OR: 1,7; IC 95%: 0,9381-3,0903; p=0,04; pc=ns). Sin embargo al corregir el valor de p estas perdieron significación.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Al realizar la combinación de los genotipos de los genes GSTT1 y GSTM1, se observaron en ambos grupos todas las combinaciones posibles. En los pacientes con EA la combinación GSTT1+/GSTM1− presentó la mayor frecuencia, seguida por las combinaciones GSTT1+/GSTM1+, GSTT1−/GSTM1+ y GSTT1−/GSTM1−. En el grupo control (sanos) la combinación GSTT1+/GSTM1+ presentó la frecuencia más elevada, seguida por las combinaciones GSTT1+/GSTM1−, GSTT1−/GSTM1+ y GSTT1−/GSTM1−. Al comparar las frecuencias, la combinación GSTT1+/GSTM1− presentó una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con respecto a los sanos (OR: 2,06; IC 95%: 1,1118-3,8036; p=0,009; pc=0,036) y al corregir el valor de p esta permaneció significativa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas del gen MnSOD en individuos sanos y pacientes con enfermedad de AlzheimerEn los 2 grupos el genotipo Ala/Val presentó la mayor frecuencia, seguido por los genotipos Ala/Ala y Val/Val en los pacientes y por los genotipos Val/Val y Ala/Ala en los sanos. Al compararse las frecuencias, el genotipo Ala/Va presentó una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con respecto a los sanos (OR: 1,9; IC 95%: 0,9147-3,9498; p=0,04; pc=ns). Sin embargo, al corregir el valor de p esta perdió significación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas del gen APOE en individuos sanos y pacientes con enfermedad de AlzheimerEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestran los genotipos del gen APOE presentes en pacientes y sanos. Las frecuencias de los genotipos ¿2¿3 (OR=0,04; IC 95%: 0,002-0,764; p=0,0007; pc=0,0035) y ¿3¿3 (OR=0,55; IC 95%: 0,3073-1,0136; p=0,02; pc=ns) están significativamente incrementadas en los sanos con respecto a los pacientes. En contraste, en los pacientes las frecuencias de los genotipos ¿3¿4 (OR=1,93; IC 95%: 1,0164-3,6980; p= 0,02; pc=ns) y ¿4¿4 (OR=4,29; IC 95%: 1,3241-13,9016; p=0,004; pc=0,02) están significativamente incrementadas en comparación con los sanos. Asimismo, al comparar las frecuencia alélicas, el alelo ¿2 (OR=0,04; IC 95%: 0,0059-0,3651; p=0,000025; pc= 0,000075) y el alelo ¿3 (OR=0,5; IC 95%: 0,3220-0,8195; p=0,0024; pc=0,0072) presentaron una frecuencia significativamente incrementada en los sanos con respecto a los pacientes. No obstante, en los pacientes el alelo ¿4 presentó una frecuencia significativamente incrementada con respecto a los sanos (OR=2,8; IC 95%: 1,7003-4,6221; p=0,000019; pc=0,000057).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Estudio del efecto combinado del polimorfismo de los genes GSTT1, GSTM1 y el gen APOEDe las 24 combinaciones GSTT1/GSTM1/APOE posibles se observaron 11 en el grupo EA y 15 en sanos. Las frecuencias de las combinaciones GSTT1+/GSTM1+/¿2¿3 (OR=0,1; IC 95%: 0,0059-2,004; p=0,02; pc=ns) y GSTT1+/GSTM1+/¿3¿3 (OR=0,46; IC 95%: 0,2114-1,002; p=0,02; pc=ns) están significativamente incrementadas en sanos con respecto a los pacientes. Por el contrario, las frecuencias de las combinaciones genotípicas GSTT1+/GSTM1−/¿3¿4 (OR=3,07; IC 95%: 1,0210-9,2514; p=0,019; pc=ns) y GSTT1+/GSTM1−/¿4¿4 (OR=5,52; IC 95%: 1,1381-26,7837; p=0,009; pc=ns) están significativamente incrementadas en los pacientes con respecto a los sanos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Estudio del efecto combinado del polimorfismo Ala-9Val del gen MnSOD y el gen APOEDe las 18 combinaciones MnSOD/APOE posibles, 12 se observaron en sanos y 9 en pacientes. Las combinaciones AlaAla/¿3¿4 (OR=3,4; IC 95%: 1,0476-11,5486; p=0,016; pc=ns) y AlaVal/¿4¿4 (OR=7,9; IC 95%: 1,7027-36,8988; p=0,001; pc=ns) presentaron una frecuencia significativamente incrementada en pacientes con respecto a sanos. Es importante destacar que las combinaciones genotípicas AlaVal/¿2¿3 (OR=0,09; IC 95%: 0,0050-1,6480; p=0,014; pc=ns), AlaVal/¿3¿3 (OR=0,5; IC 95%: 0,2642-0,9461; p=0,016; pc=ns) y ValVal/¿2¿3 (OR=0,1; IC 95%: 0,0059-2,0049; p=0,02; pc=ns) estaban presentes únicamente en los individuos sanos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>DiscusiónEl desbalance entre la producción de las ERO y nitrógeno, y su eliminación es lo que se conoce como estrés oxidativo, el cual la célula debe contrarrestar para restaurar el balance redox y así evitar la pérdida de funciones neuronales y la muerte neuronal, que se han relacionado con enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Las investigaciones relacionadas con la patogénesis de la EA se han centrado en el papel del estrés oxidativo, debido al alto consumo energético y al bajo nivel de defensa antioxidante del sistema nervioso central, que lo hacen altamente sensible al estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. En el cerebro con EA los sistemas antioxidantes son menos funcionales, pudiendo guiar a un incremento de las ERO y de las especies reactivas de nitrógeno que reaccionarían con biomoléculas, incluyendo proteínas, lípidos, hidratos de carbono, ADN y ARN, provocando alteraciones en su estructura y la pérdida de sus funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. El estrés oxidativo en el cerebro con EA está bien documentado, observándose concentraciones alteradas de las enzimas antioxidantes, así como un aumento en la concentración de los marcadores de estrés oxidativo en el cerebro con EA en comparación con los controles pareados por edad. Además, se ha evidenciado el papel del estrés oxidativo en la progresión de la EA, al comparar la aparición de las mismas proteínas cerebrales oxidadas en sujetos con deterioro cognitivo leve, EA temprana y EA en fase tardía, mostrando que ciertas vías principales se activan y podrían estar implicadas en la progresión de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Debido a que la familia de enzimas GST conjugan el glutatión reducido con compuestos electrofílicos y de esta manera facilitan su eliminación de las células, evitando el daño oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>, se han publicado estudios sobre el papel de los genes que codifican para las enzimas GSTM1 y GSTT1 en diferentes patologías. Estas enzimas poseen un fenotipo nulo, caracterizado por la ausencia de la actividad de la enzima, debido a la herencia de una eliminación homocigota del gen completo. En este estudio, el genotipo GSTM1 nulo presentó una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con EA (OR: 1,7; p= 0,04; pc=ns) y el genotipo GSTM1 silvestre una frecuencia significativamente incrementada en los sanos (OR: 0,58; p=0,04; pc=ns), contrastando con lo descrito en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,27–30</a>. Asimismo, la combinación GSTT1+/GSTM1− es más frecuente en los pacientes con EA (OR: 2,06; pc=0,036) con respecto a los sanos. Estos resultados sugieren que el genotipo GSTM1 nulo y la combinación GSTT1+/GSTM1− estarían confiriendo hasta 2 veces mayor riesgo de padecer EA en quienes lo portan. Considerando que una gran variedad de estudios sugieren que la variabilidad del gen APOE es un factor genético de riesgo en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">31–33</a>, se establecieron las combinaciones entre los genotipos GSTT1/GSTM1 y APOE, obteniéndose resultados interesantes. Las frecuencias de las combinaciones genotípicas GSTT1+/GSTM1−/¿3¿4 y GSTT1+/GSTM1−/¿4¿4 estaban significativamente incrementadas en los pacientes con respecto a los individuos sanos, mostrando que la presencia de las mismas podría conferir susceptibilidad al desarrollo de EA y que el riesgo que parece conferir la presencia de uno o 2 alelos ¿4 del gen APOE se incrementa en aquella combinación donde el gen GSTM1 está ausente. Por lo tanto, un aumento en la agregación del péptido Aβ debido a la isoforma E4 de la apolipoproteína E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>, junto con la disminución de defensas antioxidantes, como consecuencia de la eliminación homocigota del gen GSTM1, podrían estar causando un mayor estrés oxidativo y, por ende, una mayor muerte neuronal, explicando así cómo el riesgo proporcionado por el alelo ¿4 del gen APOE se ve aumentando en ausencia del gen GSTM1. Además, las frecuencias de las combinaciones donde están presentes los genotipos GSTT1 y GSTM1 silvestres y la presencia de por lo menos un alelo ¿3 [GSTT1+/GSTM1+/¿2¿3 y GSTT1+/GSTM1+/¿3¿3] estaban significativamente incrementadas en los individuos sanos con respecto a los pacientes, sugiriendo que la presencia de las mismas podría conferir protección contra el desarrollo de la EA. Los péptidos Aβ son componentes de las placas seniles que inician la degeneración de las neuronas del cerebro en la EA al incrementar las ERO que pueden exceder las capacidades de defensa de la célula. Kaminsky y Kosenko<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> investigaron los efectos in vivo de los péptidos Aβ sobre las enzimas antioxidantes, de fuentes enzimáticas mitocondriales y no mitocondriales, en cerebro de rata, y describieron que los péptidos Aβ aumentan las actividades enzimáticas formadoras de H2O2 e inhiben la actividad de las enzimas que consumen H2O2 en mitocondria y citosol, sugiriendo que el desequilibrio entre las actividades de enzimas generadoras y metabolizadoras de H2O2 contribuyen con el estrés oxidativo subyacente en la neurodegeneración y la muerte neuronal en la EA. Igualmente, el péptido Aβ también se ha visto involucrado en la disminución de la expresión de la citocromo c oxidasa en la mitocondria, afectando así la cadena transportadora de electrones y originando ERO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. La MnSOD es una enzima que forma parte de las defensas enzimáticas antioxidantes de la célula y es la primera línea de defensa de la células frente al anión superóxido convirtiéndolo en H2O2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Existen diversos estudios que proponen un papel de la MnSOD en la supervivencia de las neuronas frente al estrés oxidativo. Entre estas evidencias está el estudio realizado con ratones knockout para el gen MnSOD, en el cual se describió que estos ratones sucumbían poco tiempo después de nacer y presentaban neurodegeneración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>. Igualmente, en ratones transgénicos se ha reportado que la deficiencia de MnSOD causa un aumento en las concentraciones del péptido Aβ, favoreciendo la formación de las placas neuríticas (revisado en Sompol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>). Sin embargo, otros estudios describen que la sobreexpresión de la enzima MnSOD protege a las neuronas del daño oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37–39</a>. En virtud de ello, se estudió un polimorfismo, Ala-9Val del gen MnSOD, que altera la estructura secundaria de la proteína y, por tanto, el transporte de la MnSOD dentro de la mitocondria, afectando la defensa celular contra los radicales superóxidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Al comparar las frecuencias de los genotipos Ala-9Val del gen MnSOD, el genotipo Ala/Ala presentó una frecuencia significativamente incrementada en pacientes con respecto a sanos, contrastando con lo descrito por Ventriglia et al. en población italiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Además, al evaluar el efecto combinado del gen MnSOD y APOE, las frecuencias de la combinaciones AlaAla/¿3¿4 (OR=3,4; p=0,03) y AlaVal/¿4¿4 (OR=7,9; p=0,01) estaban significativamente incrementadas en pacientes con respecto a sanos, sugiriendo que la presencia de las mismas pudiesen conferir susceptibilidad al desarrollo de EA. Por lo tanto, la presencia del alelo Ala, asociado con una mayor actividad de la enzima MnSOD humana, y la presencia del alelo ¿4 favorece el desarrollo de la EA. Cabe destacar que el riesgo que confieren los genotipos ¿3¿4 y ¿4¿4 (OR=1,93 y OR=4,29 respectivamente) se incrementa ∼2 veces al estar en combinación con los genotipos AlaAla y AlaVal del gen MnSOD (OR=3,4 y OR=7,9 respectivamente). Por el contrario, las combinaciones genotípicas AlaVal/¿2¿3, AlaVal/¿3¿3 y ValVal/¿2¿3 presentes únicamente en los individuos sanos, sugieren que la presencia de las mismas podrían conferir protección contra el desarrollo de la EA. Por lo tanto, la presencia del alelo ¿3, en forma homocigota o con el alelo ¿2, con una o 2 dosis del alelo Val, asociado con una actividad anormal de la enzima MnSOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41</a>, protege a los individuos de desarrollar la EA. Fundamentados en que el transporte hacia la mitocondria de la forma Ala de la MnSOD es entre un 30-40% más eficiente que la forma Val<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a> y que esta enzima cataliza la dismutación del anión superóxido en H2O2, que luego es eliminado de la mitocondria por la acción de la catalasa y glutatión peroxidasa, se sugiere que la mayor actividad de la enzima MnSOD generaría una mayor producción de H2O2, causando un desbalance entre la generación y el metabolismo H2O2, favoreciendo el estrés y daño oxidativo de la célula, posiblemente debido a que la actividad de las enzimas involucradas con la eliminación del H2O2, como la catalasa y glutatión peroxidasa, se encuentran disminuidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,42</a>. Los resultados apoyan la hipótesis de que el deterioro de la función mitocondrial y el aumento de daño oxidativo están involucrados en la patogénesis de la EA. Sin embargo, es importante destacar que existen otros genes relacionados con estrés oxidativo y vías antioxidantes, que podrían estar involucrados en la susceptibilidad a desarrollar la EA, por lo tanto, sería relevante estudiar la variabilidad genética de dichos genes.Conflicto de interesesLas autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres735770" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec739705" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres735769" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec739706" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Sujetos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Extracción del ADN genómico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Detección de los genes GSTT1/GSTM1" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Genotipificación del gen MnSOD" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Genotipificación del gen APOE" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Análisis estadísticos" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Distribución de los genotipos y combinación genotípica de los genes GSTT1-GSTM1 en individuos sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas del gen MnSOD en individuos sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas del gen APOE en individuos sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Estudio del efecto combinado del polimorfismo de los genes GSTT1, GSTM1 y el gen APOE" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Estudio del efecto combinado del polimorfismo Ala-9Val del gen MnSOD y el gen APOE" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-05-03" "fechaAceptado" => "2014-10-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec739705" "palabras" => array:6 [ 0 => "Polimorfismo" 1 => "Alzheimer" 2 => "GSTM1" 3 => "GSTT1" 4 => "MnSOD" 5 => "Daño oxidativo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec739706" "palabras" => array:6 [ 0 => "Polymorphism" 1 => "Alzheimer disease" 2 => "GSTM1" 3 => "GSTT1" 4 => "MnSOD" 5 => "Oxidative damage" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónDiversos estudios han descrito que en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) hay una mayor oxidación de lípidos, proteínas y ADN. Además, en estos pacientes se ha observado diferencias en la actividad y polimorfismos de los genes que codifican las enzimas GST (T1 y M1) y MnSOD. En virtud de ello se planteó estudiar la variabilidad de los genes GSTT1, GSTM1 y MnSOD en individuos venezolanos sanos y con EA. MétodosSe incluyeron 179 individuos venezolanos, no relacionados, agrupados en pacientes con EA (n=79) e individuos sanos (n=100). La presencia o ausencia de los genes GSTT1/GSTM1 se determinó por PCR-SSP y los polimorfismo de los genes MnSOD y APOE por PCR-RFLP. ResultadosEl genotipo GSTT1+/GSTM1− parece favorecer el desarrollo de la EA (OR=2,06; p=0,01), siendo el riesgo mayor al estar en combinación con el alelo ¿4 del gen APOE: GSTT1+/GSTM1−/¿3¿4 (OR=3,07; p=0,05), GSTT1+/GSTM1−/¿4¿4 (OR=5,52; p=0,02). El polimorfismo Ala-9Val por sí solo no parece estar relacionado con la EA, sin embargo, la presencia del genotipo Ala/Ala incrementa el riesgo que proporciona el alelo ¿4 del gen APOE: AlaAla/¿3¿4 (OR=3,47; p=0,03), AlaAla/¿4¿4 (OR=6,3; p=0,01). ConclusionesLos resultados apoyan la hipótesis de que el deterioro de la función mitocondrial y el aumento de daño oxidativo están involucrados en la patogénesis de la EA. Es importante estudiar otros genes relacionados con estrés oxidativo y vías antioxidantes, los cuales pudiesen estar involucrados en la susceptibilidad a desarrollar la EA." 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Presence or absence of the GSTT1/GSTM1 genes was determined using PCR-SSP, and polymorphisms of MnSOD and APOE genes were identified with PCR-RFLP. ResultsThe genotype GSTT1+/GSTM1− seems to favour development of AD (OR=2.06, P=.01). The risk level is higher when it is combined with the ¿4 allele of the APOE gene: GSTT1+/GSTM1−/¿3¿4 (OR=3.07, P=.05), GSTT1+/GSTM1−/¿4¿4 (OR=5.52, P=.02). The Ala-9Val polymorphism does not appear to be related to AD. However, the presence of the Ala/Ala genotype increases the risk provided by the ¿4 allele of the APOE gene: AlaAla/¿3¿4 (OR=3.47, P=.03), AlaAla/¿4¿4 (OR=6.3, P=.01). ConclusionsThe results support the hypothesis that impaired mitochondrial function and increased oxidative damage are involved in the pathogenesis of AD. It is important to study other genes related to oxidative stress and antioxidant pathways which could be involved in susceptibility to AD." 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\t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Alelos GSTM1</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Silvestre (+) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">46,8 (37) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">60 (60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nulo (−) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">53,2 (42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">40 (40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Combinación de alelos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1+ GSTM1+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">35,4 (28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">47 (47) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1−GSTM1− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5,1 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1+ GSTM1− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">48,1 (38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31 (31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,009* \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1− GSTM1+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11,4 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">13 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1214694.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución de los genotipos y de las combinaciones genotípicas de los genes GSTT1 y GSTM1 en pacientes con EA e individuos sanos" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EA: enfermedad de Alzheimer; IC 95%: intervalo de confianza; ns: no significativo; OR: odds ratio.Los valores mostrados en paréntesis representan el número de veces que se repite el alelo o el número de individuos portadores del genotipo para el sitio polimórfico estudiado. La frecuencia está expresada en porcentaje." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA n=79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sanos n=100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Genotipos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ala/Ala \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26,6 (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 (16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ala/Val \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">54,4 (43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63 (63) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Val/Val \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">19 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">21 (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Alelos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ala \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">53,8 (85) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">47,5 (95) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Val \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">46,2 (73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">52,5 (105) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1214693.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencia alélica y genotípica del polimorfismo Ala-9Val del gen MnSOD en pacientes con EA y controles sanos" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EA: enfermedad de Alzheimer; IC 95%: intervalo de confianza; ns: no significativo; OR: odds ratio.Los valores mostrados en paréntesis representan el número de individuos portadores del genotipo. La frecuencia está expresada en porcentaje" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA n=79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles n=100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Genotipo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿2/¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">12 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿2/¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,3 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ns \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿3/¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">45,6 (36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">60 (60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿3/¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">37,9 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">24 (24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿4/¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">15,2 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4,29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Alelos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,6 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,00002 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">64,6(102) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">78 (156) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,513 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0024 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">34,8 (55) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 (32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000019 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1214695.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencias de los genotipos y alelos del gen APOE en pacientes con EA e individuos sanos" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EA: enfermedad de Alzheimer; IC 95%: intervalo de confianza; OR: odds ratio; X2: prueba de ji cuadrado.Los valores mostrados en paréntesis representan el número de individuos portadores del genotipo. La frecuencia está expresada en porcentaje" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA n=79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles n=100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p (X2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Genotipo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1+/GSTM1+/¿2¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1+/GSTM1+/¿3¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14 (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26 (26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1+/GSTM1−/¿3¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14 (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,019 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GSTT1+/GSTM1-/¿4¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5,52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1214697.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencias de las combinaciones genotípicas GSTT1/GSTM1/APOE en pacientes con EA e individuos sanos" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EA: enfermedad de Alzheimer; IC 95%: intervalo de confianza; OR: odds ratio; X2: prueba de ji cuadrado.Los valores mostrados en paréntesis representan el número de individuos portadores del genotipo para el sitio polimórfico estudiado. La frecuencia está expresada en porcentaje." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA n=79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles n=100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR IC95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p (X2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Genotipo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AlaAla/¿3¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">12,6 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AlaVal/¿2¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AlaVal/¿3¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26,6 (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">42 (42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AlaVal/¿4¿4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11,4 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ValVal/¿2¿3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1214696.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Frecuencias de las combinaciones genotípicas MnSOD/APOE en pacientes con EA e individuos sanos" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Estrés oxidativo y neurodegeneración" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C. 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Original

Role of genes GSTM1, GSTT1, and MnSOD in the development of late-onset Alzheimer disease and their relationship with APOE*4

E. de Mendonça, E. Salazar Alcalá, M. Fernández-Mestre

Autor para correspondencia

mfernandezmestre@gmail.com
mfernand@ivic.gob.ve

Autora para correspondencia.

Laboratorio de Fisiopatología, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas, Caracas, Venezuela

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contribuyendo as&#237; al estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Igualmente&#44; se ha evidenciado que los filamentos pareados helicoidalmente de la prote&#237;na tau pueden formar productos avanzados de glucaci&#243;n&#44; generando especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ERO&#41; suficientes para causar da&#241;o oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Al poseer el cerebro un alto consumo de ox&#237;geno&#44; con altas demandas de energ&#237;a&#44; as&#237; como una capacidad antioxidante limitada en comparaci&#243;n con otros tejidos&#44; lo hacen muy susceptible al da&#241;o oxidativo&#44; por lo que es de gran importancia que las defensas antioxidantes sean efectivas en la eliminaci&#243;n de los radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En pacientes con EA se han observado alteraciones en la actividad de las enzimas glutati&#243;n S transferasa &#40;GST&#41; y super&#243;xido dismutasa de manganeso &#40;MnSOD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las GST constituyen una familia de enzimas que ejercen un control cr&#237;tico en la protecci&#243;n celular contra sustancias t&#243;xicas y estr&#233;s oxidativo y son codificadas por&#44; aproximadamente&#44; 16 genes&#44; subdivididos en 8 clases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La clase &#956; comprende 5 isoenzimas diferentes&#44; denominadas desde <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> a <span class="elsevierStyleItalic">GSTM5</span>&#44; mientras que la clase &#952; comprende 2 isoenzimas&#44; la GSTT1 y la GSTT2&#46; Los genotipos nulos de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1</span> se caracterizan por una eliminaci&#243;n homocigota del gen completo&#44; por lo que no hay actividad de la enzima &#40;revisado en Cooper<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#41;&#46; Tanto la enzima GSTT1 como la GSTM1 son conocidas por su capacidad de catalizar la desintoxicaci&#243;n de ox&#237;geno reactivo y los productos de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; por esta raz&#243;n la inactividad enzim&#225;tica de GSTT1&#47;M1 se relaciona con una mayor exposici&#243;n al estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enzima super&#243;xido dismutasa &#40;SOD&#41; es una de las principales defensas contra los da&#241;os que puede provocar el radical super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleSup">&#8722;2</span>&#41;&#44; catalizando la conversi&#243;n del super&#243;xido en ox&#237;geno molecular &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; que luego ser&#225; convertido en agua por la acci&#243;n de la enzima catalasa o la glutati&#243;n peroxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Existen 3 isoformas de esta enzima&#58; la citos&#243;lica &#91;Cu&#47;ZnSOD&#93;&#44; la extracelular &#91;EC-SOD&#93; y la mitocondrial &#91;MnSOD&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El 90&#37; de las ERO se originan en la mitocondria&#44; por lo que la MnSOD es un antioxidante cr&#237;tico en la protecci&#243;n de las c&#233;lulas frente al estr&#233;s oxidativo&#46; La actividad de esta enzima mitocondrial provee una defensa frente a la peroxidaci&#243;n de l&#237;pidos y&#44; a nivel cerebral&#44; protege la viabilidad de la membrana neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La enzima MnSOD es sintetizada en el citosol y luego es transportada a la mitocondria&#46; En este transporte est&#225; involucrada una secuencia de 24 amino&#225;cidos que se denomina secuencia blanco mitocondrial &#40;MTS&#41;&#44; la cual forma una estructura anfif&#237;lica helicoidal necesaria para su transporte hacia la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se ha descrito que el gen que codifica para la MnSOD posee un polimorfismo que consiste en una sustituci&#243;n de una timina &#40;T&#41; por una citosina &#40;C&#41; en el nucle&#243;tido 47&#44; provocando un cambio de amino&#225;cido &#40;Val &#8594;Ala&#41; en la posici&#243;n &#8722;9 de la MTS&#44; causando alteraciones en la estructura de la enzima&#46; Estos cambios en la estructura afectan el transporte de la MnSOD dentro de la mitocondria y&#44; por tanto&#44; afectan la defensa celular contra los radicales super&#243;xidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Asimismo&#44; existen diversos estudios que muestran el papel de la MnSOD en la supervivencia de las neuronas frente al estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Considerando el papel de las enzimas GSTT1&#44; GSTM1 y MnSOD en la defensa frente al estr&#233;s oxidativo y la existencia de una posible relaci&#243;n entre el estr&#233;s oxidativo y la patog&#233;nesis de la EA&#44; nos planteamos estudiar el papel de los polimorfismo de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#44; GSTM1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span> en el desarrollo de dicha enfermedad y correlacionar las asociaciones con la presencia del alelo ¿4 del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE&#46;</span></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sujetos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue realizado en 79 pacientes &#40;edad promedio de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; diagnosticados con EA del tipo espor&#225;dico&#44; quienes acudieron al Servicio de Neurolog&#237;a del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Caracas&#44; entre septiembre del 2004 y octubre del 2006&#46; Estos pacientes fueron seleccionados seg&#250;n el protocolo cl&#237;nico aplicado en la Unidad de Neuropsicolog&#237;a Dr&#46; Luis Borges&#44; del Servicio de Neurolog&#237;a del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Caracas&#46; Dicho protocolo se estructur&#243; de acuerdo a los criterios de la Sociedad Psiqui&#225;trica Americana &#40;DSM-IV&#41; del Instituto Nacional de Trastornos Neurol&#243;gicos&#44; de la Comunicaci&#243;n y de Accidentes Vasculares Cerebrales &#40;NINCDS&#41; y los criterios de la Asociaci&#243;n para la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Conexos &#40;ADRDA&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo control estuvo conformado por 100 individuos sanos&#44; venezolanos&#44; con un promedio de edad de 71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; A este grupo se le realiz&#243; el miniexamen mental de Folstein&#44; las pruebas de laboratorio e imagenol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los individuos participantes en el estudio firmaron un consentimiento informado&#44; el cual en el caso de los pacientes con EA fue autorizado por su representante&#46; Dicho consentimiento fue aprobado por el Comit&#233; de Bio&#233;tica del IVIC y del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Caracas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Extracci&#243;n del ADN gen&#243;mico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN gen&#243;mico fue extra&#237;do de los leucocitos y linfocitos de sangre perif&#233;rica siguiendo el m&#233;todo de Bunce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Detecci&#243;n de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#47;GSTM1</span></span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para detectar la presencia o ausencia de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1</span> se utiliz&#243; un protocolo de PCR m&#250;ltiplex&#44; siguiendo la metodolog&#237;a descrita por Lin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; con algunas modificaciones&#44; y los iniciadores espec&#237;ficos publicados por Chen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Genotipificaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span></span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">Ala-9Val</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span> se estudi&#243; mediante la t&#233;cnica de PCR-RFLP&#44; utilizando los iniciadores y el protocolo descrito por Ambrosone et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Genotipificaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La genotipificaci&#243;n y evaluaci&#243;n del polimorfismo de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> se realiz&#243; mediante PCR-RFLP&#44; utilizando los iniciadores descritos por Emi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y utilizando el protocolo descrito por Hixson y Vernier<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">An&#225;lisis estad&#237;sticos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las frecuencias al&#233;licas y genot&#237;picas fueron calculadas&#46; La significaci&#243;n estad&#237;stica de las diferencias de frecuencias &#40;alelos&#44; genotipos&#44; combinaciones genot&#237;picas&#41; entre los grupos fue estimada por la prueba de ji cuadrado &#40;X<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; Mantel-Haenszel usando tablas de contingencia 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Los valores de p se corrigieron multiplic&#225;ndolos por el n&#250;mero de comparaciones hechas &#40;correcci&#243;n de Bonferroni&#41; y se consideraron significativas cuando el valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Distribuci&#243;n de los genotipos y combinaci&#243;n genot&#237;pica de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1</span>-<span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> en individuos sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la distribuci&#243;n de los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> &#91;silvestre &#40;&#43;&#41;&#44; nulo &#40;&#8722;&#41;&#93; y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1</span> &#91;silvestre &#40;&#43;&#41;&#44; nulo &#40;&#8722;&#41;&#93; en individuos sanos y pacientes con EA&#46; Al comparar las frecuencias&#44; el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> silvestre present&#243; una frecuencia significativamente incrementada en los sanos con respecto a los pacientes &#40;OR&#58; 0&#44;58&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;3235-1&#44;0659&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41;&#46; En contraste&#44; el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> nulo present&#243; una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con respecto a los sanos &#40;OR&#58; 1&#44;7&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;9381-3&#44;0903&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41;&#46; Sin embargo al corregir el valor de p estas perdieron significaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al realizar la combinaci&#243;n de los genotipos de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span>&#44; se observaron en ambos grupos todas las combinaciones posibles&#46; En los pacientes con EA la combinaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;</span> present&#243; la mayor frecuencia&#44; seguida por las combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#8722;&#47;GSTM1&#43;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#8722;&#47;GSTM1&#8722;</span>&#46; En el grupo control &#40;sanos&#41; la combinaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;</span> present&#243; la frecuencia m&#225;s elevada&#44; seguida por las combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#8722;&#47;GSTM1&#43;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#8722;&#47;GSTM1&#8722;</span>&#46; Al comparar las frecuencias&#44; la combinaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;</span> present&#243; una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con respecto a los sanos &#40;OR&#58; 2&#44;06&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;1118-3&#44;8036&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;036&#41; y al corregir el valor de p esta permaneci&#243; significativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Distribuci&#243;n de las frecuencias al&#233;licas y genot&#237;picas del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span> en individuos sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 2 grupos el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Val</span> present&#243; la mayor frecuencia&#44; seguido por los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Ala</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Val&#47;Val</span> en los pacientes y por los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">Val&#47;Val</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Ala</span> en los sanos&#46; Al compararse las frecuencias&#44; el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Va</span> present&#243; una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con respecto a los sanos &#40;OR&#58; 1&#44;9&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;9147-3&#44;9498&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41;&#46; Sin embargo&#44; al corregir el valor de p esta perdi&#243; significaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Distribuci&#243;n de las frecuencias al&#233;licas y genot&#237;picas del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> en individuos sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestran los genotipos del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> presentes en pacientes y sanos&#46; Las frecuencias de los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">¿2¿3 &#40;</span>OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;002-0&#44;764&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0007&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0035&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">¿3¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;55&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;3073-1&#44;0136&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; est&#225;n significativamente incrementadas en los sanos con respecto a los pacientes&#46; En contraste&#44; en los pacientes las frecuencias de los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">¿3¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;93&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;0164-3&#44;6980&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61; 0&#44;02&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">¿4¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;29&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;3241-13&#44;9016&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41; est&#225;n significativamente incrementadas en comparaci&#243;n con los sanos&#46; Asimismo&#44; al comparar las frecuencia al&#233;licas&#44; el alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿2</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;0059-0&#44;3651&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;000025&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61; 0&#44;000075&#41; y el alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;3220-0&#44;8195&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0024&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0072&#41; presentaron una frecuencia significativamente incrementada en los sanos con respecto a los pacientes&#46; No obstante&#44; en los pacientes el alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿4</span> present&#243; una frecuencia significativamente incrementada con respecto a los sanos &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;7003-4&#44;6221&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;000019&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;000057&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Estudio del efecto combinado del polimorfismo de los genes <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#44; GSTM1</span> y el gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las 24 combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#47;GSTM1&#47;APOE</span> posibles se observaron 11 en el grupo EA y 15 en sanos&#46; Las frecuencias de las combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;&#47;¿2¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;0059-2&#44;004&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;&#47;¿3¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;46&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;2114-1&#44;002&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; est&#225;n significativamente incrementadas en sanos con respecto a los pacientes&#46; Por el contrario&#44; las frecuencias de las combinaciones genot&#237;picas <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;&#47;¿3¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;07&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;0210-9&#44;2514&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;019&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;&#47;¿4¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;52&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;1381-26&#44;7837&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; est&#225;n significativamente incrementadas en los pacientes con respecto a los sanos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Estudio del efecto combinado del polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">Ala-9Val</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD y</span> el gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span></span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las 18 combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD&#47;APOE</span> posibles&#44; 12 se observaron en sanos y 9 en pacientes&#46; Las combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">AlaAla&#47;¿3¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;0476-11&#44;5486&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿4¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;9&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;7027-36&#44;8988&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; presentaron una frecuencia significativamente incrementada en pacientes con respecto a sanos&#46; Es importante destacar que las combinaciones genot&#237;picas <span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿2¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;09&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;0050-1&#44;6480&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿3¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;2642-0&#44;9461&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">ValVal&#47;¿2¿3</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;0059-2&#44;0049&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; estaban presentes &#250;nicamente en los individuos sanos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desbalance entre la producci&#243;n de las ERO y nitr&#243;geno&#44; y su eliminaci&#243;n es lo que se conoce como estr&#233;s oxidativo&#44; el cual la c&#233;lula debe contrarrestar para restaurar el balance redox y as&#237; evitar la p&#233;rdida de funciones neuronales y la muerte neuronal&#44; que se han relacionado con enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Las investigaciones relacionadas con la patog&#233;nesis de la EA se han centrado en el papel del estr&#233;s oxidativo&#44; debido al alto consumo energ&#233;tico y al bajo nivel de defensa antioxidante del sistema nervioso central&#44; que lo hacen altamente sensible al estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En el cerebro con EA los sistemas antioxidantes son menos funcionales&#44; pudiendo guiar a un incremento de las ERO y de las especies reactivas de nitr&#243;geno que reaccionar&#237;an con biomol&#233;culas&#44; incluyendo prote&#237;nas&#44; l&#237;pidos&#44; hidratos de carbono&#44; ADN y ARN&#44; provocando alteraciones en su estructura y la p&#233;rdida de sus funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El estr&#233;s oxidativo en el cerebro con EA est&#225; bien documentado&#44; observ&#225;ndose concentraciones alteradas de las enzimas antioxidantes&#44; as&#237; como un aumento en la concentraci&#243;n de los marcadores de estr&#233;s oxidativo en el cerebro con EA en comparaci&#243;n con los controles pareados por edad&#46; Adem&#225;s&#44; se ha evidenciado el papel del estr&#233;s oxidativo en la progresi&#243;n de la EA&#44; al comparar la aparici&#243;n de las mismas prote&#237;nas cerebrales oxidadas en sujetos con deterioro cognitivo leve&#44; EA temprana y EA en fase tard&#237;a&#44; mostrando que ciertas v&#237;as principales se activan y podr&#237;an estar implicadas en la progresi&#243;n de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Debido a que la familia de enzimas GST conjugan el glutati&#243;n reducido con compuestos electrof&#237;licos y de esta manera facilitan su eliminaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; evitando el da&#241;o oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; se han publicado estudios sobre el papel de los genes que codifican para las enzimas GSTM1 y GSTT1 en diferentes patolog&#237;as&#46; Estas enzimas poseen un fenotipo nulo&#44; caracterizado por la ausencia de la actividad de la enzima&#44; debido a la herencia de una eliminaci&#243;n homocigota del gen completo&#46; En este estudio&#44; el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> nulo present&#243; una frecuencia significativamente incrementada en los pacientes con EA &#40;OR&#58; 1&#44;7&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61; 0&#44;04&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; y el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> silvestre una frecuencia significativamente incrementada en los sanos &#40;OR&#58; 0&#44;58&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41;&#44; contrastando con lo descrito en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;27&#8211;30</span></a>&#46; Asimismo&#44; la combinaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;</span> es m&#225;s frecuente en los pacientes con EA &#40;OR&#58; 2&#44;06&#59; pc<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;036&#41; con respecto a los sanos&#46; Estos resultados sugieren que el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> nulo y la combinaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;</span> estar&#237;an confiriendo hasta 2 veces mayor riesgo de padecer EA en quienes lo portan&#46; Considerando que una gran variedad de estudios sugieren que la variabilidad del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> es un factor gen&#233;tico de riesgo en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#44; se establecieron las combinaciones entre los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#47;GSTM1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span>&#44; obteni&#233;ndose resultados interesantes&#46; Las frecuencias de las combinaciones genot&#237;picas <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;&#47;¿3¿4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;&#47;¿4¿4</span> estaban significativamente incrementadas en los pacientes con respecto a los individuos sanos&#44; mostrando que la presencia de las mismas podr&#237;a conferir susceptibilidad al desarrollo de EA y que el riesgo que parece conferir la presencia de uno o 2 alelos <span class="elsevierStyleItalic">¿4</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> se incrementa en aquella combinaci&#243;n donde el gen <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> est&#225; ausente&#46; Por lo tanto&#44; un aumento en la agregaci&#243;n del p&#233;ptido A&#946; debido a la isoforma E4 de la apolipoprote&#237;na E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; junto con la disminuci&#243;n de defensas antioxidantes&#44; como consecuencia de la eliminaci&#243;n homocigota del gen <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span>&#44; podr&#237;an estar causando un mayor estr&#233;s oxidativo y&#44; por ende&#44; una mayor muerte neuronal&#44; explicando as&#237; c&#243;mo el riesgo proporcionado por el alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿4</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> se ve aumentando en ausencia del gen <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1&#46;</span> Adem&#225;s&#44; las frecuencias de las combinaciones donde est&#225;n presentes los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> silvestres y la presencia de por lo menos un alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿3</span> &#91;<span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;&#47;¿2¿3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;&#47;¿3¿3</span>&#93; estaban significativamente incrementadas en los individuos sanos con respecto a los pacientes&#44; sugiriendo que la presencia de las mismas podr&#237;a conferir protecci&#243;n contra el desarrollo de la EA&#46; Los p&#233;ptidos A&#946; son componentes de las placas seniles que inician la degeneraci&#243;n de las neuronas del cerebro en la EA al incrementar las ERO que pueden exceder las capacidades de defensa de la c&#233;lula&#46; Kaminsky y Kosenko<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> investigaron los efectos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de los p&#233;ptidos A&#946; sobre las enzimas antioxidantes&#44; de fuentes enzim&#225;ticas mitocondriales y no mitocondriales&#44; en cerebro de rata&#44; y describieron que los p&#233;ptidos A&#946; aumentan las actividades enzim&#225;ticas formadoras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> e inhiben la actividad de las enzimas que consumen H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> en mitocondria y citosol&#44; sugiriendo que el desequilibrio entre las actividades de enzimas generadoras y metabolizadoras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> contribuyen con el estr&#233;s oxidativo subyacente en la neurodegeneraci&#243;n y la muerte neuronal en la EA&#46; Igualmente&#44; el p&#233;ptido A&#946; tambi&#233;n se ha visto involucrado en la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de la citocromo c oxidasa en la mitocondria&#44; afectando as&#237; la cadena transportadora de electrones y originando ERO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La MnSOD es una enzima que forma parte de las defensas enzim&#225;ticas antioxidantes de la c&#233;lula y es la primera l&#237;nea de defensa de la c&#233;lulas frente al ani&#243;n super&#243;xido convirti&#233;ndolo en H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Existen diversos estudios que proponen un papel de la MnSOD en la supervivencia de las neuronas frente al estr&#233;s oxidativo&#46; Entre estas evidencias est&#225; el estudio realizado con ratones knockout para el gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span>&#44; en el cual se describi&#243; que estos ratones sucumb&#237;an poco tiempo despu&#233;s de nacer y presentaban neurodegeneraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Igualmente&#44; en ratones transg&#233;nicos se ha reportado que la deficiencia de MnSOD causa un aumento en las concentraciones del p&#233;ptido A&#946;&#44; favoreciendo la formaci&#243;n de las placas neur&#237;ticas &#40;revisado en Sompol et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; otros estudios describen que la sobreexpresi&#243;n de la enzima MnSOD protege a las neuronas del da&#241;o oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a>&#46; En virtud de ello&#44; se estudi&#243; un polimorfismo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Ala-9Val</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span>&#44; que altera la estructura secundaria de la prote&#237;na y&#44; por tanto&#44; el transporte de la MnSOD dentro de la mitocondria&#44; afectando la defensa celular contra los radicales super&#243;xidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Al comparar las frecuencias de los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">Ala-9Val</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span>&#44; el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Ala</span> present&#243; una frecuencia significativamente incrementada en pacientes con respecto a sanos&#44; contrastando con lo descrito por Ventriglia et al&#46; en poblaci&#243;n italiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; al evaluar el efecto combinado del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span> y <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span>&#44; las frecuencias de la combinaciones <span class="elsevierStyleItalic">AlaAla&#47;¿3¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿4¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;9&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; estaban significativamente incrementadas en pacientes con respecto a sanos&#44; sugiriendo que la presencia de las mismas pudiesen conferir susceptibilidad al desarrollo de EA&#46; Por lo tanto&#44; la presencia del alelo <span class="elsevierStyleItalic">Ala</span>&#44; asociado con una mayor actividad de la enzima MnSOD humana&#44; y la presencia del alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿4</span> favorece el desarrollo de la EA&#46; Cabe destacar que el riesgo que confieren los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">¿3¿4 y ¿4¿4</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;93 y OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;29 respectivamente&#41; se incrementa &#8764;2 veces al estar en combinaci&#243;n con los genotipos <span class="elsevierStyleItalic">AlaAla y AlaVal</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">MnSOD</span> &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4 y OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;9 respectivamente&#41;&#46; Por el contrario&#44; las combinaciones genot&#237;picas <span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿2¿3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿3¿3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ValVal&#47;¿2¿3</span> presentes &#250;nicamente en los individuos sanos&#44; sugieren que la presencia de las mismas podr&#237;an conferir protecci&#243;n contra el desarrollo de la EA&#46; Por lo tanto&#44; la presencia del alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿3</span>&#44; en forma homocigota o con el alelo <span class="elsevierStyleItalic">¿2</span>&#44; con una o 2 dosis del alelo <span class="elsevierStyleItalic">Val</span>&#44; asociado con una actividad anormal de la enzima MnSOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#44; protege a los individuos de desarrollar la EA&#46; Fundamentados en que el transporte hacia la mitocondria de la forma <span class="elsevierStyleItalic">Ala</span> de la MnSOD es entre un 30-40&#37; m&#225;s eficiente que la forma <span class="elsevierStyleItalic">Val</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y que esta enzima cataliza la dismutaci&#243;n del ani&#243;n super&#243;xido en H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que luego es eliminado de la mitocondria por la acci&#243;n de la catalasa y glutati&#243;n peroxidasa&#44; se sugiere que la mayor actividad de la enzima MnSOD generar&#237;a una mayor producci&#243;n de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; causando un desbalance entre la generaci&#243;n y el metabolismo H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; favoreciendo el estr&#233;s y da&#241;o oxidativo de la c&#233;lula&#44; posiblemente debido a que la actividad de las enzimas involucradas con la eliminaci&#243;n del H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; como la catalasa y glutati&#243;n peroxidasa&#44; se encuentran disminuidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;42</span></a>&#46; Los resultados apoyan la hip&#243;tesis de que el deterioro de la funci&#243;n mitocondrial y el aumento de da&#241;o oxidativo est&#225;n involucrados en la patog&#233;nesis de la EA&#46; Sin embargo&#44; es importante destacar que existen otros genes relacionados con estr&#233;s oxidativo y v&#237;as antioxidantes&#44; que podr&#237;an estar involucrados en la susceptibilidad a desarrollar la EA&#44; por lo tanto&#44; ser&#237;a relevante estudiar la variabilidad gen&#233;tica de dichos genes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sanos<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR<br>IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Alelos GSTT1</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Silvestre &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">83&#44;5 &#40;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">78 &#40;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nulo &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&#44;5 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22 &#40;22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Alelos GSTM1</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Silvestre &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46&#44;8 &#40;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60 &#40;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nulo &#40;&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53&#44;2 &#40;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40 &#40;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Combinaci&#243;n de alelos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43; GSTM1&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">35&#44;4 &#40;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47 &#40;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#8722;GSTM1&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;1 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43; GSTM1&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48&#44;1 &#40;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31 &#40;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;009&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#8722; GSTM1&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&#44;4 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sanos<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR<br>IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Genotipos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Ala</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26&#44;6 &#40;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16 &#40;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ala&#47;Val</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">54&#44;4 &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63 &#40;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Val&#47;Val</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21 &#40;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Alelos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ala</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53&#44;8 &#40;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47&#44;5 &#40;95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Val</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46&#44;2 &#40;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52&#44;5 &#40;105&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR<br>IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top">Genotipo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>2&#47;<span class="elsevierStyleItalic">¿</span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12 &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>2&#47;<span class="elsevierStyleItalic">¿</span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;3 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>3&#47;<span class="elsevierStyleItalic">¿</span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45&#44;6 &#40;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60 &#40;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>3&#47;<span class="elsevierStyleItalic">¿</span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">37&#44;9 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24 &#40;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>4&#47;<span class="elsevierStyleItalic">¿</span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15&#44;2 &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Alelos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;00002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">64&#44;6&#40;102&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">78 &#40;156&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;513&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0024&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">¿</span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">34&#44;8 &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16 &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;000019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR<br>IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p &#40;X<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Genotipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;&#47;¿2¿3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#43;&#47;¿3¿3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14 &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26 &#40;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1&#8722;&#47;¿3¿4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14 &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">GSTT1&#43;&#47;GSTM1-&#47;¿4¿4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles<br>n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR<br>IC95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p &#40;X<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top">Genotipo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AlaAla&#47;¿3¿4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12&#44;6 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿2¿3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿3¿3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26&#44;6 &#40;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42 &#40;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AlaVal&#47;¿4¿4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&#44;4 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ValVal&#47;¿2¿3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2014.10.012

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