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REVISIÓN
Vitamina D y remielinización en la esclerosis múltiple
Vitamin D and remyelination in multiple sclerosis
J. Matías-Guíu
Autor para correspondencia
matiasguiu@gmail.com
mguiulist@gmail.com

Autor para correspondencia.
, C. Oreja-Guevara, J.A. Matias-Guiu, U. Gomez-Pinedo
Servicio de Neurología, Hospital Clínico San Carlos, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, IdiSSC, Madrid, España
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pero no se comprende cu&#225;l es la base biol&#243;gica de esta relaci&#243;n&#46; Para tratar de conocerlos muchos investigadores han centrado su atenci&#243;n en el papel de la VD y sus metabolitos en estudios in vitro y en la encefalomielitis al&#233;rgica experimental &#40;EAE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Aunque la mayor&#237;a de estas investigaciones han analizado la relaci&#243;n entre la VD y el riesgo de inflamaci&#243;n&#44; algunos autores han evaluado el potencial papel de la VD en la mielinizaci&#243;n y la remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; motivo de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">La definici&#243;n de deficiencia de vitamina D</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n plasm&#225;tica de 25&#40;OH&#41;D es el marcador que mide habitualmente la suficiencia de VD&#44; debido a que este metabolito tiene una vida media plasm&#225;tica larga &#40;15-35 d&#237;as&#41;&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha cuestionado que la determinaci&#243;n total de 25&#40;OH&#41;D suponga una demostraci&#243;n adecuada del nivel de suficiencia de VD&#46; Esta discusi&#243;n se basa en la determinaci&#243;n de formas activas o de las fracciones libres de las hormonas e indicar&#237;a que&#44; de forma similar a otras hormonas&#44; aquellos metabolitos que est&#225;n unidos a prote&#237;nas podr&#237;an ser inactivos y no representar&#237;an un marcador adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La VD circula asociada a una prote&#237;na espec&#237;fica&#44; a alb&#250;mina y de forma libre&#46; La prote&#237;na espec&#237;fica es la prote&#237;na de uni&#243;n de la VD &#40;DBP&#41;&#46; La fracci&#243;n libre de la VD representa una parte muy peque&#241;a de los metabolitos circulantes&#44; algo menos del 1&#37;&#44; y puede tener una funci&#243;n biol&#243;gica diferente de la fracci&#243;n ligada a prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Bajo estos par&#225;metros&#44; los conceptos de suficiencia o deficiencia de VD no son f&#225;ciles de definir porque&#44; adem&#225;s&#44; la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de 25&#40;OH&#41;D circulante var&#237;a dependiendo de distintos estados fisiol&#243;gicos o patol&#243;gicos y bajo la influencia de factores gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Para a&#241;adir m&#225;s complicaci&#243;n a la definici&#243;n del estado del nivel circulante de VD en un sujeto determinado&#44; el c&#225;lculo de la fracci&#243;n libre se realiza habitualmente a trav&#233;s de estimaciones matem&#225;ticas y no por medici&#243;n directa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y esta forma de calcular la fracci&#243;n libre est&#225; bajo discusi&#243;n&#44; ya que cuando se ha comparado con la determinaci&#243;n directa se ha observado que existen diferencias destacables&#46; Existe una cuesti&#243;n terminol&#243;gica en la literatura que hay que tener en cuenta al analizarla para evitar confusiones&#46; As&#237;&#44; se ha denominado como 25&#40;OH&#41;D &#171;biodisponible&#187; a todo el 25&#40;OH&#41;D circulante que no est&#225; unido a DBP&#44; es decir&#44; la fracci&#243;n libre y la fracci&#243;n unida a alb&#250;mina&#44; y representa aproximadamente el 10&#37; de todo el 25&#40;OH&#41;D circulante&#44; que no debe confundirse con la 25&#40;OH&#41;D libre&#46; Estos aspectos metodol&#243;gicos hacen que no sea f&#225;cil establecer el papel de la deficiencia de VB como riesgo y todav&#237;a m&#225;s dif&#237;cil personalizarla en individuos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Transporte plasm&#225;tico de la vitamina D y transformaci&#243;n a metabolitos activos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha se&#241;alado&#44; la VD utiliza prote&#237;nas transportadoras&#44; DBP o alb&#250;mina&#44; que permiten que acceda a los tejidos y c&#233;lulas que la necesitan&#46; La DBP se produce en el h&#237;gado y adem&#225;s del transporte participa en la liberaci&#243;n del metabolito con el objetivo de facilitar la conversi&#243;n de la prohormona 25-hidroxivitamina D &#40;25&#91;OH&#93;D&#41;&#44; que es circulante pero no es activa&#44; al metabolito 1&#44;25-dihidroxivitamina D &#40;1&#44;25&#91;OH&#93;2D&#41;&#44; que es el metabolito activo&#46; Para ello&#44; es necesaria la actuaci&#243;n de la 25-hidroxi-vitamina D-1&#945;-hidroxilasa&#44; que tambi&#233;n es conocida como la citocromo p450 27B1 &#40;CYP27B1&#41; o como 1&#945;-hidroxilasa y es codificada por el gen CYP27B1&#46; Esta enzima est&#225; localizada en el t&#250;bulo renal y en otros tipos celulares&#44; como c&#233;lulas inmunitarias y del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; y cataliza la hidroxilaci&#243;n de 25&#40;OH&#41;D a 1&#44;25&#40;OH&#41;2D&#46; Este metabolito actuar&#225; sobre el receptor nuclear de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D&#44; el receptor de VD &#40;VDR&#41;&#46; Como ya se ha se&#241;alado previamente&#44; el 99&#37; de 25&#40;OH&#41;D circula unida a DBP o a la alb&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; mientras que solo una existe una peque&#241;a parte que circula de forma libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Debido a que 25&#40;OH&#41;D es lip&#243;fila&#44; tiene la capacidad de difundirse de forma pasiva a trav&#233;s de las membranas celulares&#46; La idea de que la fracci&#243;n libre&#44; como ocurre con otras hormonas&#44; es la forma activa est&#225; muy cuestionada&#46; Primero&#44; porque las concentraciones de la fracci&#243;n libre de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D en el suero son aproximadamente 10<span class="elsevierStyleSup">&#8211;13M</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> m&#225;s bajas &#40;casi 1&#46;000 veces&#41; que las necesarias para la uni&#243;n con VDR&#46; Segundo&#44; por el importante papel que se ha demostrado de la megalina&#44; tambi&#233;n denominada low-density lipoprotein-related protein 2 &#40;LRP2&#41;&#46; Esta prote&#237;na transmembrana act&#250;a como un receptor multiligando en varios tejidos y se une a la BDP generando un compuesto que ser&#225; internalizado a trav&#233;s de endocitosis en las c&#233;lulas del t&#250;bulo renal proximal&#44; donde se halla la 1&#945;-hidroxilasa&#46; La megalina act&#250;a como un receptor endoc&#237;tico que se une a ligandos extracelulares para poder internalizarlos mediante endocitosis&#44; tras lo cual se activan determinadas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que afecta a lipoprote&#237;nas&#44; hormonas&#44; f&#225;rmacos y a la propia DBP&#44; y que dependen de la uni&#243;n con unas prote&#237;nas adaptadoras que reconocen determinadas zonas citoplasm&#225;ticos de megalina&#46; Las funciones donde estas v&#237;as act&#250;an influyen en el tr&#225;fico de prote&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; la interacci&#243;n con prote&#237;nas del citoesqueleto o citoplasm&#225;tica o su participaci&#243;n en la se&#241;al SHH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La megalina puede ser fosforilada por GSK3&#44; PKC&#44; CK- II o PKA para su reciclaje desde los endosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Los ratones deficientes para megalina desarrollan un fenotipo que se asemeja en el hueso al raquitismo que se observa en los ratones deficientes en VD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Junto a la megalina&#44; hay 2 prote&#237;nas m&#225;s que act&#250;an conjuntamente en la uni&#243;n a DBP&#44; que son la cubulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y la prote&#237;na adaptadora Dab2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Aparte del ri&#241;&#243;n&#44; la megalina se expresa en otros tejidos&#44; como placenta&#44; gl&#225;ndula mamaria y las gl&#225;ndulas paratiroides&#44; por lo que se ha indicado que este mecanismo sea el que utiliza VD en estos tejidos y tambi&#233;n est&#225; presente en el sistema nervioso&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el cerebro sano&#44; se ha descrito que la megalina se ubica preferentemente en las c&#233;lulas ependimarias que recubren la pared ventricular&#44; los capilares y el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; pero tambi&#233;n se ha hallado en el SNC y en el SNP&#46; La deficiencia en el gen que codifica la megalina produce una alteraci&#243;n en el desarrollo del cerebro anterior&#44; con la ausencia de aparato olfativo y malformaciones cr&#225;neo-faciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y una mutaci&#243;n en este gen produce anormalidades en el dienc&#233;falo dorsal con m&#225;s hipertrofia del plexo coroideo en el tercer ventr&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Dentro del SNC&#44; lamegalina se expresa en neuronas y astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En astrocitos&#44; la megalina es necesaria para poder internalizar alb&#250;mina que es requerida para las se&#241;ales que conducen a la s&#237;ntesis de factores neurotr&#243;ficos por neuronas vecinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha identificado en las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#46; En estas c&#233;lulas&#44; interact&#250;a con la metalotione&#237;na-IIA permitiendo la activaci&#243;n de diferentes v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular implicadas en la neuroprotecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En muestras de cerebro de seres humanos sanos&#44; monos&#44; cerdos&#44; ratas y ratones se demostr&#243; la expresi&#243;n de megalina en diferentes poblaciones neuronales de la corteza cerebral&#44; el hipocampo&#44; el cuerpo estriado&#44; el t&#225;lamo&#44; el bulbo olfativo y el cerebelo&#46; Se ha observado que la megalina est&#225; sobrerregulada en neuronas afectadas en la AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En el cerebro&#44; la megalina participa en la endocitosis e internalizaci&#243;n de apolipoprote&#237;na E y la prote&#237;na precursora de amiloide &#40;APP&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Internalizaci&#243;n de los metabolitos de la vitamina D</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de uni&#243;n DBP-megalina es la forma de internalizar los metabolitos de la VD en muchos tejidos y&#44; si la fijaci&#243;n a la DBP es muy alta&#44; habr&#225; una mayor cantidad de metabolitos de la VD disponibles para ello y una menor fracci&#243;n libre que pueda internalizarse a trav&#233;s de una difusi&#243;n pasiva&#46; De manera que el nivel de DBP influye en la disponibilidad de fracci&#243;n libre de VD y&#44; en consecuencia&#44; un aumento de niveles circulantes de VD puede suponer una menor fracci&#243;n libre disponible&#46; Por el contrario&#44; una menor concentraci&#243;n de DBP podr&#237;a aumentar las concentraciones de metabolitos &#171;libres&#187; de VD en la membrana celular&#44; lo que facilitar&#237;a la difusi&#243;n pasiva de estas mol&#233;culas&#46; Este concepto no es tan estricto porque podr&#237;a ser posible que para algunas c&#233;lulas hubiera mecanismos de internalizaci&#243;n de DBP con la uni&#243;n a otras prote&#237;nas que no sean la megalina y que internalizaran los metabolitos de VD fijados y no libres&#46; En este sentido&#44; la absorci&#243;n de 25&#40;OH&#41;D en los linfocitos B se puede realizar desde la mol&#233;cula fijada a DBP al margen de la megalina y tambi&#233;n a trav&#233;s de la uni&#243;n de DBP a prote&#237;nas receptores Fc gamma&#44; que tambi&#233;n se asocian a inmunoglobulinas&#46; A pesar de ello&#44; hay tejidos que no expresan megalina&#44; lo que indica que en estos tejidos se internaliza la 25&#40;OH&#41;D libre&#46; Esta posible actuaci&#243;n de la 25&#40;OH&#41;D libre se plantea especialmente en las c&#233;lulas inmunitarias&#44; como monocitos&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; entre otros&#46; Estudios in vitro han demostrado que los monocitos expuestos a dosis crecientes de 25&#40;OH&#41;D en presencia de DBP muestran inducci&#243;n dependiente de la dosis de las prote&#237;nas antibacterianas&#44; pero&#44; en ausencia de DBP&#44; esta respuesta es mucho m&#225;s potente y&#44; en consecuencia&#44; la capacidad de 25&#40;OH&#41;D para promover la actividad antibacteriana de monocitos es dependiente tanto de la concentraci&#243;n de suero y el genotipo de DBP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Observaciones similares tambi&#233;n se han observado con c&#233;lulas T reguladoras&#46; Sin embargo&#44; esta relaci&#243;n inversa est&#225; influida por otras variables&#46; As&#237;&#44; los metabolitos de la VD pueden unirse tambi&#233;n a la alb&#250;mina de suero&#44; aunque la afinidad de 25&#40;OH&#41;D y 1&#44;25&#40;OH&#41;2D para la alb&#250;mina es sustancialmente menor&#59; adem&#225;s&#44; debido a la abundancia relativa de la alb&#250;mina en el suero &#40;650<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#41; en comparaci&#243;n con DBP &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#41;&#44; debe tenerse en consideraci&#243;n la posibilidad que en determinadas situaciones los metabolitos de VD puedan ser transportados por la alb&#250;mina y es posible que parte de la DBP en el suero est&#233; vac&#237;a&#44; de manera que la fijaci&#243;n de 25&#40;OH&#41;D y 1&#44;25&#40;OH&#41;2D a la alb&#250;mina tambi&#233;n influir&#237;a en la fracci&#243;n libre&#46; En el caso de 25&#40;OH&#41;D se estima que menos del 0&#44;1&#37; de los niveles circulantes totales de este metabolito son la fracci&#243;n libre&#46; Un segundo aspecto es que modificaciones diet&#233;ticas pueden influir en la afinidad de la DBP por los metabolitos de VD&#44; como&#44; por ejemplo&#44; los &#225;cidos grasos poliinsaturados que disminuyen la afinidad de uni&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; modificar su biodisponibilidad&#46; En este sentido&#44; no se conoce el comportamiento de la 25&#40;OH&#41;D libre en pacientes que reciben suplementos de VD tanto por v&#237;a oral como parenteral y es importante puesto que&#44; teniendo en cuenta que las concentraciones s&#233;ricas de 25&#40;OH&#41;D correlacionan con la concentraci&#243;n de DBP&#44; puede que estos suplementos no modifiquen la concentraci&#243;n de 25&#40;OH&#41;D ni total ni libre&#46; As&#237;&#44; se ha descrito que las concentraciones s&#233;ricas totales de 25&#40;OH&#41;D&#44; 1&#44;25&#40;OH&#41;2D y DBP tras suplementos con VD3 o VD2 no modifican al inicio del tratamiento&#44; aunque al final del mismo los niveles s&#233;ricos de 25&#40;OH&#41;D3 aumentan significativamente m&#225;s que los de 25&#40;OH&#41;D2&#44; modific&#225;ndose tambi&#233;n la concentraci&#243;n de DBP en el suero&#44; pero en cambio los niveles de 25&#40;OH&#41;D libre o 25&#40;OH&#41;D biodisponible fueron similares tanto con suplementos de VD 2 y&#47;o VD 3&#46; La menor eficiencia de la VD 2 para elevar los niveles s&#233;ricos totales de 25&#40;OH&#41;D frente a la VD 3 se ha atribuido a que 25&#40;OH&#41;D2 tiene una menor afinidad para unirse a DBP en relaci&#243;n con 25&#40;OH&#41;D3&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un tercer factor que influye en la relaci&#243;n DBP con la fracci&#243;n libre es que la DBP presenta variaciones fenot&#237;picas que influyen en su afinidad con los metabolitos de VD&#46; Estas variaciones representan que la DBP est&#225; constituida por prote&#237;nas que tienen algunas diferencias y que est&#225;n relacionadas con el componente del grupo-espec&#237;fico &#40;Gc&#41; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>f&#44; Gc1s y Gc2&#44; y que tienen que ver con polimorfismos en el gen de la DBP o gen Gc&#46; Estas variaciones se producen por secuencia de amino&#225;cidos distintos de la DBP &#40;Gc1s&#44; Gc1f&#44; y Gc2&#41; que alteran la afinidad de uni&#243;n a los metabolitos de VD para la DBP&#44; de forma que aquellos que muestran Gc1f tienen la m&#225;s alta avidez y los de Gc2 la m&#225;s baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#44; y ello se compensa con variaciones en los niveles s&#233;ricos de DBP siendo el Gc2 el menos alto y el Gc1f el m&#225;s alto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; es decir&#44; a menos afinidad&#44; mayor concentraci&#243;n de DBP y viceversa&#46; Esta variabilidad en los alelos Gc se asocia a diferencias raciales&#44; de forma que las poblaciones de razas negras y asi&#225;ticas muestran una mayor presencia de la forma Gc1f de DBP&#44; mientras que la raza blanca muestra con mayor frecuencia la forma Gc1s&#46; La forma Gc2&#44; que tiene menor afinidad por la DBP&#44; se encuentra m&#225;s en la raza blanca y rara vez se encuentra en la raza negra&#44; de manera que se ha indicado que estas diferencias de afinidad reflejan la mayor pigmentaci&#243;n de la piel&#46; Dentro de las variaciones fenot&#237;picas de la DBP&#44; pueden a su vez producirse cambios derivados de polimorfismos &#40;SNP&#41;&#44; como rs7041 y rs4588&#44; entre otros&#46; Los polimorfismos rs4588 y rs7041 est&#225;n asociados con los niveles de 25&#40;OH&#41;D m&#225;s bajos y se observan en mayor frecuencia en hisp&#225;nicos y afroamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Las combinaciones de estos alelos pueden alterar la concentraci&#243;n de DBP y la afinidad para 25&#40;OH&#41;D y 25&#40;OH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; As&#237;&#44; Santos et al&#46; han encontrado que los polimorfismos rs4588 y rs7044 est&#225;n asociados con concentraciones de 25&#40;OH&#41;D m&#225;s bajas en mujeres j&#243;venes y sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Cheung et al&#46; encuentran 4 polimorfismos &#40;rs2282679&#44; rs10741657&#44; rs12785878 y rs6013897&#41; y describieron que mientras rs2282679 est&#225; asociado con los niveles s&#233;ricos de 25&#40;OH&#41;D bajos&#44; rs12785878 est&#225; asociado solo con deficiencia de VD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto de que la internalizaci&#243;n en la mayor&#237;a de las c&#233;lulas inmunitarias es independiente de la megalina es importante&#44; porque implica que el acceso de los metabolitos de la VD a estas c&#233;lulas podr&#237;a depender o de la uni&#243;n a receptores Fc gamma o de la fracci&#243;n libre de la VD&#44; que tiene una relaci&#243;n inversa con las concentraciones plasm&#225;ticas de DBP y&#44; en consecuencia&#44; a las concentraciones plasm&#225;ticas circulantes de VD&#44; y es la situaci&#243;n opuesta a las c&#233;lulas del SNC que s&#237; utilizan la internalizaci&#243;n por megalina&#46; De esta forma&#44; podr&#237;a hipotetizarse que un nivel bajo de DBP podr&#237;a suponer una internalizaci&#243;n alta a las c&#233;lulas inmunitarias y opuesta a las c&#233;lulas del SNC&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Las enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina D</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias enzimas participan espec&#237;ficamente en el metabolismo de la VD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La primera es CYP2R1&#44; que convierte la VD en 25&#40;OH&#41;D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Una de ellas&#44; 1&#945;-hidroxilasa &#40;CYP27B1&#41;&#44; que es codificada por el gen CYP27B1&#44; que ha sido citada previamente&#44; cataliza la hidroxilaci&#243;n de 25&#40;OH&#41;D a 1&#44;25&#40;OH&#41;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#44; que se unir&#225; a el VDR&#46; La segunda es la 1&#44;25-dihidroxivitamina D 24-hidroxilasa &#40;24-hidroxilasa&#44; CYP24A1&#41;&#44; que es una enzima que es codificada por el gen CYP24A1 y act&#250;a en la degradaci&#243;n a trav&#233;s de la hidroxilaci&#243;n de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D y&#44; en consecuencia&#44; act&#250;a en el camino opuesto&#46; Las 2 corresponden a enzimas de la superfamilia de citocromo p450&#46; No se hallado relaci&#243;n de variantes en el gen que codifica la DBP con la EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">El receptor de vitamina D</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 1&#44;25&#40;OH&#41;2D es el metabolito de la VD que se une al VDR&#44; que es un receptor nuclear&#46; En situaciones patol&#243;gicas&#44; el VDR puede distribuirse principalmente en el citoplasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Cuando se produce la interacci&#243;n del VDR con su ligando 1&#44;25&#40;OH&#41;2D se produce la formaci&#243;n de 2 superficies de interacci&#243;n donde participan prote&#237;nas independientes e interact&#250;a con el receptor retinoide X &#40;RXR&#41; necesario para la uni&#243;n con el ADN&#44; que se requiere para el reclutamiento de correguladores necesarios para la modulaci&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La uni&#243;n 1&#44;25&#40;OH&#41;2D-VDR se dimeriza con RXR y se transloca al n&#250;cleo donde se une a elementos de respuesta a la VD &#40;VDRE&#41; que act&#250;an con los genes de respuesta a la VD&#46; Los genes diana pueden ser coactivadores o correpresores y a trav&#233;s del complejo VDR&#47;RXR se produce una inducci&#243;n o represi&#243;n de la transcripci&#243;n en el que participan ATPasas y prote&#237;nas involucrados en el reclutamiento de la ARN polimerasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Aparte de este mecanismo relacionado con VDRE&#44; VDR puede inhibir genes antagonizando ciertos factores de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; Existen variantes al&#233;licas del gen VDR&#46; Se ha descrito una mayor susceptibilidad de determinadas variantes a las infecciones y una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes&#44; como la EM y el c&#225;ncer&#44; y ello podr&#237;a ser debido a una reducci&#243;n de la estabilidad VDR-mRNA y&#44; por lo tanto&#44; a la reducci&#243;n de expresi&#243;n de VDR&#46; Existen algunas variaciones del gen VDR que conduce a un receptor no funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se han descrito polimorfismos en el gen que codifica VDR &#40;ApaI&#44; TaqI&#44; FokI and BsmI&#41; y se ha encontrado estudios con asociaciones significativas a la EM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">49-51</span></a> y otros no<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">52-57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Metabolismo de la vitamina en el sistema nervioso central</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque tradicionalmente se ha considerado que la VD participa en el metabolismo &#243;seo&#44; su presencia en el SNC indica que act&#250;a en algunas de sus funciones&#44; incluso es considerada como un neuroesteroide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La 25&#40;OH&#41;D se encuentra en el LCR de pacientes con EM y en los sujetos de control y se correlaciona positivamente con 25&#40;OH&#41;D s&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; y los niveles de DBP tambi&#233;n est&#225;n presentes en el LCR de controles y son m&#225;s prevalentes en los pacientes con EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Esto confirma que la VD y su principal prote&#237;na transportadora acceden al SNC&#46; En la EAE&#44; se ha demostrado un aumento en la expresi&#243;n de mRNA-VDR y de mRNA-CYP27B1 en el SNC frente a controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Teniendo en cuenta que la expresi&#243;n de VDR y CYP27B1 est&#225; presente en neuronas y astrocitos de donantes sanos&#44; se podr&#237;a formular la hip&#243;tesis que la VD puede tener acciones espec&#237;ficas sobre el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En este sentido&#44; ha sido descrito que en cultivos in vitro de c&#233;lulas gliales suplementados con 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3 la gl&#237;a muestra efectos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; lo que apoyar&#237;a un potencial terap&#233;utico en la EM&#46; Considerando que 1&#44;25&#40;OH&#41;2D puede atravesar la barrera hematoencef&#225;lica y que la mayor&#237;a de las c&#233;lulas del SNC&#44; incluyendo la microgl&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; expresan VDR&#44; la idea de una acci&#243;n directa sobre el SNC de la VD es una posibilidad y recientemente se ha se&#241;alado la acci&#243;n de la VD sobre las histonas generando una alteraci&#243;n epigen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; que ha sido relacionada con la EM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; Como se ha descrito&#44; VDR se hallan presentes en neuronas y gl&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; VDR y CYP27B1 est&#225;n expresados en neuronas y astrocitos de personas sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En ratas hembras con EAE&#44; se observ&#243; que 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3 incrementa la expresi&#243;n de nRNA-VDR y mRNA-CYP27B1 en comparaci&#243;n con los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Se produce un aumento de la expresi&#243;n de mRNA-CYP24A1 por la exposici&#243;n a la 1&#44;25&#40;OH&#41;2D en el cultivo de la l&#237;nea celular astrocitoma C6 y en el cultivo de astrocitos procedentes de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; La expresi&#243;n de CYP24A1 en macr&#243;fagos es modificada por IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Se ha observado asimismo una reducci&#243;n de la producci&#243;n de TNF y de interleucina-1&#946; en una l&#237;nea celular de microgl&#237;a expuesta a 1&#44;25&#40;OH&#41;2D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y una reducci&#243;n de nRNA-TNF y del mRNA del factor estimulante de colonias de macr&#243;fagos en cultivo c&#233;lulas primario de astrocitos de rata y en una l&#237;nea celular de astroglioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Asimismo la inmunorreactividad de MHC clase disminuye en la EAE despu&#233;s del tratamiento con 1&#44;25&#40;OH&#41;2D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es especialmente interesante el art&#237;culo de Smolders et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> porque permite extrapolar la presencia del metabolismo de la VD en el SNC sano y en la EM&#46; Estos autores confirman la expresi&#243;n nuclear de VDR en todas las neuronas&#44; incluso en hipot&#225;lamo&#46; La CYP24A1 est&#225; expresada en el citoplasma de pr&#225;cticamente todas las neuronas&#44; incluido el hipot&#225;lamo&#44; pero sobre todo en los n&#250;cleos supra&#243;ptico y periventricular&#44; y en el hipot&#225;lamo colocaliza con cortisol-releasing hormone &#40;CRH&#41;&#44; vasopresina y oxitocina&#46; En la sustancia blanca normal&#44; en pacientes y en controles se halla la actividad nuclear de VDR en oligodendrocitos &#40;OL&#41;&#46; Tambi&#233;n hay expresi&#243;n de VDR en la microgl&#237;a&#44; pero no de CYP24A&#46; En astrocitos se observa tanto la expresi&#243;n de VDR nuclear como CYP24A citoplasm&#225;tica&#46; Sin embargo&#44; en algunos pacientes se halla la expresi&#243;n de VDR en citoplasma&#44; especialmente en aquellas c&#233;lulas gliales que tienen mayor expresi&#243;n de GFAP&#46; En la sustancia blanca de apariencia normal&#44; la expresi&#243;n glial de mRNA-VDR y de mRNA-CYP27B1 no var&#237;a frente a lo que se halla en c&#233;lulas mononucleares perif&#233;ricas&#44; mientras que la expresi&#243;n de mRNA-CYP24A1 y mRNA-LRP2 est&#225;n aumentadas en los controles&#46; En la EM&#44; la expresi&#243;n de mRNA-VDR est&#225; aumentada significativamente frente a controles&#44; mientras que las expresiones de mRNA-CYP24A1&#44; mRNA-CYP27B1 y mRNA-megalina no var&#237;an&#46; Asimismo estos autores hallan expresi&#243;n de VDR citoplasm&#225;tico en la gl&#237;a en el centro de las lesiones de EM cr&#243;nicas no activas y en algunas c&#233;lulas hay un anillo perilesional con expresi&#243;n de VDR&#46; La expresi&#243;n de mRNA-VDR y mRNA-CYP27B1 es mayor en las lesiones cr&#243;nicas que muestran actividad frente a la sustancia blanca a normal&#46; No hay diferencias&#44; sin embargo&#44; entre las lesiones cr&#243;nicas no activas con la sustancia blanca aparentemente normal&#46; La expresi&#243;n de mRNA-megalina est&#225; disminuida en las lesiones cr&#243;nicas activas o no frente a la sustancia blanca aparentemente normal&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Smolders et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> incluyen en su art&#237;culo una serie de experimentos in vitro que muestran el efecto de la adici&#243;n de VD a determinadas l&#237;neas celulares relacionadas con el SNC&#46; As&#237;&#44; la adici&#243;n in vitro de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3 en un cultivo con la l&#237;nea celular SH-SY5Y de neuroblastoma&#44; que incluye b&#225;sicamente neuronas&#44; induce la expresi&#243;n de mRNA-CYP24A&#46; La adici&#243;n de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3 a cultivos in vitro a una l&#237;nea celular de astrocitos humanos primarios y a l&#237;neas celulares de astroglioma &#40;U343 y U373&#41; mostraron la sobrerregulaci&#243;n dependiente de la dosis de mRNA-VDR y de mRNA-CYP24A1 pero no se produjo un efecto sobre la expresi&#243;n de mRNA-CYP27B1&#46; En un cultivo primario de astrocitos y en un cultivo de microgl&#237;a se a&#241;adieron IFN-&#947;&#44; TNF y 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3&#46; El IFN-&#947; y el TNF sobrerregularon mRNA-CYP27B1 en la microgl&#237;a y los astrocitos&#46; Tanto en las c&#233;lulas tratadas con IFN-&#947; y TNF&#44; la adici&#243;n de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3 supuso que el incremento en la expresi&#243;n de mRNA-CYP27B1 fue menor que sin a&#241;adir 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3&#46; La sobrerregulaci&#243;n de CYP27B1 y CYP24A1 producida por IFN-&#947;&#47;TNF y 1&#44;25&#40;OH&#41;2D3 fue m&#225;s pronunciada en astrocitos que en microgl&#237;a&#46; A trav&#233;s de estudios inmunohistoqu&#237;micos han localizado megalina en el endotelio de la microvasculatura cerebral y el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> y&#44; por tanto&#44; debe plantearse que la DBP y la VD acceden al SNC a trav&#233;s de la megalina y se ha hallado que la expresi&#243;n de mRNA-megalina est&#225; disminuida en las lesiones de MS&#44; tanto activas como inactivas&#46; El mecanismo por el cual 1&#44;25&#40;OH&#41;2D favorece la diferenciaci&#243;n neuronal no est&#225; claro&#44; pero probablemente sea a trav&#233;s de actuar sobre factores de crecimiento&#44; habi&#233;ndose observado c&#243;mo 1&#44;25&#40;OH&#41;2D sobrerregula la expresi&#243;n de NT-3 y NGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; as&#237; como GDNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; CNTF o BDNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Metabolismo de la vitamina D y remielinizaci&#243;n en la esclerosis m&#250;ltiple</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mielinizaci&#243;n es el proceso que conduce a dotar a axones mielinizables de una envoltura de mielina&#46; Hay evidencia de que al inicio de la EM existe una remielinizaci&#243;n en las lesiones desmielinizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">80-82</span></a>&#44; lo que tambi&#233;n se observa en neuroimagen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">83-89</span></a> pero es incompleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> y desaparece con el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#44; y ello puede producirse debido a la dificultad de migraci&#243;n y acceso de las c&#233;lulas precursoras de OL &#40;OPC&#41; a las &#225;reas desmielinizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; o a que en ellas no se encuentran las condiciones adecuadas para su diferenciaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; La posibilidad que ello sea producido por un agotamiento del n&#250;mero de las OPC disponibles para la remielinizaci&#243;n con el tiempo no parece que sea posible porque los estudios post mortem de pacientes con EM revelan que ello no es as&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">94-97</span></a>&#46; La remielinizaci&#243;n disminuye con la edad al margen de cualquier enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a>&#46; Por ello&#44; lo m&#225;s probable es que las OPC no sean capaces de madurar en OL&#44; porque existe un microambiente que evita la diferenciaci&#243;n de las OPC y la posterior remielinizaci&#243;n de los axones&#46; Todo ello es relevante en el tratamiento de los pacientes con EM&#44; ya que la actual terap&#233;utica solo es efectiva en el control de los mecanismos inmunitarios y&#44; en consecuencia&#44; en las fases iniciales de la enfermedad&#44; pero no tienen acci&#243;n en la remielinizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe poco sobre el papel de la VD durante la mielinizaci&#243;n&#44; pero varios estudios han indicado un potencial papel de la VD en la mielinizaci&#243;n y la remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">100&#8211;108</span></a>&#44; a diferentes niveles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La asociaci&#243;n de componentes miel&#237;nicos y VD protege con la EAE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;104</span></a> y un modelo de enfermedad de Krabbe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Dado que la VD disminuye la expresi&#243;n de la sintasa del &#225;cido n&#237;trico inducible en la microgl&#237;a&#44; podr&#237;a influir en el equilibrio inflamatorio-antiinflamatorio que es relevante en la remielinizaci&#243;n&#46; La VD tambi&#233;n aumenta la activaci&#243;n microglial&#44; lo que podr&#237;a facilitar la eliminaci&#243;n de los restos de mielina y facilitar la remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Si se a&#241;ade VD a un cultivo de c&#233;lulas OPC se induce una sobrerregulaci&#243;n de la transcripci&#243;n de VDR&#44; as&#237; como de NGF&#44; pero no del mRNA de prote&#237;na b&#225;sica de mielina o la prote&#237;na proteolip&#237;dica&#46; Como se ha se&#241;alado previamente&#44; los OL expresan VDR y la depleci&#243;n de 1&#44;25&#40;OH&#41;2D conduce a una disminuci&#243;n de la diferenciaci&#243;n hacia OL y desmielinizacion<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#44; y por ello la VD y VDR son reguladores positivos de la diferenciaci&#243;n de las OPC&#46; La expresi&#243;n de VDR ha sido descrita en las OPC en cultivo en el tejido de la EM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span></a> En las c&#233;lulas OPC&#44; VDR heterodimeriza junto a RXR-&#947; y participa en la diferenciaci&#243;n OPC que se expresa en las OPC durante la remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; El bloqueo de VDR reduce la diferenciaci&#243;n OPC in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a> y la mielinizaci&#243;n y la remielinizaci&#243;n&#44; y la activaci&#243;n de VDR a trav&#233;s de VD aumenta la diferenciaci&#243;n&#46; Asimismo&#44; las c&#233;lulas madre de origen neural &#40;NSC&#41; expresan VDR y 1&#44;25&#40;OH&#41;2D<span class="elsevierStyleInf">&#46;</span> 1&#44;25&#40;OH&#41;2D incrementa la proliferaci&#243;n de las NSC y su diferenciaci&#243;n a neuronas y OL reduciendo la artrogliosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; La administraci&#243;n de VD promueve la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas NSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1230"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; La Spp1 es una citocina regulada por la VD y ha sido implicada en la EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#44; mejora la formaci&#243;n de la mielina in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a> y se expresa en niveles altos durante la remielinizaci&#243;n en un modelo animal de la toxina inducida por la desmielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n microglial favorecida por la VD produce la fagocitosis de los p&#233;ptidos &#946;-amiloides &#40;A&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a> evitando el da&#241;o sobre el ax&#243;n ya que en las placas de desmielinizaci&#243;n existe un aumento de la expresi&#243;n de A&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">118-120</span></a>&#44; que inicialmente es favorecedor&#44; pero que posteriormente puede generar toxicidad&#46; La megalina participa en la endocitosis y la internalizaci&#243;n de la APP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> y de los p&#233;ptidos A&#946;&#44; y se ha descrito en neuronas hipoc&#225;mpicas un complejo entre megalina-APP y Fe65 que actuar&#237;a como regulador en la toxicidad por los p&#233;ptidos A&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; El potencial papel de la APP y su v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n ha sido revisado recientemente por parte de los autores de este art&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#44; partiendo del hallazgo de que la mielina fija trazadores de amiloide en PET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; La APP est&#225; sobrerregulada en axones desmielinizados y supone la activaci&#243;n de la cascada amiloide favoreciendo la producci&#243;n de A&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">125&#44;126</span></a>&#46; La expresi&#243;n de APP tambi&#233;n aumenta tras la lesi&#243;n compresiva en la sustancia blanca medular en la rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46; VD produce un aumento en la expresi&#243;n de APP en ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a> y se ha hipotetizado su papel en la remielinizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de remielinizaci&#243;n se pierde durante las fases avanzadas de la EM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;129</span></a>&#46; Este aspecto es relevante en el tratamiento de los pacientes con EM&#44; ya que la actual terap&#233;utica solo es efectiva en el control de los mecanismos inmunitarios y en consecuencia en la fases iniciales de la enfermedad&#44; pero no tienen acci&#243;n en la remielinizaci&#243;n y&#44; en consecuencia&#44; en la aparici&#243;n de secuelas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;131</span></a>&#46; El metabolismo de la VD est&#225; presente en el SNC&#44; participa en el proceso de mielinizaci&#243;n y puede estar influido por acciones externas como la dieta&#44; la exposici&#243;n al sol o la administraci&#243;n de suplementos&#46; El conocimiento de los mecanismos b&#225;sicos de los efectos de la VD en la mielinizaci&#243;n podr&#225; permitir en el futuro poder aconsejar de forma m&#225;s precisa a los pacientes con EM&#44; cual es la actitud a realizar ante la observaci&#243;n de una deficiencia de VD&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Favorecer el microambiente</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer en entorno para remielinizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de la activaci&#243;n microglial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la eliminaci&#243;n de residuos miel&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evitar la toxicidad sobre el ax&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de la activaci&#243;n microglial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la eliminaci&#243;n de p&#233;ptidos &#946;-amiloides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover la remielinizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumentar la expresi&#243;n de Spp1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la producci&#243;n de mielina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover la remielinizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Incrementar la expresi&#243;n de APP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la producci&#243;n de mielina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n a OL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la diferenciaci&#243;n de OPC en OL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sobrerregulaci&#243;n de VDR en las OPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VDR heterodimeriza con RXR-&#947;&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Favorecer la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n a OPC</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la diferenciaci&#243;n de NSC en OPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de VDR en c&#233;lulas NSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumentar el n&#250;mero de OPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Favorecer la proliferaci&#243;n de NSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de VDR en c&#233;lulas NSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumentar el n&#250;mero de NSC y posteriormente OPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducir la diferenciaci&#243;n de NSC en estirpe astrocitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Activaci&#243;n de VDR en c&#233;lulas NSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducir la astrocitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
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