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REVISIÓN
Farmacogenética de reacciones adversas a fármacos antiepilépticos
Pharmacogenetics of adverse reactions to antiepileptic drugs
I. Fricke-Galindoa, H. Jung-Cookb, A. LLerenac, M. López-Lópezd,
Autor para correspondencia
mlopez@correo.xoc.uam.mx

Autor para correspondencia.
a Programa de Doctorado en Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, Coyoacán, México D.F. , México
b Departamento de Neuropsicofarmacología, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Departamento de Farmacia, Universidad Nacional Autónoma de México, Tlalpan, México D.F., México
c CICAB Centro de Investigación Clínica, Complejo Hospitalario Universitario y Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura, Servicio Extremeño de Salud, Badajoz, España
d Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, Coyoacán, México D.F., México
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transportadores y receptores de f&#225;rmacos&#44; con las variaciones en requerimientos de dosis&#44; eficacia y presencia de reacciones adversas a medicamentos &#40;RAM&#41;&#46; Esta revisi&#243;n se enfocar&#225; en los avances farmacogen&#233;ticos en el &#225;mbito de las RAM por f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos &#40;FAE&#41; debido a la importancia que tienen estas en la adherencia y la calidad de vida de pacientes con epilepsia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Reacciones adversas a medicamentos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las RAM son un serio problema para los individuos que las presentan y para el sistema de salud p&#250;blica&#46; Se estima que la incidencia de las RAM en Estados Unidos es del 6&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y del 6&#44;5&#37; en Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; mientras que en Suiza constituyen el 3&#37; de los decesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#59; aumentando la prevalencia en pacientes mayores de 60 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los pacientes que presentan RAM pueden requerir hospitalizaci&#243;n o alargar su estancia hospitalaria&#44; lo cual incrementa los costos de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por m&#225;s de 40 a&#241;os&#44; la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud ha definido a las RAM como &#171;la respuesta a un f&#225;rmaco&#44; la cual es nociva&#44; no intencionada y ocurre a dosis est&#225;ndares utilizadas en el humano como profilaxis&#44; diagn&#243;stico o tratamiento de una enfermedad&#44; o para la modificaci&#243;n de una funci&#243;n fisiol&#243;gica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se ha se&#241;alado la necesidad de contar con nuevas definiciones para incluir en la clasificaci&#243;n las RAM causadas por errores de medicaci&#243;n&#44; usos no autorizados&#44; mal uso y abuso de productos medicinales&#44; as&#237; como el manejo de la RAM&#44; por ejemplo&#44; la administraci&#243;n de un tratamiento espec&#237;fico&#44; la suspensi&#243;n total del medicamento y las precauciones a futuro&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Las reacciones se clasifican en diferentes tipos que van desde el A hasta el F&#44; siendo las m&#225;s comunes los tipos A y B&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen las caracter&#237;sticas de cada una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Reacciones adversas a antiepil&#233;pticos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epilepsia es uno de los trastornos neurol&#243;gicos de mayor prevalencia a nivel mundial&#44; afectando aproximadamente a 70 millones de personas en el mundo y al menos 5 millones de ellos se encuentran en Am&#233;rica Latina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los numerosos intentos por desarrollar f&#225;rmacos seguros e inocuos&#44; resulta inevitable la aparici&#243;n de RAM&#46; Debido a que los FAE presentan diferentes mecanismos de acci&#243;n&#44; pueden causar efectos no deseados&#44; principalmente de tipo neurol&#243;gico y psiqui&#225;trico&#44; aunque tambi&#233;n se pueden ver afectados otros &#243;rganos y sistemas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">16-31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de RAM en la terapia farmacol&#243;gica para la epilepsia dificulta el control de crisis convulsivas&#44; obstaculiza la adherencia y promueve la suspensi&#243;n del tratamiento en un 25&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">32-34</span></a>&#46; Adem&#225;s de impactar en la calidad de vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;35</span></a>&#44; el aspecto econ&#243;mico tambi&#233;n se ve afectado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; la farmacogen&#233;tica eval&#250;a la contribuci&#243;n de polimorfismos gen&#233;ticos en la variabilidad en la respuesta y la susceptibilidad para presentar cierto tipo de RAM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;37</span></a>&#46; El estudio de estos polimorfismos se centra en genes que codifican para EMF&#44; transportadores de FAE y&#44; de manera m&#225;s reciente&#44; en genes del sistema HLA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;38-40</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Polimorfismos gen&#233;ticos en enzimas metabolizadoras asociados a reacciones adversas a antiepil&#233;pticos</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Enzimas de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las RAM tipo A debidas a FAE comprenden las de tipo neurol&#243;gico y psiqui&#225;trico&#44; deficiencia de vitaminas&#44; trastornos endocrinos e hiponatremia&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Debido a que estas RAM son dependientes de dosis&#44; su presencia se ha asociado a polimorfismos en genes codificadores de EMF y transportadores de f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las EMF se encargan principalmente del metabolismo de compuestos end&#243;genos y ex&#243;genos&#46; En el caso de los FAE&#44; estas funciones las realizan principalmente las enzimas del citocromo P450 &#40;CYP&#41; en metabolismo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; y las enzimas de glucuronidaci&#243;n UDP-glucuronosiltransferasas &#40;UGT&#41; en el metabolismo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Dos enzimas del citocromo P450&#44; CYP2C9 y CYP2C19&#44; son importantes en el metabolismo de fenito&#237;na &#40;PHT&#41;&#44; un f&#225;rmaco de ventana terap&#233;utica estrecha y cin&#233;tica no lineal&#46; La enzima CYP2C9 es responsable del 90&#37; del metabolismo de PHT&#44; mientras que CYP2C19 se encarga del 10&#37; restante&#46; Se ha reportado que los polimorfismos en los genes que codifican para estos citocromos est&#225;n asociados con diferentes RAM&#44; especialmente de tipo neurol&#243;gico&#46; Se han descrito diversas variantes al&#233;licas de <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9</span>&#44; de las cuales las 3 m&#225;s representativas y que se presentan con mayor frecuencia en cauc&#225;sicos son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;1</span> considerada la variante silvestre &#40;Arg144Ile359&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;2</span> &#40;Cys144Ile359&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;3</span> &#40;Arg144Leu359&#41;&#46; Estas 2 &#250;ltimas variantes codifican para enzimas con menor actividad enzim&#225;tica&#46; Los portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;2</span> presentan una actividad enzim&#225;tica del 12&#37; respecto a la variante silvestre&#44; mientras que para <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;3</span> la enzima solo presenta una actividad del 5&#37;&#46; En espa&#241;oles la frecuencia de <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span> es del 16 y el 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; respectivamente&#44; mientras que en poblaciones chinas y &#225;frico-americanas&#44; as&#237; como en poblaci&#243;n mestiza e ind&#237;gena mexicana&#44; la frecuencia es menor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">44-46</span></a>&#46; En estudios en poblaciones &#225;frico-americanas&#44; se identificaron otros 2 alelos con actividad enzim&#225;tica reducida&#58; <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;5</span> &#40;Ile359Thr&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;6</span> &#40;c&#46;delA818&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; Esto es importante debido a que los individuos portadores de estos alelos presentan un fenotipo de metabolismo lento de PHT que puede ocasionar s&#237;ntomas como mareos&#44; nistagmo&#44; ataxia&#44; sedaci&#243;n excesiva&#44; alteraciones de la consciencia y confusi&#243;n mental que deterioran la calidad de vida del paciente e impiden la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Existen diversos reportes que describen esta asociaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#59; sin embargo&#44; a&#250;n es necesario el estudio en otras poblaciones&#44; entre ellas las iberoamericanas&#44; para identificar las variantes de actividad reducida espec&#237;ficas de cada poblaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun cuando la agencia reguladora de Estados Unidos &#40;FDA por su sigla&#44; Food and Drug Administration&#41; no ha incluido los polimorfismos de <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9</span> en la lista de biomarcadores farmacogen&#233;ticos para PHT&#44; se ha considerado importante la disminuci&#243;n de la dosis para los portadores de uno o 2 alelos reducidos&#44; as&#237; como vigilar la presencia de RAM y de los niveles plasm&#225;ticos del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; El CYP2C19 tambi&#233;n participa en el metabolismo de PHT&#44; aunque en menor proporci&#243;n&#46; Los alelos de <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19 &#42;2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2B</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;4</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;5A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;5B</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;6</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#42;7</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;8</span> presentan una actividad enzim&#225;tica deficiente&#44; lo que podr&#237;a aumentar la probabilidad de efectos t&#243;xicos debidos a PHT&#44; aunque estos han sido menos estudiados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metabolismo de PHT mediado por CYP2C9 y CYP2C19 produce un intermediario activo tipo ep&#243;xido&#44; el cual es inactivado por la enzima microsomal ep&#243;xido hidrolasa &#40;EPHX1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Un estudio indic&#243; que los efectos teratog&#233;nicos de PHT son debidos a la formaci&#243;n de este ep&#243;xido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Al estudiar las variantes gen&#233;ticas de <span class="elsevierStyleItalic">EPHX1</span> en madres de ni&#241;os con anormalidades cr&#225;neo-faciales cong&#233;nitas&#44; tratadas con PHT&#44; se encontr&#243; que los polimorfismos <span class="elsevierStyleItalic">EPHX1</span> 113H y 139R son m&#225;s frecuentes en las madres de los ni&#241;os afectados&#44; y que el haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">EPHX1</span> Y113&#47;H139 en la madre confer&#237;a un efecto protector para que los beb&#233;s gestados bajo tratamiento de PHT no desarrollaran este tipo de malformaciones cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Enzimas de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La superfamilia de enzimas de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> glutati&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">S</span>-transferasa &#40;GST&#41; tambi&#233;n participa en el metabolismo de los FAE&#46; Su intervenci&#243;n es importante en la biotransformaci&#243;n de carbamazepina &#40;CBZ&#41; a los metabolitos responsables de RAM&#44; como son el ep&#243;xido 10&#44;11-carbamazepina y los &#243;xidos de areno e iminoquinonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Un estudio en japoneses encontr&#243; una asociaci&#243;n entre alelos nulos de <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> con la elevaci&#243;n de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en pacientes tratados con CBZ&#46; Este hallazgo se relaciona con la hepatotoxicidad inducida por CBZ&#44; una RAM idiosincr&#225;tica e impredecible que puede causar un da&#241;o irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; De igual manera&#44; un estudio retrospectivo en pacientes japoneses tratados con &#225;cido valproico &#40;VPA&#41; encontr&#243; mayores niveles de &#947;-glutamiltransferasa en los portadores de alelos nulos de <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Ambas asociaciones deben ser confirmadas en esta y otras poblaciones para ratificar la implicaci&#243;n cl&#237;nica del alelo nulo de <span class="elsevierStyleItalic">GSTM1</span> en el da&#241;o hep&#225;tico causado por CBZ y&#47;o VPA&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enzimas UGT participan de manera importante en la eliminaci&#243;n de compuestos lipof&#237;licos potencialmente t&#243;xicos para el organismo a trav&#233;s de la formaci&#243;n de glucur&#243;nidos a partir del &#225;cido glucur&#243;nico urid&#237;n difosfato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En el caso de los FAE&#44; las UGT tienen una funci&#243;n importante en el metabolismo de CBZ&#44; lamotrigina &#40;LTG&#41;&#44; oxcarbazepina y topiramato&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha reportado que algunos polimorfismos en los genes que codifican para las UGT influyen en la variabilidad interindividual de par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de FAE&#46; Por ejemplo&#44; diferencias en niveles plasm&#225;ticos de LTG se han asociado con la variante de <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A4</span> L48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> y de VPA con el alelo <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A3&#42;5</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; De manera m&#225;s reciente&#44; un estudio sugiri&#243; la asociaci&#243;n del polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A6</span> 552A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C con la presencia de concentraciones plasm&#225;ticas elevadas de VPA&#44; as&#237; como con RAM inducidas por este FAE&#44; como ataxia&#44; da&#241;o hep&#225;tico&#44; alteraciones metab&#243;licas&#44; temblores&#44; alucinaciones&#44; pancreatitis y aumento excesivo de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Transportadores de f&#225;rmacos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ABCC2 es un transportador de eflujo&#44; miembro de la superfamilia de prote&#237;nas transmembranales ABC &#40;por <span class="elsevierStyleItalic">ATP-binding cassette</span>&#41;&#44; que mediante la energ&#237;a liberada por hidr&#243;lisis de ATP mueve solutos y f&#225;rmacos fuera de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Los FAE como PHT&#44; CBZ y VPA son sustratos de este transportador&#46; Se ha observado que cuando ABCC2 se encuentra sobreexpresado a nivel de la barrera hematoencef&#225;lica&#44; se puede presentar epilepsia refractaria del l&#243;bulo temporal en algunos pacientes&#46; En contraste&#44; algunos polimorfismos en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCC2</span> pueden resultar en una disminuci&#243;n en la funci&#243;n de eflujo del transportador&#44; lo que lleva a un mayor paso del f&#225;rmaco hacia el cerebro&#44; desencadenando RAM principalmente de tipo neurol&#243;gico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">69-71</span></a>&#46; En pacientes de origen coreano en tratamiento con VPA&#44; se encontr&#243; que el polimorfismo g&#46;-1774delG de <span class="elsevierStyleItalic">ABCC2</span> estaba asociado a la presencia de RAM&#44; de tal manera que los pacientes portadores del alelo G ten&#237;an mayor posibilidad de presentar mareos&#44; dolores de cabeza&#44; somnolencia&#44; diplop&#237;a&#44; disartria y temblor&#44; que aquellos que portaban la deleci&#243;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0057&#41;&#46; Asimismo&#44; encontraron que la frecuencia del alelo T en la posici&#243;n g&#46;-24C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;rs717620&#41; era mayor en el grupo de pacientes con RAM neurol&#243;gicas en comparaci&#243;n con el grupo de pacientes que no la presentaron &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0274&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios en poblaciones del mismo origen y de origen japon&#233;s no encontraron asociaci&#243;n entre polimorfismos de <span class="elsevierStyleItalic">ABCC2</span> y la presencia de RAM por VPA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio en pacientes de Corea en tratamiento con CBZ demostr&#243; asociaci&#243;n entre el polimorfismo de <span class="elsevierStyleItalic">ABCC2</span> c&#46;1249G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A y la presencia de RAM de tipo neurol&#243;gicas&#46; Los pacientes portadores de los genotipos GA o AA en esta posici&#243;n reportaron mayor frecuencia de RAM de tipo neurol&#243;gicas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Un reporte previo describi&#243; que el polimorfismo de <span class="elsevierStyleItalic">ABCC2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46;-1774delG y el haplotipo conformado por los polimorfismos en las posiciones g&#46;-1549G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46;-24C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; c&#46;334-49C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y c&#46;3972C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T son un factor de predisposici&#243;n para desarrollar complicaciones hep&#225;ticas a diversos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#59; sin embargo&#44; en FAE no han sido estudiados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La glucoprote&#237;na P &#40;P-gp&#41; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCB1</span> es otro transportador de la superfamilia ABC ampliamente estudiado en la resistencia a FAE y en la variabilidad farmacocin&#233;tica de aquellos FAE que son sustratos de P-gp&#44; como PHT&#44; fenobarbital y LTG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Aun cuando se han asociado 3 polimorfismos de <span class="elsevierStyleItalic">ABCB1</span> &#40;3435C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; 2677G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#47;A y 1236C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#41; con la variabilidad en los niveles plasm&#225;ticos de PHT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span></a>&#44; la relaci&#243;n de estos polimorfismos con los efectos neurot&#243;xicos a&#250;n no es clara<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;79</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Reacciones adversas cut&#225;neas a antiepil&#233;pticos y su asociaci&#243;n a los alelos del sistema Ant&#237;geno leucocitario humano &#40;HLA&#41;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones tipo B son de naturaleza idiosincr&#225;tica&#44; y aun cuando se presentan en una menor proporci&#243;n&#44; son de mayor patog&#233;nesis&#44; presentan una mayor morbimortalidad&#44; y requieren de la suspensi&#243;n inmediata del medicamento o incluso un tratamiento adicional para controlar la RAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Dentro de ellas&#44; se encuentran las RAM de tipo cut&#225;neas &#40;RAMc&#41;&#44; las cuales se han reportado para FAE y otros grupos de f&#225;rmacos&#44; siendo su incidencia de 10 casos por cada 1&#46;000 nuevos usuarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos subtipos de RAMc de diferente grado de severidad&#46; El exantema maculopapular &#40;MPE por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">maculopapular exanthema</span>&#41; es la forma m&#225;s leve&#44; normalmente solo hay afectaci&#243;n dermatol&#243;gica sin s&#237;ntomas sist&#233;micos y se resuelve con la suspensi&#243;n del medicamento causante de la reacci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; El s&#237;ndrome de hipersensibilidad inducido por f&#225;rmacos &#40;DIHS por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">drug induced hypersensitivity syndrome</span>&#41; y la reacci&#243;n a f&#225;rmacos con eosinofilia y s&#237;ntomas sist&#233;micos &#40;DRESS por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms</span>&#41; inician entre 3 semanas y 3 meses despu&#233;s de iniciado el tratamiento&#44; se caracterizan por erupci&#243;n cut&#225;nea&#44; usualmente prur&#237;tica&#44; linfoadenopat&#237;a&#44; fiebre entre 38 y 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y reactivaci&#243;n del virus de herpes tipo 6&#44; llegando a mantenerse por semanas despu&#233;s de retirado el medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas m&#225;s severas de RAMc son el s&#237;ndrome de Stevens Johnson &#40;SJS por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Stevens-Johnson syndrome</span>&#41; y la necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;TEN por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">toxic epidermal necrolysis</span>&#41;&#44; cuya mortalidad es de hasta el 5&#37; en SJS y 30&#37; en TEN&#44; con una incidencia calculada de 2 casos por un mill&#243;n de habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#46; Ambas son variantes de la misma afecci&#243;n pero difieren en el porcentaje de desprendimiento de piel&#44; el cual es menor del 10&#37; para el SJS y m&#225;s del 30&#37; para TEN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; Una de las m&#225;s importantes secuelas es a nivel ocular&#44; donde hasta el 75&#37; de los pacientes con TEN pueden presentar complicaciones oft&#225;lmicas tan severas como ceguera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el mecanismo de las RAMc no est&#225; del todo definido&#44; se han propuesto 2 teor&#237;as&#58; la de hapteno&#47;prohapteno y la de interacciones farmacol&#243;gicas entre los f&#225;rmacos y los receptores inmunol&#243;gicos &#40;p-i&#41;&#46; En el primer caso&#44; se plantea que&#44; dado que la mol&#233;cula de un f&#225;rmaco es muy peque&#241;a como para inducir una respuesta inmunol&#243;gica&#44; esta act&#250;a como hapteno o prohapteno y&#44; mediante un enlace covalente&#44; se une a prote&#237;nas end&#243;genas&#44; formando un complejo hapteno-acarreador y se convierte en inmunog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Este complejo es procesado por las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno en el complejo principal de histocompatibilidad &#40;MHC por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">major histocompatibility complex</span>&#41; localizadas en los n&#243;dulos linf&#225;ticos y otros tejidos&#44; con lo que se estimula la producci&#243;n de c&#233;lulas T y las consecuentes manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; En contraste&#44; la teor&#237;a p-i &#40;interacciones farmacol&#243;gicas de los f&#225;rmacos con receptores inmunol&#243;gicos&#41; propone que algunos f&#225;rmacos pueden unirse directa y reversiblemente &#40;uni&#243;n no covalente&#41; a receptores inmunol&#243;gicos&#44; como el MHC o el receptor de c&#233;lulas T para estimular c&#233;lulas T espec&#237;ficas para el f&#225;rmaco inductor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los humanos&#44; la regi&#243;n gen&#233;tica del MHC se conoce como sistema de ant&#237;genos leucocitarios humanos &#40;HLA por su sigla&#44; <span class="elsevierStyleItalic">human leucocyte antigen</span>&#41; y est&#225; constituido por un grupo de genes altamente polim&#243;rficos ubicados en 6p21<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; A su vez&#44; el sistema HLA est&#225; dividido de manera arbitraria en 3 regiones designadas como clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;sistema cl&#225;sico&#41; y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; En los genes del sistema cl&#225;sico&#44; los exones m&#225;s polim&#243;rficos son aquellos que codifican para el sitio de uni&#243;n a p&#233;ptido de las mol&#233;culas de HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; de ah&#237; que en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los estudios farmacogen&#233;ticos se han centrado en la identificaci&#243;n de alelos de <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; y en menor proporci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; con el desarrollo de RAMc &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2004&#44; Chung et al&#46; demostraron una fuerte asociaci&#243;n entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B&#42;15&#58;02</span> y el SJS inducido por CBZ en pacientes chinos de la provincia Han<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; El 100&#37; &#40;n &#61; 44&#41; de los pacientes con SJS fueron positivos para este alelo&#44; mientras que solo el 3&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>101&#41; de los pacientes tolerantes y el 8&#44;6&#37; de individuos sanos portaban el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B&#42;15&#58;02</span> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>93&#41; &#40;OR&#58; 2&#44;504&#44; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;26-49&#44;522&#44; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Esta asociaci&#243;n fue confirmada por otros estudios en individuos de la provincia Han&#44; as&#237; como en el centro y sureste de China<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">96-98</span></a>&#44; malayos y tailandeses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; La relevancia de este hallazgo ocasion&#243; que la FDA incluyera esta informaci&#243;n en el marbete de CBZ&#44; recomendando la realizaci&#243;n de pruebas gen&#233;ticas dirigidas a alelos de <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> antes de iniciar el tratamiento en pacientes con ascendencia asi&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; En contraste&#44; otros estudios demostraron que este alelo no era universal y que depend&#237;a de la poblaci&#243;n estudiada&#46; As&#237;&#44; en poblaci&#243;n cauc&#225;sica y japonesa no encontraron una asociaci&#243;n entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B&#42;15&#58;02</span> y pacientes con SJS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#59; sin embargo&#44; se report&#243; una mayor frecuencia al&#233;lica de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B&#42;15&#58;11</span> en pacientes japoneses con SJS que en la poblaci&#243;n en general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se report&#243; la asociaci&#243;n entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-A&#42;31&#58;01</span> y MPE o s&#237;ndrome de hipersensibilidad &#40;HSS&#41; inducidos por CBZ&#44; en chinos de la provincia Han&#44; encontr&#225;ndose en el 25&#44;8&#37; de los pacientes con RAMc pero solo en el 2&#44;8&#37; de pacientes tolerantes a CBZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Este mismo alelo se encontr&#243; asociado a RAMc por CBZ en pacientes del norte de Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; pero no a RAMc inducida por PHT o LTG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar&#44; se han reportado 3 haplotipos de <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> asociados a RAMc por FAE&#58; el haplotipo ancestral 8&#46;1 <span class="elsevierStyleItalic">HLA-A&#42;01&#58;01&#47;-Cw&#42;07&#58;01&#47;B&#42;08&#58;01&#47;-DRB1&#42;03&#58;01&#47;-DQA1&#42;05&#58;01&#47;-DQB1&#42;02&#58;01</span> asociado a HSS por CBZ en cauc&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">HLA-A&#42;24&#58;01&#47;-B&#42;59&#58;01&#47;-C&#42;01&#58;02</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HLA-A&#42;02&#58;01&#47;-B&#42;15&#58;18&#47;-C&#42;07&#58;04</span> con valores altos de riesgo relativo para RAMc severas por CBZ en japoneses&#58; 16&#44;09 y 28&#44;94&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha informado la asociaci&#243;n de variantes gen&#233;ticas cerca del <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-E</span> &#40;rs1264511&#41;&#44; en el gen de motilina &#40;rs2894342&#41; y en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP2B6</span> &#40;rs1042389&#41; con la aparici&#243;n de RAMc por CBZ en poblaci&#243;n china de la provincia Han&#59; sin embargo&#44; los resultados no fueron contundentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusi&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n revisada muestra que la variabilidad inter&#233;tnica influye en gran medida en la asociaci&#243;n de polimorfismos gen&#233;ticos con la presencia de RAM a FAE&#46; A la fecha&#44; el estudio del alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B&#42;15&#58;02</span> y su relaci&#243;n con RAMc inducidas por CBZ en pacientes asi&#225;ticos o con ascendencia asi&#225;tica ha sido de marcada importancia en la farmacogen&#233;tica de RAM inducidas por antiepil&#233;pticos&#46; Por esta raz&#243;n&#44; agencias regulatorias como la FDA han integrado este alelo como un biomarcador farmacogen&#233;tico para esas poblaciones&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n existe controversia en la replicaci&#243;n de los resultados en otras poblaciones&#44; incluyendo la asi&#225;tica&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hallazgo importante en la farmacogen&#233;tica de FAE son los alelos <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9&#42;2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#42;3</span>&#44; los cuales est&#225;n relacionados con el desarrollo de RAM tipo neurol&#243;gico por disminuci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica de CYP2C9&#46; Asimismo&#44; las variantes de <span class="elsevierStyleItalic">ABCC2</span> est&#225;n tomando importancia en la presencia de RAM al participar en el paso del FAE a trav&#233;s de la barrera hematoencef&#225;lica&#59; no obstante&#44; no se ha encontrado una asociaci&#243;n contundente&#46; Por otro lado&#44; ser&#237;a de inter&#233;s evaluar la participaci&#243;n de genes que codifiquen para receptores de FAE&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">SCN1A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SCN2A</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GABRA1</span> en la presencia de RAM&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de biomarcadores farmacogen&#233;ticos que permitan predecir efectos no deseados de FAE podr&#237;a contribuir a aumentar la seguridad en la prescripci&#243;n de los mismos&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo de revisi&#243;n se escribi&#243; como parte del proyecto financiado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;CONACYT &#35;167261&#41; y la beca otorgada &#40;CONACYT &#35;369708&#41; a Ingrid Fricke-Galindo para la obtenci&#243;n del grado de doctora&#46; Este trabajo fue coordinado en la Red Iberoamericana de Farmacogen&#233;tica y Farmacogen&#243;mica &#40;SIFF-RIBEF <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ribef.com/">www&#46;ribef&#46;com</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Genes y mol&#233;culas de HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> arriba&#58; organizaci&#243;n de los genes del sistema HLA&#44; en recuadros se muestran los exones y en l&#237;neas los intrones&#59; por encima de los recuadros&#44; se muestran los dominios de las mol&#233;culas de HLA &#40;abajo&#41; para los cuales codifican esos exones&#59; en blanco se destacan los exones que contienen la mayor parte de los polimorfismos contenidos en estos genes&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de RAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ejemplos de RAM inducidas por FAE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dependiente de dosis&#59; respuesta farmacol&#243;gica excesiva&#59; predecible&#59; reversible&#59; frecuente&#59; baja severidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mareos&#44; cefalea&#44; temblor&#44; somnolencia&#44; insomnio&#44; v&#233;rtigo&#44; ataxia&#44; diplop&#237;a&#44; depresi&#243;n&#44; hiponatremia&#44; parestesias&#44; trastornos gastrointestinales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No relacionadas con la dosis ni con el mecanismo de acci&#243;n farmacol&#243;gico&#59; relacionadas con la vulnerabilidad individual&#59; no predecible&#59; poco frecuentes&#59; alta morbimortalidad&#59; reversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reacciones cut&#225;neas y de hipersensibilidad &#40;s&#237;ndrome de Stevens-Johnson&#44; necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica&#44; exantema maculopapular leve&#44; etc&#46;&#41;&#44; hepatotoxicidad&#44; anemia apl&#225;sica&#44; agranulocitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Relacionadas con la dosis y el tiempo &#40;acumulaci&#243;n de dosis&#41;&#59; poco frecuentes&#59; cr&#243;nicas&#59; la mayor&#237;a son reversibles&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento o p&#233;rdida de peso&#44; engrosamiento de enc&#237;as&#44; p&#233;rdida visual&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Relacionadas al tiempo&#44; usualmente a la dosis y a la exposici&#243;n prenatal&#59; poco frecuentes&#59; irreversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Teratog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Relacionadas a la suspensi&#243;n del medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insomnio&#44; ansiedad y trastornos despu&#233;s del retiro s&#250;bito de benzodiazepinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Falla terap&#233;utica no esperada&#59; frecuente&#59; relacionada con la dosis y la interacci&#243;n de f&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de concentraciones plasm&#225;ticas de f&#225;rmacos debido a inducci&#243;n enzim&#225;tica de terapia concomitante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">F&#225;rmaco antiepil&#233;ptico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de reacciones adversas</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neurol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cut&#225;neas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acetato de eslicarbazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mareos&#44; somnolencia&#44; cefalea&#44; insomnio&#44; temblor&#44; diplop&#237;a&#44; inestabilidad&#44; trastornos en la conducta y aprendizaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiponatremia&#44; anorexia&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mito&#44; diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#193;cido valproico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;rdida de memoria&#44; temblor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de peso&#44; hepatotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#44; teratog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Carbamazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;rdida de memoria&#44; mareos&#44; somnolencia&#44; inestabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#44; TEN&#44; DRESS&#44; HSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiponatremia&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mito&#44; teratog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clobazam&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; mareos&#44; irritabilidad&#44; ataxia&#44; v&#233;rtigo&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipersalivaci&#243;n&#44; aumento de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clonazepam&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; mareos&#44; ataxia&#44; p&#233;rdida de memoria&#44; depresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones de v&#237;as respiratorias superiores&#44; sinusitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etosuximida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; ataxia&#44; cefalea&#44; dificultad para concentrarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#225;useas&#44; v&#243;mito&#44; leucopenia&#44; indigesti&#243;n&#44; diarrea&#44; p&#233;rdida de peso&#44; hipo&#44; anorexia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fenito&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; p&#233;rdida de memoria&#44; cambios de humor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#44; TEN&#44; DRESS&#44; HSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiperplasia gingival&#44; hirsutismo&#44; teratog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fenobarbital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; mareos&#44; p&#233;rdida de memoria&#44; cambios de humor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#44; SJS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#44; TEN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gabapentina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; mareos&#44; ataxia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DRESS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor de articulaciones&#44; dolor muscular&#44; resequedad bucal&#44; n&#225;useas&#44; diarrea&#44; edema perif&#233;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lacosamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mareos&#44; ataxia&#44; diplop&#237;a&#44; v&#233;rtigo&#44; ataxia&#44; temblor&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#225;useas&#44; v&#243;mito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lamotrigina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;rdida de memoria&#44; somnolencia&#44; mareos&#44; ataxia&#44; diplop&#237;a&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#44; TEN&#44; MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rinitis&#44; n&#225;useas&#44; teratog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Levetiracetam&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; depresi&#243;n&#44; diplop&#237;a&#44; mareos&#44; fatiga&#44; cefalea&#44; depresi&#243;n&#44; nerviosismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SSJ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Faringitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oxcarbazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;rdida de memoria&#44; somnolencia&#44; cefalea&#44; diplop&#237;a&#44; fatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#44; TEN&#44; DRESS&#44; HSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; hiponatremia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Perampanel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mareos&#44; ataxia&#44; somnolencia&#44; irritabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pregabalina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mareos&#44; somnolencia&#44; v&#233;rtigo&#44; visi&#243;n borrosa&#44; dificultad para concentrarse&#44; ataxia&#44; fatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Resequedad bucal&#44; edema&#44; aumento de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Topiramato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Somnolencia&#44; mareos&#44; fatiga&#44; dificultad para aprender&#44; inestabilidad&#44; parestesias&#44; dificultad para concentrarse&#44; problemas para hablar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anorexia&#44; p&#233;rdida de peso&#44; nefrolitiasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zonisamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Irritabilidad&#44; confusi&#243;n&#44; ataxia&#44; mareos&#44; depresi&#243;n&#44; dificultad para concentrarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#44; TEN&#44; MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nefrolitiasis&#44; anorexia&#44; p&#233;rdida de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Genotipo <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C9</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Genotipo<br><span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;6&#47;&#42;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;1&#47;&#42;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#193;frico-americana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurotoxicidad<br>Vida media &#40;13 d&#237;as&#41;&#44; aclaramiento &#40;17&#37; del observado en otros pacientes con actividad enzim&#225;tica normal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Confusi&#243;n mental&#44; disartria&#44; p&#233;rdida de memoria&#44; astasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reporte de caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kidd et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;1&#47;&#42;2 o &#42;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todo tipo de RAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Farmacogen&#233;tico dirigido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Depondt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;2&#47;&#42;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;1&#47;&#42;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurotoxicidad y Cp &#40;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V&#233;rtigo&#44; ataxia&#44; nistagmo&#44; sedaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reporte de caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dorado et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;3&#47;&#42;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">India&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Toxicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Engrosamiento de enc&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reporte de caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Babu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;1&#47;&#42;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;1&#47;&#42;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Japonesa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cp &#40;32&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ataxia&#44; diplop&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reporte de caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ninomiya et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#42;3&#47;&#42;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">India&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Toxicidad y Cp &#40;33&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nistagmo&#44; ataxia&#44; sedaci&#243;n&#44; hirsutismo&#44; linfoadenopat&#237;a&#44; anemia&#44; engrosamiento de enc&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reporte de caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ramasamy et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FAE causante de RAMc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo de RAMc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC del 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CBZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;15&#58;02</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;13 E-27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">126-495&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chung et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tailandeses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;28-181&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tangamornsukan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malayos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">221&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;85-12&#46;694&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;15&#58;11</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Japoneses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0263&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;01-47&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kaniwa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">A&#42;31&#58;01</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&#47;HSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0021&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;6-41&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hung et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Europeos &#40;Norte&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 E-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;93-116&#46;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">McCormack et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&#47;DIHS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Japoneses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;64 E-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;9-19&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ozeki et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">A&#42;02&#58;01</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;033&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Li et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PHT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;15&#58;02</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&#47;HSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Man et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;15&#58;02</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0041&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;8-15&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hung et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">C&#42;08&#58;01</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0281&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;1-7&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;13&#58;01</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0154&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;4-10&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;1602</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0128&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;4-12&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LTG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;15&#58;02</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&#47;HSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Man et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">A&#42;30&#58;01</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Li et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;13&#58;02</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OXC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">B&#42;15&#58;02</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SJS&#47;TEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chinos Han&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;4 E-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;8-1&#46;714&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.nrl.2015.03.005
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 44 3 47
2024 Octubre 553 33 586
2024 Septiembre 526 35 561
2024 Agosto 380 19 399
2024 Julio 371 19 390
2024 Junio 574 48 622
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2022 Junio 476 51 527
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2021 Julio 233 13 246
2021 Junio 257 31 288
2021 Mayo 280 43 323
2021 Abril 541 143 684
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2021 Febrero 225 27 252
2021 Enero 230 39 269
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2017 Marzo 4 55 59
2017 Febrero 10 52 62
2017 Enero 2 18 20
2016 Diciembre 0 15 15
2016 Noviembre 0 38 38
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