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REVISIÓN
Una revisión de los avances en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer: estrategia frente a la proteína β-amiloide
Review of the advances in treatment for Alzheimer disease: Strategies for combating β-amyloid protein
J. Folcha,b, M. Ettchetoc, D. Petrovc, S. Abadc, I. Pedrósa, M. Marind, J. Olloquequie, A. Caminsb,c,d,
Autor para correspondencia
camins@ub.edu

Autor para correspondencia.
a Unitat de Bioquímica, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat Rovira i Virgili, Reus, Tarragona, España
b Centros de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
c Unitat de Farmacologia i Farmacognòsia, Facultat de Farmàcia, Institut de Biomedicina (IBUB), Universitat de Barcelona, Barcelona, España
d Centro de Biotecnología, Universidad Nacional de Loja, Loja, Ecuador
e Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Chile, Talca, Chile
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Las alteraciones en d&#233;ficit cognitivo van acompa&#241;adas de un deterioro del control emocional y del comportamiento&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevada prevalencia a nivel mundial&#44; as&#237; como&#44; la elevada carga socioecon&#243;mica que conlleva la EA para la sociedad en general&#44; hace que sea considerada un importante problema de salud p&#250;blica&#46; De hecho&#44; las cifras apuntan a que ser&#225; la &#171;pandemia del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xxi</span>&#187;&#44; lo que la convierte en una enfermedad prioritaria para la investigaci&#243;n m&#233;dica&#46; A pesar de los grandes avances cient&#237;ficos y cl&#237;nicos sobre la EA en los &#250;ltimos 30 a&#241;os&#44; los tratamientos disponibles actualmente son solo sintom&#225;ticos&#44; es decir&#44; pal&#237;an los s&#237;ntomas de la enfermedad&#44; actuando en diferentes niveles del proceso neuropatol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Aunque mejoran la calidad de vida de los pacientes&#44; ninguno consigue realmente frenar la r&#225;pida y fatal progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; hay solo 4 f&#225;rmacos en el mercado aprobados para el tratamiento de la EA&#46; Estos pertenecen a 2 grupos&#58; inhibidores de la acetilcolinesterasa &#40;AChEI&#41; y los antagonistas de los receptores de &#225;cido N-metil-D-asp&#225;rtico &#40;NMDAR&#41;&#46; Los AChEI incluyen en este grupo el donepezilo&#44; la rivastigmina y la galantamina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de los AChEI es aumentar la transmisi&#243;n colin&#233;rgica mediante la inhibici&#243;n de la acetilcolinesterasa en la hendidura sin&#225;ptica y por ello podr&#237;an incrementar ligeramente la capacidad cognitiva de los pacientes con EA&#46; La memantina es un antagonista del receptor NMDAR que reduce la excitotoxicidad por el bloqueo de este receptor inotr&#243;pico&#44; ya que en la EA los niveles del neurotransmisor glutamato son patol&#243;gicamente elevados&#46; Ambos grupos de medicamentos est&#225;n indicados para el tratamiento de pacientes con EA moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha demostrado que ninguno de estos f&#225;rmacos aprobados representa realmente una cura para la enfermedad&#44; ya que su efecto es solo paliativo y su eficacia disminuye con el tiempo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; se est&#225;n investigando nuevos tratamientos y estrategias terap&#233;uticas con el objetivo de frenar el curso de la enfermedad&#44; dirigidos&#44; sobre todo&#44; dada la complejidad neuropatol&#243;gica de la EA&#44; a m&#250;ltiples dianas y pensados para ser administrados en las fases iniciales de la EA&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que los futuros tratamientos resulten eficaces&#44; ser&#225; necesario desarrollar nuevas t&#233;cnicas diagn&#243;sticas que permitan hacer un diagn&#243;stico precoz de la EA&#44; en fase precl&#237;nica &#40;antes de manifestarse los s&#237;ntomas&#41; o incluso que permitan predecir el desarrollo de esta&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n de la EA es un reto realista para los investigadores&#59; ahora bien&#44; para hacerlo posible es necesario comprender mejor la etiolog&#237;a y en qu&#233; medida influyen los factores ambientales y el estilo de vida en el riesgo de desarrollar la enfermedad&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Etiolog&#237;a&#58; hip&#243;tesis propuestas&#44; factores de riesgo y protectores</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la etiolog&#237;a de la EA&#44; no se conocen la causa o las causas que promueven su desarrollo&#44; aunque se han propuesto diferentes hip&#243;tesis que ayudan a entender el complejo proceso neurodegenerativo de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los expertos coinciden en que se desarrolla como resultado de la combinaci&#243;n de m&#250;ltiples factores de riesgo modificables y no modificables &#40;edad&#44; sexo&#44; historia familiar y gen&#233;tica&#44; ambientales&#44; y adem&#225;s el estilo de vida&#41; en lugar de una sola causa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">9-11</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; las 2 hip&#243;tesis etiol&#243;gicas propuestas m&#225;s aceptadas por la comunidad cient&#237;fica son la hip&#243;tesis de la cascada amiloide y la de la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na tau&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hip&#243;tesis de la cascada amiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">6-9</span></a>&#44; la cual sugiere que el proceso neurodegenerativo observado en los cerebros con EA vendr&#237;a dado principalmente como consecuencia de los eventos citot&#243;xicos desencadenados por la formaci&#243;n&#44; agregaci&#243;n y dep&#243;sito de los p&#233;ptidos &#946;-amiloides &#40;&#946;A&#41;&#46; Esta hip&#243;tesis ha sido muy apoyada por parte de los investigadores debido a los hallazgos gen&#233;ticos en estudios de biolog&#237;a molecular&#44; abriendo nuevas l&#237;neas de investigaci&#243;n en la b&#250;squeda de f&#225;rmacos para el tratamiento de la EA&#44; tales como&#44; inhibidores de la &#946; y &#947;-secretasa o potenciadores de la &#945;-secretasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n esta hip&#243;tesis&#44; el inicio de la EA seguir&#237;a el siguiente proceso&#58; la prote&#237;na precursora del amiloide &#40;APP&#41; ser&#237;a metabolizada por la v&#237;a amiloidog&#233;nica&#44; lo que provocar&#237;a un exceso en la producci&#243;n de p&#233;ptido &#946;A y&#47;o un defecto de su eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; La prote&#237;na &#946;A se obtiene a partir del catabolismo de la APP&#44; una prote&#237;na de la membrana plasm&#225;tica con un solo dominio &#40;una parte intracelular y otra extracelular&#41; que se encuentra en diferentes tipos de c&#233;lulas&#44; entre ellas neuronas&#44; astrocitos&#44; oligodendrocitos y c&#233;lulas gliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Est&#225; codificada por un gen localizado en el cromosoma 21&#44; que al expresarse da lugar a 8 isoformas&#44; de las cuales APP695 es la m&#225;s abundante en el cerebro&#46; Esta prote&#237;na es escindida por las enzimas &#945;&#44; &#946; y &#947;-secretasas&#44; y un complejo de prote&#237;nas que contienen el gen de la presenilina &#40;PSEN1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En una situaci&#243;n fisiol&#243;gica&#44; siguiendo la v&#237;a no amiloidog&#233;nica&#44; la APP es catabolizada por la &#945;-secretasa&#44; produciendo un fragmento &#40;s&#41;APP&#945; que permanece en el espacio extracelular&#44; y un fragmento carboxi-terminal de 83 amino&#225;cidos &#40;C83&#41;&#44; que queda anclado en la membrana plasm&#225;tica&#46; &#40;s&#41;APP&#945; regula la excitabilidad neuronal&#44; mejora la plasticidad sin&#225;ptica&#44; el aprendizaje y la memoria&#44; y aumenta la resistencia de las neuronas al estr&#233;s oxidativo y metab&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en una situaci&#243;n neuropatol&#243;gica&#44; la APP se metaboliza por la v&#237;a amiloidog&#233;nica&#44; en la que BACE &#40;&#946;-secretasa 1&#41; fragmenta APP por el extremo N-terminal y la &#947;-secretasa lo hace por el extremo C-terminal&#44; obteniendo los fragmentos &#40;s&#41;APP&#946; y A&#946;40&#47;42&#44; que quedan en el espacio extracelular&#44; y un fragmento C-terminal de 99 amino&#225;cidos &#40;C99&#41;&#44; que puede ser transportado hacia el interior de la c&#233;lula y translocado al n&#250;cleo&#44; donde podr&#237;a inducir la expresi&#243;n de genes que promueven la muerte neuronal por apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La APP regula la supervivencia neuronal&#44; la protecci&#243;n frente a est&#237;mulos externos t&#243;xicos&#44; el crecimiento de neuritas&#44; la plasticidad sin&#225;ptica y la adhesi&#243;n celular&#44; pero cuando se transforma en los p&#233;ptidos &#946;A 40&#47;42 interfiere en las sinapsis&#44; disminuye la plasticidad neuronal&#44; altera el metabolismo energ&#233;tico y el de la glucosa&#44; induce estr&#233;s oxidativo y disfunci&#243;n mitocondrial&#44; y perturba la homeostasis del calcio celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La escisi&#243;n diferencial por la &#947;-secretasa produce diferentes p&#233;ptidos &#946;A&#58; &#946;A40 es la especie predominante&#44; mientras que &#946;A42 es el principal componente de las placas seniles&#46; El p&#233;ptido &#946;A42 es a la vez m&#225;s propenso a la agregaci&#243;n y neurot&#243;xico que &#946;A40 y se ha propuesto la hip&#243;tesis que representa a la especies pat&#243;genas &#946;A&#46; De esta manera&#44; &#946;A42 se oligomeriza y acumula en forma de placas seniles en el sistema l&#237;mbico y la corteza asociativa&#44; ejerciendo as&#237; efectos t&#243;xicos en las sinapsis neuronales&#46; En una segunda etapa&#44; habr&#237;a una respuesta glial&#44; activaci&#243;n de los astrocitos y la microgl&#237;a circundante&#44; que liberar&#237;a citocinas o componentes del sistema del complemento dando lugar a respuestas inflamatorias&#46; Asimismo&#44; se instaura un estr&#233;s oxidativo en la neurona y se produce una alteraci&#243;n en la homeostasis del ion calcio&#44; lo que provoca la hiperactivaci&#243;n de las prote&#237;nas cinasas y la inactivaci&#243;n de las fosfatasas&#46; Por esta raz&#243;n&#44; la prote&#237;na tau se encuentra hiperfosforilada y forma los ovillos neurofibrilares&#44; los cuales se acumulan en las sinapsis y en los cuerpos neuronales ocasionando la muerte neuronal por apoptosis y un d&#233;ficit de neurotransmisores&#46; Toda esta cascada de procesos concluye en la instauraci&#243;n de la demencia&#46;</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; tanto las prote&#237;nas &#946;A &#40;principalmente la &#946;42&#41; y tau han sido los principales objetivos para terapias modificadoras de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Desde este punto de vista&#44; la EA podr&#237;a ser prevenida o tratada eficazmente por la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de &#946;A42 y la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na tau&#44; adem&#225;s de la prevenci&#243;n de la agregaci&#243;n o mal plegamiento de estas prote&#237;nas&#44; neutralizar o eliminar las formas agregadas o mal plegadas t&#243;xicas de estas prote&#237;nas&#44; o una combinaci&#243;n de estas modalidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">4-9</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; actualmente se est&#225;n proponiendo hip&#243;tesis alternativas&#44; como la de la alteraci&#243;n de la actividad mitocondrial&#44; la hip&#243;tesis de la neuroinflamaci&#243;n y la hip&#243;tesis sobre el papel del metabolismo&#44; concretamente el colesterol y la insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">10-14</span></a>&#46; Finalmente&#44; se ha propuesto la hip&#243;tesis dendr&#237;tica de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Todo ello confirma la complejidad de esta enfermedad&#44; a lo que se suma que el mecanismo de muerte neuronal por apoptosis a&#250;n no se conoce del todo&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estrategias terap&#233;uticas para el desarrollo de tratamientos modificadores del curso de la enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la evidencia del incremento&#44; en las pr&#243;ximas d&#233;cadas&#44; del n&#250;mero de casos de pacientes con EA&#44; es necesario el desarrollo de un tratamiento que modifique el curso de la enfermedad de manera m&#225;s efectiva&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la &#250;ltima d&#233;cada&#44; de 1998 a 2011&#44; han fracasado unos 100 compuestos evaluados con el objetivo de modificar el curso de la EA&#44; cuando ya estaban en fase de desarrollo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; El motivo del fracaso de estos compuestos podr&#237;a explicarse&#44; como ya hemos comentado anteriormente&#44; por la complejidad de la enfermedad debido a su etiolog&#237;a multifactorial y complejidad fisiopatol&#243;gica&#46; Encontrar un f&#225;rmaco adecuado&#44; y que adem&#225;s resulte eficaz en toda la poblaci&#243;n ensayada&#44; es una tarea muy complicada&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todav&#237;a queden por resolver ciertos aspectos clave de la patog&#233;nesis de la EA&#44; los avances cient&#237;ficos de los &#250;ltimos 25 a&#241;os han permitido establecer&#44; de forma razonada&#44; varias estrategias para el desarrollo de tratamientos con potencial para modificar el curso de la EA&#46; As&#237; pues&#44; de entre las diferentes estrategias terap&#233;uticas en las que se est&#225; trabajando&#44; aquellas dirigidas&#44; a reducir la formaci&#243;n de &#946;A42 y la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na tau son las m&#225;s importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estos 2 tipos de lesiones son las que han proporcionado los mayores avances en este campo&#44; lo que podr&#237;a ser la clave para el tratamiento de la EA en un futuro cercano&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estrategias antiamiloide</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las 2 &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; la investigaci&#243;n se ha centrado principalmente en el papel del &#946;A&#44; siguiendo la hip&#243;tesis amiloid&#243;gena de la EA&#44; y realizando grandes esfuerzos con el objetivo de desarrollar f&#225;rmacos eficaces en el tratamiento de la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span></a>&#46; Ahora bien&#44; los m&#250;ltiples fracasos cl&#237;nicos de los compuestos en desarrollo han llevado a los investigadores a cuestionarse esta hip&#243;tesis&#46; Sin embargo&#44; se est&#225;n investigando nuevos compuestos&#44; junto con nuevas herramientas de diagn&#243;stico de la EA&#44; dado que se sospecha que la raz&#243;n del fracaso podr&#237;a ser la falta de biomarcadores que permitieran reclutar a los pacientes&#44; que participan en los ensayos cl&#237;nicos&#44; antes de que llegaran a una fase muy avanzada de la enfermedad&#44; en la que cualquier intervenci&#243;n terap&#233;utica resulta in&#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferentes estrategias anti-amiloide van dirigidas a actuar en diferentes puntos del metabolismo de la APP&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Disminuci&#243;n de la producci&#243;n de p&#233;ptidos &#946;-A&#58; inhibidores de las secretasas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n&#44; en el intento de disminuir la producci&#243;n de &#946;A&#44; se ha centrado en la modulaci&#243;n de las v&#237;as enzim&#225;ticas encargadas del procesamiento an&#243;malo de la APP&#44; es decir&#44; en la inhibici&#243;n de la &#947; y&#47;o &#946;-secretasa y en la activaci&#243;n de la &#945;-secretasa&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inhibidores de la &#946;-secretasa &#40;BACE1&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enzima &#946;-secretasa es la encargada de iniciar la v&#237;a amiloidog&#233;nica de procesamiento de la APP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El desarrollo de inhibidores de esta enzima es todo un reto porque&#44; adem&#225;s de la APP&#44; la &#946;-secretasa tiene muchos m&#225;s sustratos&#44; entre los que encontramos la neuregulina-1&#44; implicada en la mielinizaci&#243;n de los nervios perif&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">16-18</span></a>&#46; Este hecho hace que la inhibici&#243;n inespec&#237;fica de la enzima pueda dar lugar a efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el mayor problema se encuentra en la estructura de la enzima&#46; Al pertenecer a la clase de las aspartilproteasas&#44; el inhibidor deber&#225; ser una mol&#233;cula grande e hidr&#243;fila&#44; presentando problemas al tener dificultades para atravesar la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n investigando varios compuestos con el objetivo de superar estos obst&#225;culos y conseguir que alguno de ellos resulte eficaz en el tratamiento de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Estudios recientes indican que 2 inhibidores de la &#946;-secretasa&#44; E2609 y MK-8931&#44; son extremadamente eficaces en la reducci&#243;n de la producci&#243;n de los niveles de &#946;A hasta un 80-90&#37; en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo en los seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">17-19</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran algunos de estos compuestos que se encuentran en fase de desarrollo cl&#237;nico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Inhibidores y moduladores de la &#947;-secretasa</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#947;-secretasa es la enzima responsable de la fase final del procesamiento de la APP por la v&#237;a amiloidog&#233;nica&#44; dando lugar a los p&#233;ptidos &#946;A40 y &#946;A42&#46; Aunque la inhibici&#243;n de esta enzima&#44; en el a&#241;o 2001&#44; supuso un avance prometedor para la modificaci&#243;n de la enfermedad&#44; mostrando por primera vez una disminuci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la producci&#243;n de &#946;-A&#44; el desarrollo de inhibidores de la &#947;-secretasa presenta problemas similares a los de los inhibidores de la &#946;-secretasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">19-21</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad de la &#947;-secretasa procesa&#44; adem&#225;s de la APP&#44; m&#250;ltiples prote&#237;nas&#44; entre las que encontramos la prote&#237;na Notch&#44; encargada de regular la proliferaci&#243;n celular&#44; el desarrollo&#44; la diferenciaci&#243;n&#44; la comunicaci&#243;n y el estado de supervivencia celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Por este motivo&#44; la inhibici&#243;n inespec&#237;fica de la enzima da lugar a graves efectos adversos&#44; los cuales plantean serias limitaciones en los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo de estos f&#225;rmacos desarrollados ha sido semagacestat &#40;LY450139&#41;&#44; un inhibidor de la &#947;-secretasa funcional&#44; que se demostr&#243; que disminu&#237;a los niveles de &#946;A en la sangre y el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo en los seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El estudio cl&#237;nico midi&#243; las placas de &#946;A mediante un esc&#225;ner cerebral que permite tomar im&#225;genes de las placas amiloides en el cerebro&#46; Los resultados de este estudio y de otros similares &#40;NCT00762411&#59; NCT01035138&#59; NCT00762411&#41; demostraron que semagacestat no disminuye la progresi&#243;n lenta de la enfermedad y&#44; adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n de este f&#225;rmaco se asoci&#243; al empeoramiento de la cognici&#243;n y la capacidad para llevar a cabo las actividades de la vida diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Otro f&#225;rmaco ensayado ha sido avagacestat &#40;NCT00810147&#59; NCT00890890&#59; NCT00810147&#59; NCT01079819&#41;&#44; donde en varios ensayos cl&#237;nicos se ha evaluado su farmacocin&#233;tica y eficacia en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar los efectos adversos derivados de estos inhibidores de la enzima &#947;-secretasa&#44; se pens&#243; en utilizar moduladores selectivos de la &#947;-secretasa &#40;MSGS&#41;&#44; los cuales bloquean la enzima alterando el procesamiento de la APP pero sin interferir con la se&#241;alizaci&#243;n de otras v&#237;as como la Notch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El desarrollo de los MSGS comenz&#243; con la observaci&#243;n de que varios medicamentos antiinflamatorios &#40;AINE&#41; disminu&#237;an los niveles de p&#233;ptido &#946;A42 en c&#233;lulas y ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Ejemplos de estos medicamentos son ibuprofeno&#44; sulindaco&#44; indometacina y flurbiprofeno&#46; R-flurbiprofeno &#40;tarenflurbil&#41; inhibe en mucha menor medida la ciclooxigenasa-1&#44; ensay&#225;ndose en un estudio de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> cl&#237;nica para el tratamiento de la EA&#46; Sin embargo&#44; tarenflurbil e ibuprofeno fracasaron en sus respectivos ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CHF5074 es un derivado antiinflamatorio no esteroideo desprovisto de actividad inhibidora de la ciclooxigenasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; CHF5074 se comporta como un modulador de la &#947;-secretasa preferentemente al inhibir la producci&#243;n de &#946;A42<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Como ya hemos comentado&#44; el uso a largo plazo de AINE confiere cierta protecci&#243;n contra la EA&#44; lo que llev&#243; al estudio generalizado de los AINE frente a la producci&#243;n de &#946;A42&#46; Sin embargo&#44; los resultados negativos proporcionados en ensayos cl&#237;nicos con AINE indican que la protecci&#243;n frente a la EA no es un beneficio general proporcionado por todos estos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo de estos MSGS lo constituye el NIC5-15&#44; una mol&#233;cula de origen natural&#46; Concretamente&#44; NIC5-15 es el pinitol&#44; un alcohol de az&#250;car c&#237;clico natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Se encuentra en la soja y en varias otras plantas y frutas&#46; Adem&#225;s&#44; el pinitol act&#250;a como un sensibilizador de insulina&#46; El compuesto modula la &#947;-secretasa reduciendo la producci&#243;n de &#946;A&#44; mientras que no afecta la escisi&#243;n del sustrato de Notch-&#947;-secretasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Se ha indicado que el compuesto mejora el d&#233;ficit de la funci&#243;n y la memoria cognitiva en modelos precl&#237;nicos de neuropatolog&#237;a de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Los estudios realizados en animales y ensayos en humanos han demostrado que NIC5-15 es seguro y adem&#225;s act&#250;a como sensibilizador de las acciones de la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En estudios precl&#237;nicos en dosis superiores a las estudiadas previamente en los ensayos cl&#237;nicos&#44; se encontr&#243; que NIC5-15 interfiere con la acumulaci&#243;n de &#946;A&#46; Estos datos indican que NIC5-15 puede ser un agente terap&#233;utico adecuado para el tratamiento de la EA por 2 razones&#58; es un inhibidor de la secretasa preservando Notch y&#44; adem&#225;s&#44; es potencialmente un sensibilizador de la insulina&#44; y se est&#225; investigando como inhibidor del proceso inflamatorio&#44; particularmente inhibiendo la activaci&#243;n de la microgl&#237;a&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varias compa&#241;&#237;as que est&#225;n investigando con inhibidores&#47;moduladores de la &#947;-secretasa&#44; algunos de los cuales se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Activaci&#243;n de la &#945;-secretasa</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la enzima &#945;-secretasa conduce al procesamiento de la APP por la v&#237;a no amiloidog&#233;nica&#44; disminuyendo por tanto la cantidad de APP disponible para la v&#237;a amiloidog&#233;nica&#46; El resultado es la formaci&#243;n de un p&#233;ptido &#946;A soluble&#44; el cual ha demostrado tener un papel neuroprotector y estimulante de la sinaptog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; la activaci&#243;n de la &#945;-secretasa resulta una atractiva estrategia para el desarrollo de f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad&#46; Se han estado investigando diferentes compuestos con potencial estimulante de la v&#237;a no amiloidog&#233;nica&#44; entre los que encontramos agonistas de los receptores muscar&#237;nicos de la acetilcolina&#44; glutamat&#233;rgicos&#44; serotonin&#233;rgicos y activadores de la prote&#237;na cinasa C&#46; Sin embargo&#44; no se han encontrado grandes compuestos que modulen efectivamente esta v&#237;a en modelos animales&#44; por lo que no encontramos muchas de estos compuestos en fase de ensayo cl&#237;nico&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El galato de epigalocatequina &#40;EGCG&#41; es un flavonoide polifen&#243;lico extra&#237;do de las hojas de t&#233; verde y es considerado como el ingrediente bioactivo clave del t&#233; verde&#46; Se ha reportado que tiene efectos beneficiosos cl&#237;nicos que van desde una acci&#243;n antitumoral&#44; antiinflamatoria y neuroprotectora&#44; y adem&#225;s puede tener un efecto beneficioso sobre la funci&#243;n cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se ha propuesto que el EGCG inhibe la formaci&#243;n de olig&#243;meros t&#243;xicos malformados de &#946;A&#44; adem&#225;s de activar la &#945;-secretasa&#46; Actualmente&#44; se est&#225; llevando un ensayo cl&#237;nico &#40;NCT00951834&#41; para evaluar la eficacia de EGCG en etapas tempranas de la EA&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La briostatina 1 es un modulador de la PKC y adem&#225;s parece ser que presenta efectos inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En animales de laboratorio se ha demostrado que incrementa la capacidad cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etazolato &#40;EHT 0202&#41; estimula la acci&#243;n neurotr&#243;fica de la &#945;-secretasa&#59; adem&#225;s&#44; inhibe la muerte neuronal inducida por el &#946;A&#44; proporcionando un alivio sintom&#225;tico y adem&#225;s modifica la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; En un estudio cl&#237;nico reciente de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a en 159 pacientes con EA de leve a moderada se ha demostrado que EHT0202 es seguro y generalmente bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Estos primeros resultados alentadores apoyan a&#250;n m&#225;s el desarrollo de EHT0202 para evaluar su eficacia cl&#237;nica y confirmar su tolerabilidad en una cohorte grande de pacientes con EA y durante un per&#237;odo m&#225;s largo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acitretina es un retinoide que act&#250;a como agonista del receptor de &#225;cido retinoico utilizado principalmente para tratar la psoriasis severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En modelos precl&#237;nicos que aumenta la expresi&#243;n de ADAM-10&#44; la &#945;-secretasa de la APP humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>&#46; Se ha descrito que la acitretina activa la ruta no amiloidog&#233;nica de la APP en c&#233;lulas de neuroblastoma y reduce los niveles de &#946;A en ratones transg&#233;nicos APP&#47;PS1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se recogen 2 de estos compuestos&#44; el EGCG y la briostatina 1&#44; los cuales han llegado a la fase de desarrollo cl&#237;nico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Antiagregantes amiloides&#58; inhibici&#243;n de la agregaci&#243;n de los p&#233;ptidos &#946;-A</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplia evidencia sobre la actividad neurot&#243;xica y sinaptot&#243;xica de los agregados amiloides constituye la base cient&#237;fica para el desarrollo de inhibidores de la agregaci&#243;n de los p&#233;ptidos &#946;A&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;nico inhibidor de la agregaci&#243;n del &#946;A en llegar a la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> es el glucosaminoglucano 3-amino &#225;cido 1-propaneosulfonic sint&#233;tico &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>APS&#44; Alzhemed&#44; tramiprosate&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Este medicamento se dise&#241;&#243; para interferir o antagonizar la interacci&#243;n del &#946;A con glucosaminoglucanos end&#243;genos&#46; Los glucosaminoglucanos se ha demostrado que promueven la agregaci&#243;n del &#946;A&#44; interfiriendo en la formaci&#243;n de fibrillas de amiloide y estabilizando la deposici&#243;n en placas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los decepcionantes resultados del ensayo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en el a&#241;o 2007 han dado lugar a la suspensi&#243;n del ensayo europeo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colostrinina&#44; un complejo de polip&#233;ptido rico en prolina derivado de calostro ovino&#44; inhibe la agregaci&#243;n del &#946;A y su neurotoxicidad en ensayos celulares&#44; y mejora el rendimiento cognitivo en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Aunque un ensayo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> demostr&#243; ligeras mejoras en la evaluaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Mini Mental State</span> en pacientes con EA leve en un per&#237;odo de tratamiento de 15 meses&#59; este efecto beneficioso no se mantuvo durante otros 15 meses de tratamiento continuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El compuesto llamado escilo-inositol es capaz de estabilizar los agregados olig&#243;meros de &#946;A e inhibir la toxicidad del &#946;A en el hipocampo del rat&#243;n&#46; Se ha llevado a cabo un ensayo cl&#237;nico de 18 meses en la b&#250;squeda de dosis&#44; seguridad y eficacia del escilo-inositol &#40;ELND005&#41; en los participantes con Alzheimer de leve a moderado&#46; Se han evaluado 3 dosis de ELND005 &#40;250&#44; 1&#46;000 y 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; siendo la de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg la m&#225;s adecuada&#46; Habr&#225; que esperar futuros estudios cl&#237;nicos a largo plazo en sujetos con EA para tener pruebas suficientes para apoyar o descartar un beneficio de ELND005 en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estado evaluando diversos compuestos que presentan un efecto antiagregante&#44; como son el PBT1 &#40;clioquinol&#41; y el PBT2&#46; Clioquinol se investig&#243; como un tratamiento para la EA&#44; ya que es un compuesto que bloquea la interacci&#243;n entre los metales y el p&#233;ptido &#946;A en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Se ha propuesto que el aumento de los niveles de metales bioactivos en el envejecimiento del cerebro acelera la formaci&#243;n de placas amiloides&#44; as&#237; como los procesos oxidativos neurot&#243;xicos&#46; La raz&#243;n fundamental de la evaluaci&#243;n de clioquinol era que iba a evitar la acumulaci&#243;n de &#946;A y&#44; adem&#225;s&#44; restauraba la homeostasis en los niveles celulares de iones como cobre y cinc&#46; Sin embargo&#44; estos compuestos fracasaron durante las fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> del desarrollo cl&#237;nico debido a la falta de eficacia&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Compuestos que favorecen la eliminaci&#243;n de los agregados y dep&#243;sitos amiloides</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tercera estrategia de la ruta amiloidog&#233;nica consiste en promover el aclaramiento de los agregados y dep&#243;sitos de amiloides&#46; Para conseguirlo&#44; se han estado evaluando 3 estrategias diferentes&#58;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Activaci&#243;n de las enzimas encargadas de degradar las placas amiloides</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agregados y las placas amiloides son degradadas por diferentes proteasas&#44; entre las que destacan la neprilisina&#44; enzima encargada de degradar la insulina&#44; la plasmina&#44; la enzima conversiva de endotelina&#44; la enzima conversiva de angiotensina y la metaloproteinasa 9<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; En la EA&#44; los niveles de estas enzimas disminuyen&#44; lo que contribuye a la formaci&#243;n y la acumulaci&#243;n de placas amiloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; A pesar de ser una atractiva estrategia antiamiloide para el desarrollo de f&#225;rmacos modificadores del curso de la enfermedad&#44; actualmente no se ha evaluado ning&#250;n activador de las proteasas debido a la carencia de especificidad de estos compuestos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Modulaci&#243;n del transporte de &#946;-amiloide desde el cerebro hacia la circulaci&#243;n perif&#233;rica</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El transporte de &#946;A entre el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; a la circulaci&#243;n perif&#233;rica est&#225; regulado por&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> apolipoprote&#237;nas&#44; donde APOE¿4 promueve el paso de &#946;A desde la sangre hacia el cerebro&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> la prote&#237;na relacionada a los receptores de lipoprote&#237;na de baja densidad &#40;LRP&#41;&#44; que incrementa el flujo de salida de &#946;A del cerebro hacia la sangre&#44; y 3&#41; el receptor de los productos finales de la glucaci&#243;n avanzada &#40;RAGE&#41;&#44; que facilita la entrada de &#946;A hacia el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">48-51</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se hayan propuesto diferentes estrategias para incrementar el transporte de &#946;A desde el cerebro hacia la circulaci&#243;n perif&#233;rica&#44; como por ejemplo la administraci&#243;n perif&#233;rica de LRP&#44; solo han llegado al desarrollo cl&#237;nico los compuestos encaminados a inhibir&#47;modular RAGE&#46; Entre estos se encuentra el PF-04494700<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; que fracas&#243; en el ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; y el TTP4000&#44; actualmente en ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;NCT01548430&#41;&#46; El estudio finaliz&#243; en febrero del 2013 y no se han publicado resultados&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Inmunoterapia espec&#237;fica antiamiloide</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoterapia activa&#58; la inmunoterapia es la tercera estrategia enfocada a mejorar el aclaramiento de &#946;A y la m&#225;s estudiada con el objetivo de reducir la carga amiloidea en la EA&#46; La inmunizaci&#243;n activa &#40;vacunaci&#243;n&#41;&#44; ya sea con &#946;A42 &#40;la forma predominante de &#946;A en las placas amiloides de la EA&#41; u otros fragmentos sint&#233;ticos&#44; se ha evaluado con &#233;xito en modelos de ratones transg&#233;nicos de la EA&#46; Los ensayos se basan generalmente en la estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas B y la respuesta inmunitaria mediante la activaci&#243;n de la capacidad fagoc&#237;tica de la microgl&#237;a&#46; Los resultados de los ensayos&#44; inicialmente prometedores&#44; han sido parcialmente suspendidos por la aparici&#243;n de meningoencefalitis en algunos pacientes&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ensayar en pacientes la primera vacuna &#40;AN1792&#41;&#44; constituida por p&#233;ptido &#946;A de 42 amino&#225;cidos&#44; se observ&#243; que daba lugar a procesos inflamatorios neurol&#243;gicos&#44; como la meningoencefalitis as&#233;ptica&#44; como resultado de una respuesta autoinmune anti-AN1792 mediada por c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Estos efectos adversos obligaron a interrumpir los ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los investigadores&#44; a fin de evitar la respuesta inmunitaria no espec&#237;fica derivada de la inmunizaci&#243;n con p&#233;ptidos completos de &#946;A &#40;A&#946;1-42&#41;&#44; dise&#241;aron unas vacunas de segunda generaci&#243;n&#44; utilizando segmentos m&#225;s cortos del p&#233;ptido &#946;A &#40;A&#946;1- 6&#41;&#44; que favorecieran una respuesta humoral hacia una respuesta inmune celular&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CAD 106&#44; dise&#241;ada por Novartis&#44; fue la primera vacuna de segunda generaci&#243;n que lleg&#243; a las fases cl&#237;nicas del desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Esta ha completado recientemente la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> de los ensayos cl&#237;nicos&#44; en los que se observ&#243; una respuesta espec&#237;fica de anticuerpos &#946;A en un 75&#37; de los pacientes ensayados&#44; sin dar lugar a respuestas adversas inflamatorias&#46; La ACC-001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha completado recientemente algunos ensayos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;NCT01284387 y NCT00479557&#41; pero&#44; aunque hay un ensayo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en marcha &#40;NCT01227564&#41;&#44; la compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica ha desestimado continuar con la investigaci&#243;n&#46; Otras vacunas&#44; como la ACI-24&#44; que es un es un p&#233;ptido &#946;A1-15 tetra-palmitoilado reconstituido en un liposoma&#44; MER5101 y la AF205&#44; se encuentran&#44; a d&#237;a de hoy&#44; en fases precl&#237;nicas del desarrollo y se est&#225;n experimentando a nivel de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">55-57</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunizaci&#243;n pasiva&#58; otro tipo de inmunoterapia bajo investigaci&#243;n implica la administraci&#243;n pasiva con anticuerpos monoclonales o policlonales dirigidos contra &#946;A&#46; Consiste en la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa de anticuerpos anti-&#946;A en el paciente&#46; De este modo&#44; se consigue una respuesta inmunitaria anti-&#946;A sin necesidad de una reacci&#243;n proinflamatoria mediada por c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Los estudios en animales transg&#233;nicos han demostrado que la inmunizaci&#243;n pasiva&#44; adem&#225;s de reducir la carga amiloidog&#233;nica neuronal&#44; mejora los d&#233;ficits cognitivos&#44; incluso antes de eliminar las placas amiloides neuronales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Esto podr&#237;a atribuirse a la neutralizaci&#243;n de los olig&#243;meros amiloides solubles&#44; los cuales&#44; se cree cada vez m&#225;s&#44; desempe&#241;an un papel fundamental en la cascada fisiopatol&#243;gica de la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bapineuzumab y solanezumab&#44; los 2 anticuerpos monoclonales que han llegado a las fases m&#225;s avanzadas del desarrollo cl&#237;nico&#44; fracasaron&#44; en el a&#241;o 2012&#44; en 2 ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> al no mostrar los beneficios cl&#237;nicos esperados en pacientes con EA leve-moderada&#46; Bapineuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el extremo N-terminal de la prote&#237;na &#946;A &#40;A&#946;1-5&#41;&#44; mientras que solanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dise&#241;ado para unirse la porci&#243;n central de la prote&#237;na &#946;A &#40;A&#946;12-28&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Es de destacar que bapineuzumab&#44; a pesar de la reducci&#243;n de los biomarcadores clave de EA como placa cerebral amiloide y la prote&#237;na tau fosforilada en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; fall&#243; en producir mejor&#237;as cognitivas significativas en 2 ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;61</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se muestran los ensayos cl&#237;nicos realizados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se est&#225;n realizando nuevos ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con solanezumab&#44; tanto en pacientes con enfermedad de Alzheimer &#40;NCT01127633 y NCT01900665&#41; como en personas mayores en fase asintom&#225;tica &#40;A4&#41; y con riesgo elevado de perder la memoria &#40;NCT02008357&#41;&#46; Otro anticuerpo monoclonal&#44; el gantenerumab&#44; se est&#225; ensayando con el objetivo de evaluar su potencial modificador en personas con riesgo de desarrollar la EA presenil&#44; por una mutaci&#243;n gen&#233;tica del gen DIAN-TI de car&#225;cter autos&#243;mico dominante &#40;NCT01760005&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; Concretamente&#44; en la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; en enfermos con EA de leve a moderada&#44; se les ha administrado infusiones de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de solanezumab o placebo una vez al mes durante 80 semanas&#46; Los resultados parecen indicar una tendencia a la mejora de la cognici&#243;n con solanezumab en personas con EA leve&#44; pero no parece que sea estad&#237;sticamente significativa&#46; Por todo ello&#44; se debe esperar a disponer de m&#225;s resultados&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente&#44; se est&#225;n realizando varios ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con gantenerumab para evaluar su eficacia y seguridad en pacientes con EA leve &#40;NCT02051608&#41; y con EA en fase prodr&#243;mica &#40;NCT01224106&#41;&#46; Gantenerumab es un anticuerpo IgG1 totalmente humano dise&#241;ado para unirse con una elevada afinidad a un ep&#237;topo conformacional en las fibras de &#946;A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; El fundamento terap&#233;utico para este anticuerpo es que act&#250;a degradando las placas amiloides mediante un proceso de reclutamiento de la microgl&#237;a y activaci&#243;n de la fagocitosis&#46; Los estudios experimentales en ratones transg&#233;nicos apoyan esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crenezumab &#40;MABT5102A&#41; es otro anticuerpo monoclonal humanizado en fases del desarrollo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Recientemente&#44; en abril del 2014&#44; finaliz&#243; un ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en el que se evaluaba su eficacia y seguridad en pacientes con EA de leve-moderada &#40;NCT01343966&#41;&#44; aunque los resultados no est&#225;n disponibles&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n realizando ensayos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con crenezumab&#44; de los cuales&#44; el m&#225;s reciente&#44; se inici&#243; en 2013 con el objetivo de evaluar su eficacia y seguridad en pacientes asintom&#225;ticos portadores de la mutaci&#243;n autos&#243;mica dominante del gen PSEN1 &#40;NCT01998841&#41;&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros anticuerpos monoclonales contra &#946;A desarrollados hasta ahora incluyen PF-04360365 &#40;ponezumab&#41;&#44; 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Adem&#225;s se ha evaluado Gammagard&#8482; en el tratamiento de la EA en un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes &#40;NCT00818662&#41;&#46; Estas mezclas de inmunoglobulina por v&#237;a intravenosa contienen una peque&#241;a fracci&#243;n de anticuerpos policlonales dirigidos contra el p&#233;ptido &#946;A que se cree que puede contrarrestar la toxicidad sin&#225;ptica causada por &#946;A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">66-68</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; esta inmunoglobulina intravenosa tiene efectos inmunomoduladores&#44; adem&#225;s de favorecer la fagocitosis de la microgl&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han llevado a cabo varios intentos para tratar la EA mediante la reducci&#243;n de los niveles de &#946;A cerebral&#46; Los resultados globales en este momento han arrojado datos que indican que los f&#225;rmacos antiamiloide&#44; como grupo espec&#237;fico&#44; podr&#237;an tener un efecto perjudicial sobre los s&#237;ntomas de la enfermedad&#46; Por otra parte&#44; los resultados de los diferentes estudios realizados argumentan a favor de diferenciar cuidadosamente entre estos enfoques terap&#233;uticos de acuerdo con el mecanismo subyacente&#44; en lugar de agruparlos todos juntos como tratamientos antiamiloide&#46; Adem&#225;s&#44; se han propuesto hip&#243;tesis alternativas para explicar el fallo de la hip&#243;tesis amiloidog&#233;nica&#46; Concretamente&#44; se ha indicado la hip&#243;tesis de la respuesta adaptativa&#44; la cual propone que el &#946;A puede acumularse por una respuesta adaptativa frente a est&#237;mulos de estr&#233;s cr&#243;nicos a nivel cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por ello&#44; estos est&#237;mulos de estr&#233;s constituyen las se&#241;ales o v&#237;as disparadoras patog&#233;nicas del inicio tard&#237;o de la EA y&#44; por lo tanto&#44; ser&#237;an los candidatos adecuados para la intervenci&#243;n terap&#233;utica en la EA&#46; De esta forma&#44; el tratamiento farmacol&#243;gico adecuado para frenar la EA ir&#237;a a actuar sobre estos est&#237;mulos de estr&#233;s&#46; Dichos est&#237;mulos incluir&#237;an al estr&#233;s oxidativo&#44; la desregulaci&#243;n metab&#243;lica &#40;la homeostasis del colesterol&#44; resistencia a la insulina&#44; etc&#46;&#41;&#44; los factores gen&#233;ticos y la respuesta inflamatoria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Cada uno de estos est&#237;mulos es capaz de provocar una respuesta en la que se producir&#237;a m&#225;s &#946;A&#44; y la naturaleza de esta respuesta determinar&#237;a la progresi&#243;n cl&#237;nica de la EA&#46; Por ello&#44; recientemente se est&#225; evaluando la insulina intranasal como una estrategia prometedora para el tratamiento de la EA&#44; lo cual confirmar&#237;a esta hip&#243;tesis donde el p&#233;ptido &#946;A no ser&#237;a el &#250;nico responsable patog&#233;nico de la EA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado gracias a la Generalitat de Catalunya &#40;2009&#47;SGR00853&#41;&#44; Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;SAF2011-23631&#41;&#44; CIBERNED Instituto de Salud Carlos III&#44; Programa PROMETEO&#44; gobierno de Ecuador&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco<br>&#91;Nombre de registro Clinicaltrials&#46;gov&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="top">MK-8931<br>&#91;NCT01739348&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Fase II&#47;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Inhibidor de la &#946;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Iniciado en noviembre del 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="top">CTS21166<br>&#91;NCT00621010&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Inhibidor de la &#946;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Iniciado en junio del 2007 y finalizado en febrero del 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Complet&#243; con &#233;xito la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del desarrollo cl&#237;nico&#44; mostrando una reducci&#243;n dosis dependiente &#62; 60&#37; de los niveles plasm&#225;ticos de &#946;A medida por el AUC de m&#225;s de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Aun as&#237;&#44; no se ha continuado con los estudios posteriores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="top">E2609<br>&#91;NCT01294540&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Inhibidor de la &#946;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Iniciado en diciembre del 2010 y finalizado en diciembre del 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Se observ&#243; una reducci&#243;n dependiente de la dosis de los niveles plasm&#225;ticos de A&#946;&#46; Estos resultados llevaron a la realizaci&#243;n de un ensayo adicional de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#91;NCT01600859&#93;&#44; finalizado en octubre del 2013 y a la espera de la publicaci&#243;n de los resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="center" valign="top">LY2886721<br>&#91;NCT01561430&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Fase I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Inhibidor de la &#946;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Iniciado en marzo del 2012 y finalizado en agosto del 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">Finalizaci&#243;n del ensayo debido a la obtenci&#243;n de resultados an&#243;malos en las pruebas bioqu&#237;micas hep&#225;ticas de algunos de los participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco<br>&#91;Nombre de registro Clinicaltrials&#46;gov&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Semagacestat &#40;LY450139&#41;<br>&#91;NCT00594568&#44; NCT00762411&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de la &#947;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en marzo del 2008 y finalizado en mayo del 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Finalizaci&#243;n del estudio debido a un empeoramiento cognitivo y funcional estad&#237;sticamente significativo de los pacientes tratados con semagacestat respecto a los pacientes tratados con placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Avagacestat<br>&#91;NCT00810147&#59;<br>NCT00890890&#59; NCT00810147&#59; NCT01079819&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor de la &#947;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en mayo del 2009 y finalizado en julio del 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NIC5-15<br>&#91;NCT00470418&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Modulador de la &#947;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en enero del 2007 y finalizado en marzo del 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CHF-5074<br>&#91;NCT01303744&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Modulador de la &#947;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en marzo del 2011 y finalizado en abril del 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acitretina<br>NCT01078168&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activador de la &#945;-secretasa&#47;inhibidor de la agregaci&#243;n amiloide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en marzo del 2010&#59; fecha de finalizaci&#243;n&#58; abril del 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Epigalocatequina-galato<br>&#91;NCT00951834&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&#47;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activador de la &#945;-secretasa&#47;inhibidor de la agregaci&#243;n amiloide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en marzo del 2009&#44; actualmente reclutando pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Briostatina 1<br>&#91;NCT00606164&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activador de la &#945;-secretasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en abril del 2008&#59; no se conoce el estado del estudio actual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco<br>&#91;Nombre de registro Clinicaltrials&#46;gov&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AAB-003<br>&#91;NCT01193608&#44;<br>NCT01369225&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en agosto del 2010 y finalizado en noviembre del 2013<br>Iniciado mayo del 2011 y finalizado septiembre del 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aducanumab<br>&#91;NCT01397539&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Junio del 2011 y finalizado septiembre del 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BAN2401<br>&#91;NCT02094729&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en enero del 2014 y finalizar&#225; en febrero del 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crenezumab<br>&#91;NCT01343966&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en abril del 2011 y finalizar&#225; en marzo del 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gamunex<br>&#91;NCT01561053&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&#47;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en marzo del 2012 y finalizar&#225; en diciembre del 2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gantenerumab<br>&#91;NCT01224106&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en noviembre del 2010 y finalizar&#225; en diciembre del 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LY3002813<br>&#91;NCT01837641&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en mayo del 2013 y finalizar&#225; en agosto del 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MEDI1814<br>&#91;NCT02036645&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en febrero del 2014 y finalizar&#225; en octubre del 2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Octagam<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><br>&#91;NCT00812565&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en febrero del 2009 y finaliz&#243; en septiembre del 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dodel et al&#46;&#44; 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAR228810<br>&#91;NCT01485302&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iniciado en enero del 2012 finalizar&#225; en febrero del 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Solanezumab<br>&#91;NCT00905372<br>NCT00904683&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunoterapia &#40;pasiva&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varios estudios cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doody et al&#46;&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.nrl.2015.03.012
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2020 Agosto 55 17 72
2020 Julio 83 30 113
2020 Junio 85 21 106
2020 Mayo 83 34 117
2020 Abril 77 30 107
2020 Marzo 103 38 141
2020 Febrero 97 33 130
2020 Enero 97 27 124
2019 Diciembre 90 28 118
2019 Noviembre 77 32 109
2019 Octubre 81 34 115
2019 Septiembre 104 51 155
2019 Agosto 63 46 109
2019 Julio 80 43 123
2019 Junio 157 37 194
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2019 Abril 160 96 256
2019 Marzo 53 34 87
2019 Febrero 64 40 104
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