ORIGINAL
Nueva mutación en el gen STXBP1 en un paciente con síndrome de Ohtahara no lesional
Novel mutation in STXBP1 gene in a patient with non-lesional Ohtahara syndrome
Leído
6649
Vecesse ha leído el artículo
1102
Total PDF
5547
Total HTML
Compartir estadísticas
array:25 [ "pii" => "S0213485314002436" "issn" => "02134853" "doi" => "10.1016/j.nrl.2014.10.017" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2016-10-01" "aid" => "699" "copyright" => "Sociedad Española de Neurología" "copyrightAnyo" => "2014" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Neurologia. 2016;31:523-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2547 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 70 "HTML" => 1987 "PDF" => 490 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:20 [ "pii" => "S2173580816300797" "issn" => "21735808" "doi" => "10.1016/j.nrleng.2014.10.004" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2016-10-01" "aid" => "699" "copyright" => "Sociedad Española de Neurología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Neurologia. 2016;31:523-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 1322 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 80 "HTML" => 969 "PDF" => 273 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original article</span>" "titulo" => "Novel mutation in <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> gene in a patient with non-lesional Ohtahara syndrome" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "523" "paginaFinal" => "527" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Nueva mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> en un paciente con síndrome de Ohtahara no lesional" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figure 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1867 "Ancho" => 2666 "Tamanyo" => 207126 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagram of the genomic structure of the fragment (exons 11 to 16) of <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> containing the mutation c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C (located at intron 14 and marked with an asterisk). The electropherogram shows the mutation c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C identified in our patient and the corresponding sequence in each of his parents, which suggests that it is a de novo mutation.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "L. Ortega-Moreno, B.G. Giráldez, A. Verdú, O. García-Campos, G. Sánchez-Martín, J.M. Serratosa, R. Guerrero-López" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Ortega-Moreno" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "B.G." "apellidos" => "Giráldez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Verdú" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "O." "apellidos" => "García-Campos" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "G." "apellidos" => "Sánchez-Martín" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "J.M." "apellidos" => "Serratosa" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Guerrero-López" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0213485314002436" "doi" => "10.1016/j.nrl.2014.10.017" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213485314002436?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173580816300797?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/21735808/0000003100000008/v1_201609280237/S2173580816300797/v1_201609280237/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:20 [ "pii" => "S0213485314002424" "issn" => "02134853" "doi" => "10.1016/j.nrl.2014.10.016" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2016-10-01" "aid" => "698" "copyright" => "Sociedad Española de Neurología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Neurologia. 2016;31:528-34" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1752 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 55 "HTML" => 1055 "PDF" => 642 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">ORIGINAL</span>" "titulo" => "Perfil demográfico y social de la epilepsia en una población vulnerable y de bajos recursos económicos en Bogotá, Colombia" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "528" "paginaFinal" => "534" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Demographic and social profile of epilepsy in a vulnerable low-income population in Bogotá, Colombia" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "C.A. Espinosa Jovel, C.M. Pardo, C.M. Moreno, J. Vergara, D. Hedmont, F.E. Sobrino Mejía" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "C.A." "apellidos" => "Espinosa Jovel" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "C.M." "apellidos" => "Pardo" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "C.M." "apellidos" => "Moreno" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Vergara" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "D." "apellidos" => "Hedmont" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "F.E." "apellidos" => "Sobrino Mejía" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2173580816300785" "doi" => "10.1016/j.nrleng.2014.10.003" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173580816300785?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213485314002424?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02134853/0000003100000008/v2_201609300042/S0213485314002424/v2_201609300042/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:20 [ "pii" => "S0213485314002448" "issn" => "02134853" "doi" => "10.1016/j.nrl.2014.10.018" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2016-10-01" "aid" => "700" "copyright" => "Sociedad Española de Neurología" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Neurologia. 2016;31:516-22" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1720 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 53 "HTML" => 1178 "PDF" => 489 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">ORIGINAL</span>" "titulo" => "Alteraciones motoras inducidas por la microinyección de linamarina en el hipocampo dorsal de la rata Wistar" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "516" "paginaFinal" => "522" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Motor impairments induced by microinjection of linamarin in the dorsal hippocampus of Wistar rats" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1050 "Ancho" => 1638 "Tamanyo" => 92701 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rota-rod. Independientemente de la concentración de linamarina (Lin) microinyectada en el hipocampo dorsal, la latencia a la caída del rota-rod se acortó gradualmente a lo largo del estudio, un efecto que no ocurrió en el grupo vehículo (Veh).</p> <p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">*</span></span> p < 0,05 vs. grupo vehículo en la sesión correspondiente y el día uno de cada grupo experimental. ANOVA de 2 vías para muestras repetidas, <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> Student-Newman-Keuls.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "E. Rivadeneyra-Domínguez, J.F. Rodríguez-Landa" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Rivadeneyra-Domínguez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J.F." "apellidos" => "Rodríguez-Landa" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2173580816300815" "doi" => "10.1016/j.nrleng.2014.10.005" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173580816300815?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213485314002448?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02134853/0000003100000008/v2_201609300042/S0213485314002448/v2_201609300042/es/main.assets" ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">ORIGINAL</span>" "titulo" => "Nueva mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> en un paciente con síndrome de Ohtahara no lesional" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "523" "paginaFinal" => "527" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "L. Ortega-Moreno, B.G. Giráldez, A. Verdú, O. García-Campos, G. Sánchez-Martín, J.M. Serratosa, R. Guerrero-López" "autores" => array:7 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Ortega-Moreno" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "B.G." "apellidos" => "Giráldez" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Verdú" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "O." "apellidos" => "García-Campos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "G." "apellidos" => "Sánchez-Martín" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 5 => array:4 [ "nombre" => "J.M." "apellidos" => "Serratosa" "email" => array:1 [ 0 => "joseserratosa@me.com" ] "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 6 => array:3 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Guerrero-López" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Neurología y Unidad de Epilepsia, Servicio de Neurología, IIS-Fundación Jiménez Díaz, UAM, Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Unidad de Neuropediatría, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Novel mutation in <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> gene in a patient with non-lesional Ohtahara syndrome" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1865 "Ancho" => 2664 "Tamanyo" => 204988 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática de la estructura genómica de la zona (exones del 11 al 16) del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> que contiene la mutación c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C (localizada en el intrón 14 e indicada con un asterisco). Los electroferogramas muestran la mutación c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C identificada en el paciente y la correspondiente secuencia en los progenitores, sugiriendo que es una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Ohtahara (SO, OMIM#308350, ORPHA1934) es una encefalopatía epiléptica de inicio precoz (EEIP) caracterizada por espasmos, crisis epilépticas intratables, un trazado electroencefalográfico de brote-supresión y grave retraso psicomotor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Cuando los pacientes no presentan alteraciones cerebrales a nivel estructural ni existe un trastorno metabólico subyacente, se debe considerar la posibilidad de una etiología genética. En la mayoría de los pacientes con SO se han identificado mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> codifica para una proteína de unión a sintaxina 1 que regula la secreción de las vesículas sinápticas a través de la unión a las proteínas <span class="elsevierStyleItalic">soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor</span> (SNARE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Este complejo de proteínas tiene un papel esencial en la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática presináptica, lo que permite la liberación de los neurotransmisores en la hendidura sináptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se describe una nueva mutación en uno de los sitios donadores implicados en el procesamiento del ARNm del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> en un paciente con SO sin lesión cerebral subyacente.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Paciente y métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente fue diagnosticado en la Unidad de Neuropediatría del Hospital Virgen de la Salud de Toledo y se derivó para su estudio genético al Laboratorio de Neurología del IIS-Fundación Jiménez Díaz.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Caso clínico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente es un varón de 19 meses de edad, nacido de padres sanos, no consanguíneos y sin antecedentes familiares de epilepsia. En los primeros 15 días de vida presentó crisis epilépticas tónicas, clónicas focales y oculógiras. A los 45 días de edad, el electroencefalograma mostró un trazado de brote-supresión indicativo de SO. El examen físico no reveló dismorfias y la resonancia magnética y los estudios metabólicos no aportaron resultados positivos. A los 5 meses de edad inició espasmos. El tratamiento con vigabatrina y corticoides fue efectivo, aunque el paciente desarrolló posteriormente crisis parciales complejas refractarias. Actualmente, presenta un grave retraso psicomotor, con ausencia de soporte cefálico, ausencia de lenguaje, escasa fijación visual e hipotonía generalizada.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN genómico se obtuvo a partir de linfocitos de sangre periférica usando protocolos estandarizados. La secuenciación del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> se realizó en ambas direcciones en los fragmentos amplificados —mediante la reacción en cadena de la polimerasa— procedentes del ADN genómico, utilizando un kit de secuenciación (Life Technologies, Carlsbad, EE. UU.) y un secuenciador ABI 3130 (Life Technologies) con cebadores específicos para el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>. El análisis incluyó las regiones exónicas, las zonas de unión exón/intrón y las regiones reguladoras en posición 5′ y 3′ de la secuencia del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>. La secuencia de referencia utilizada para el análisis del ARNm del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></span>ha sido NM _001032221.3 (número de acceso del NCBI).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nueva variante identificada se comprobó en 165 individuos sanos.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADNc se obtuvo mediante la reacción de transcripción inversa en cadena de la polimerasa del ARNm extraído de sangre total, utilizando un cebador oligo (dT) y el sistema de transcripción inversa ImProm-II (Promega, Fitchburg, EE. UU.). El ADNc fue posteriormente amplificado con cebadores específicos (5’-GAAGTCACCCGGTCTCTGAA-3’ [directo] y 5’-CACCGTGAGAGCTGGTAGGT-3’ [reverso]) para obtener un fragmento que incluyera del exón 11 al exón 16 del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutación se analizó con el programa Human Splicing Finder (<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.umd.be/HSF/">http://www.umd.be/HSF/</a>), una herramienta bioinformática que se utiliza para predecir el efecto de las variantes en zonas implicadas en el procesamiento del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos identificado una nueva mutación en heterocigosis en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> (c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C) localizada en el sitio donador implicado en el procesamiento del ARNm del intrón 14. La mutación no se ha encontrado en los progenitores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) y tampoco en los 165 individuos controles analizados. El análisis de esta variante con el programa bioinformático de predicción sugiere que se produce una pérdida de afinidad de la maquinaria implicada en el procesamiento del ARNm por el sitio donador que tiene la mutación (ΔCV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>–31,94). No se predice activación de sitios crípticos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta predicción se confirmó mediante amplificación de la región del ADNc que contiene la variante identificada. Se visualizó una única banda de 559 pb (amplicón correspondiente al transcrito salvaje<span class="elsevierStyleItalic">)</span> en el ADNc de los padres, y 2 bandas en el ADNc del paciente: la banda de 559 pb y una banda de 420 pb (amplicón correspondiente al transcrito mutado) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A). El análisis mediante secuenciación directa reveló que el amplicón de 420 pb carece del exón 14, originándose un nuevo codón de parada en la posición 424 de la secuencia proteica (G417AfsX7) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se ha identificado una nueva mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> en un paciente con diagnóstico de SO sin lesión estructural cerebral subyacente.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el año 2008 se han descrito mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> en pacientes con SO, síndrome de West y EEIP, observándose en aproximadamente el 22% de los casos de SO sin lesión cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3,7</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> está localizado en el cromosoma 9q34.11, contiene 20 exones y codifica para la proteína de unión a sintaxina 1 (STXBP1). La proteína STXBP1 regula el acoplamiento de las vesículas sinápticas, así como la liberación de los neurotransmisores mediante la unión específica a sintaxina 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A (STX1A), cambiando su conformación y regulando con ello al complejo SNARE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nueva mutación identificada, c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C, produce la pérdida del sitio donador implicado en el procesamiento del ARNm del intrón 14. A nivel de la proteína, las consecuencias implican la pérdida completa del dominio 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b y parte del dominio 2 de STXBP1. Los dominios 1 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a forman la cavidad central que proporciona la superficie de unión a STX1A, un paso esencial para la formación del complejo SNARE y la posterior liberación de los neurotransmisores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Por lo tanto, la mutación identificada no debería afectar a la unión de STXBP1 con STX1A.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito mutaciones en el mismo dominio funcional de STXBP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, indicando la patogenicidad de esta nueva mutación. Por otra parte, estudios realizados con STXBP1 ortóloga de <span class="elsevierStyleItalic">Caenorhabditis elegans</span> indican que cambios en los residuos aminoacídicos anteriores a la posición p.Y402 podrían afectar al proceso de fusión de las vesículas sinápticas. El transcrito mutado probablemente sea degradado a través del mecanismo NMD, un mecanismo de degradación del ARNm mediado por mutaciones terminadoras, dando lugar a haploinsuficiencia de STXBP1, como se ha descrito en otros estudios realizados con mutaciones similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta nueva mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>, identificada en un paciente con SO sin lesión cerebral estructural subyacente, amplía el espectro mutacional asociado a este devastador síndrome epiléptico.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Aprobación ética</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada individuo participante o representante legal ha firmado un consentimiento informado aprobado por el Comité Ético de la Fundación Jiménez Díaz.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiación</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2010-18586 and EUI-EURC-2011-4325). Laura Ortega Moreno tiene una beca de investigación de la Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres735761" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Paciente y resultados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec739695" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres735762" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Patient and results" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec739696" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Paciente y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso clínico" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Métodos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Resultados" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Discusión" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Aprobación ética" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Financiación" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-10-17" "fechaAceptado" => "2014-10-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec739695" "palabras" => array:5 [ 0 => "Genética clínica" 1 => "Encefalopatía epiléptica de inicio precoz" 2 => "Epilepsia" 3 => "Síndrome de Ohtahara" 4 => "<span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec739696" "palabras" => array:5 [ 0 => "Clinical genetics" 1 => "Early-onset epileptic encephalopathy" 2 => "Epilepsy" 3 => "Ohtahara syndrome" 4 => "<span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El síndrome de Ohtahara (SO, OMIM#308350, ORPHA1934) es una encefalopatía epiléptica de inicio precoz (EEIP) caracterizada por espasmos, crisis epilépticas intratables, un trazado electroencefalográfico de brote-supresión y retraso psicomotor grave. En la mayoría de los pacientes con SO se han identificado mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>, que codifica para la proteína de unión a sintaxina 1 y que está implicado en el mecanismo de exocitosis de las vesículas sinápticas.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Paciente y resultados</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se presenta el caso clínico de un varón de 19 meses de edad diagnosticado de SO en el que se ha identificado una mutación no descrita (c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C, G417AfsX7) en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>. La mutación está localizada en uno de los sitios donadores implicados en el procesamiento del ARNm del gen, lo que produce la pérdida del exón 14 y el posterior truncamiento de la proteína que codifica.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusiones</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esta nueva mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>, identificada en un paciente sin lesión cerebral estructural subyacente, amplía el espectro mutacional asociado a este devastador síndrome epiléptico.</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Paciente y resultados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introduction</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ohtahara syndrome (OS, OMIM#308350, ORPHA1934) is an early-onset epileptic encephalopathy (EOEE) characterised by spasms, intractable seizures, suppression-burst pattern on the electroencephalogram, and severe psychomotor retardation. Mutations in <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> —a gene that codes for syntaxin binding protein 1 and is involved in synaptic vesicle exocytosis— has been identified in most patients with OS.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patient and results</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We report the case of a 19-month-old child with OS who displays a previously unreported mutation in <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> (c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C, G417AfsX7). This mutation is located in a donor splice site and eliminates exon 14, resulting in a truncated protein.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusion</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This previously unreported <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> mutation in a subject with Ohtahara syndrome and non-lesional magnetic resonance imaging (MRI) broadens the mutational spectrum associated with this devastating epileptic syndrome.</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Patient and results" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Este trabajo fue presentado como póster en la sección de Enfermedades Neurodegenerativas del Congreso Europeo de Genética Humana (París) en 2013.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1865 "Ancho" => 2664 "Tamanyo" => 204988 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática de la estructura genómica de la zona (exones del 11 al 16) del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> que contiene la mutación c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C (localizada en el intrón 14 e indicada con un asterisco). Los electroferogramas muestran la mutación c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C identificada en el paciente y la correspondiente secuencia en los progenitores, sugiriendo que es una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1802 "Ancho" => 3163 "Tamanyo" => 282534 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis de la mutación c.1249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C por secuenciación del ADNc. A) La amplificación de la región del ADNc correspondiente a los exones 11-16 del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span> evidenció 2 tamaños de amplicón en el paciente: uno de 559 pb, visualizado también en los progenitores, y otro de 420 pb, correspondiente al amplicón del transcrito mutado. B) La secuenciación del amplicón de 420 pb confirma la pérdida del exón 14 del gen <span class="elsevierStyleItalic">STXBP1</span>.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ohtahara syndrome: With special reference to its developmental aspects for differentiating from early myoclonic encephalopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Ohtahara" 1 => "Y. Yamatogi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Epilepsy Res." "fecha" => "2006" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "58" "paginaFinal" => "67" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H. Saitsu" 1 => "M. Kato" 2 => "T. Mizuguchi" 3 => "K. Hamada" 4 => "H. Osaka" 5 => "J. Tohyama" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng.150" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "2008" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "782" "paginaFinal" => "788" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18469812" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109702018788" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "STXBP1 mutations in early infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst pattern" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H. Saitsu" 1 => "M. Kato" 2 => "I. Okada" 3 => "K.E. Orii" 4 => "T. Higuchi" 5 => "H. Hoshino" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1528-1167.2010.02728.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Epilepsia." "fecha" => "2010" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "2397" "paginaFinal" => "2405" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20887364" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Y. Hata" 1 => "C.A. Slaughter" 2 => "T.C. Sudhof" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/366347a0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "1993" "volumen" => "366" "paginaInicial" => "347" "paginaFinal" => "351" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8247129" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Conformational switch of syntaxin-1 controls synaptic vesicle fusion" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.H. Gerber" 1 => "J.C. Rah" 2 => "S.W. Min" 3 => "X. Liu" 4 => "H. de Wit" 5 => "I. Dulubova" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1163174" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "2008" "volumen" => "321" "paginaInicial" => "1507" "paginaFinal" => "1510" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18703708" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human splicing finder: An online bioinformatics tool to predict splicing signals" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "F.O. Desmet" 1 => "D. Hamroun" 2 => "M. Lalande" 3 => "G. Collod-Beroud" 4 => "M. Claustres" 5 => "C. Beroud" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/nar/gkp215" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nucleic Acids Res." "fecha" => "2009" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "e67" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19339519" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies associated with STXBP1 mutations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Deprez" 1 => "S. Weckhuysen" 2 => "P. Holmgren" 3 => "A. Suls" 4 => "T. Van Dyck" 5 => "D. Goossens" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1212/WNL.0b013e3181f4d7bf" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neurology." "fecha" => "2010" "volumen" => "75" "paginaInicial" => "1159" "paginaFinal" => "1165" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20876469" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Three-dimensional structure of the neuronal-Sec1-syntaxin 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a complex" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.M. Misura" 1 => "R.H. Scheller" 2 => "W.I. Weis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/35006120" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2000" "volumen" => "404" "paginaInicial" => "355" "paginaFinal" => "362" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10746715" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Defects in synaptic vesicle docking in unc-18 mutants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R.M. Weimer" 1 => "J.E. Richmond" 2 => "W.S. Davis" 3 => "G. Hadwiger" 4 => "M.L. Nonet" 5 => "E.M. Jorgensen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nn1118" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Neurosci." "fecha" => "2003" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1023" "paginaFinal" => "1030" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12973353" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Haploinsufficiency of STXBP1 and Ohtahara syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "H. Saitsu" 1 => "M. Kato" 2 => "N. Matsumoto" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:4 [ "titulo" => "Jasper's basic mechanisms of the epilepsies" "paginaInicial" => "824" "paginaFinal" => "834" "serieFecha" => "2012" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02134853/0000003100000008/v2_201609300042/S0213485314002436/v2_201609300042/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "9397" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02134853/0000003100000008/v2_201609300042/S0213485314002436/v2_201609300042/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213485314002436?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 9 | 0 | 9 |
| 2024 Octubre | 70 | 6 | 76 |
| 2024 Septiembre | 85 | 4 | 89 |
| 2024 Agosto | 83 | 3 | 86 |
| 2024 Julio | 76 | 4 | 80 |
| 2024 Junio | 63 | 3 | 66 |
| 2024 Mayo | 82 | 2 | 84 |
| 2024 Abril | 78 | 7 | 85 |
| 2024 Marzo | 100 | 9 | 109 |
| 2024 Febrero | 90 | 8 | 98 |
| 2024 Enero | 103 | 3 | 106 |
| 2023 Diciembre | 112 | 16 | 128 |
| 2023 Noviembre | 103 | 3 | 106 |
| 2023 Octubre | 81 | 6 | 87 |
| 2023 Septiembre | 54 | 3 | 57 |
| 2023 Agosto | 56 | 8 | 64 |
| 2023 Julio | 105 | 6 | 111 |
| 2023 Junio | 84 | 9 | 93 |
| 2023 Mayo | 105 | 4 | 109 |
| 2023 Abril | 81 | 1 | 82 |
| 2023 Marzo | 78 | 6 | 84 |
| 2023 Febrero | 64 | 3 | 67 |
| 2023 Enero | 42 | 14 | 56 |
| 2022 Diciembre | 55 | 2 | 57 |
| 2022 Noviembre | 64 | 14 | 78 |
| 2022 Octubre | 65 | 5 | 70 |
| 2022 Septiembre | 57 | 26 | 83 |
| 2022 Agosto | 49 | 11 | 60 |
| 2022 Julio | 48 | 25 | 73 |
| 2022 Junio | 36 | 15 | 51 |
| 2022 Mayo | 40 | 10 | 50 |
| 2022 Abril | 65 | 15 | 80 |
| 2022 Marzo | 47 | 18 | 65 |
| 2022 Febrero | 43 | 12 | 55 |
| 2022 Enero | 58 | 20 | 78 |
| 2021 Diciembre | 42 | 26 | 68 |
| 2021 Noviembre | 82 | 22 | 104 |
| 2021 Octubre | 82 | 12 | 94 |
| 2021 Septiembre | 53 | 12 | 65 |
| 2021 Agosto | 61 | 14 | 75 |
| 2021 Julio | 50 | 9 | 59 |
| 2021 Junio | 48 | 23 | 71 |
| 2021 Mayo | 34 | 11 | 45 |
| 2021 Abril | 139 | 12 | 151 |
| 2021 Marzo | 82 | 8 | 90 |
| 2021 Febrero | 35 | 12 | 47 |
| 2021 Enero | 43 | 10 | 53 |
| 2020 Diciembre | 37 | 11 | 48 |
| 2020 Noviembre | 34 | 16 | 50 |
| 2020 Octubre | 38 | 11 | 49 |
| 2020 Septiembre | 44 | 14 | 58 |
| 2020 Agosto | 48 | 20 | 68 |
| 2020 Julio | 33 | 12 | 45 |
| 2020 Junio | 36 | 15 | 51 |
| 2020 Mayo | 48 | 15 | 63 |
| 2020 Abril | 17 | 7 | 24 |
| 2020 Marzo | 25 | 10 | 35 |
| 2020 Febrero | 41 | 19 | 60 |
| 2020 Enero | 53 | 4 | 57 |
| 2019 Diciembre | 83 | 22 | 105 |
| 2019 Noviembre | 40 | 25 | 65 |
| 2019 Octubre | 34 | 7 | 41 |
| 2019 Septiembre | 43 | 16 | 59 |
| 2019 Agosto | 32 | 15 | 47 |
| 2019 Julio | 37 | 17 | 54 |
| 2019 Junio | 81 | 27 | 108 |
| 2019 Mayo | 303 | 32 | 335 |
| 2019 Abril | 110 | 40 | 150 |
| 2019 Marzo | 23 | 8 | 31 |
| 2019 Febrero | 32 | 13 | 45 |
| 2019 Enero | 22 | 11 | 33 |
| 2018 Diciembre | 22 | 14 | 36 |
| 2018 Noviembre | 24 | 11 | 35 |
| 2018 Octubre | 55 | 15 | 70 |
| 2018 Septiembre | 35 | 11 | 46 |
| 2018 Agosto | 12 | 12 | 24 |
| 2018 Julio | 18 | 1 | 19 |
| 2018 Junio | 25 | 2 | 27 |
| 2018 Mayo | 8 | 5 | 13 |
| 2018 Abril | 13 | 3 | 16 |
| 2018 Marzo | 18 | 2 | 20 |
| 2018 Febrero | 23 | 3 | 26 |
| 2018 Enero | 11 | 3 | 14 |
| 2017 Diciembre | 19 | 0 | 19 |
| 2017 Noviembre | 20 | 12 | 32 |
| 2017 Octubre | 22 | 5 | 27 |
| 2017 Septiembre | 17 | 6 | 23 |
| 2017 Agosto | 24 | 4 | 28 |
| 2017 Julio | 31 | 2 | 33 |
| 2017 Junio | 29 | 0 | 29 |
| 2017 Mayo | 38 | 5 | 43 |
| 2017 Abril | 23 | 2 | 25 |
| 2017 Marzo | 43 | 7 | 50 |
| 2017 Febrero | 114 | 14 | 128 |
| 2017 Enero | 62 | 8 | 70 |
| 2016 Diciembre | 45 | 16 | 61 |
| 2016 Noviembre | 109 | 18 | 127 |
| 2016 Octubre | 145 | 39 | 184 |
| 2016 Septiembre | 66 | 14 | 80 |
| 2016 Agosto | 0 | 6 | 6 |
| 2016 Julio | 0 | 3 | 3 |
Mostrar todo
