Modelos experimentales de desmielinización-remielinización

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After entering the bloodstream, the chemical or toxic agent enters into contact with axons, causing myelin degeneration; this microenvironment induces microglial activation, ROS formation, inflammatory cytokine release, and reactive gliosis. This ultimately leads to the loss of myelin sheaths and myelin-producing cells (oligodendrocytes). This stage is followed by regeneration, where the number of activated cells (astrocytes and microglia) decreases and oligodendrocyte precursor cells migrate mainly from the CC or SVZ to replace damaged cells and promote remyelination." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "L. Torre-Fuentes, L. Moreno-Jiménez, V. Pytel, J.A. Matías-Guiu, U. Gómez-Pinedo, J. Matías-Guiu" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Torre-Fuentes" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Moreno-Jiménez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "V." "apellidos" => "Pytel" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "J.A." 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La inducción se realiza por la aplicación del agente inmunoestimulante por vía intramuscular o subcutánea. Una vez iniciado el estadio inflamatorio, se observa un incremento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, linfocitos T y microglía activada, provocando a su vez generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño en los oligodendrocitos y la mielina, además de provocar una gliosis reactiva y alteración de la pared capilar, generando edema. Transcurrido este estadio, en el proceso regenerativo la cantidad de células activadas (astrocitos y microglía) disminuyen y se observa una migración de progenitores oligodendrogliales, principalmente desde el cuerpo calloso (CC) o la zona subventricular (SVZ), para sustituir las células afectadas e iniciar la remielinización. B) Inducción en los modelos de desmielinización. La inducción se realiza por la aplicación de un agente químico o tóxico por varias vías: oral (dieta), local (intracerebral), intramuscular o subcutánea. Una vez administrado y ya en torrente sanguíneo, el agente tóxico en contacto con los axones produce degeneración mielínica, provocando un microambiente que de forma secundaria induce la activación de células de microglía, generación de ROS, así como la liberación de citoquinas inflamatorias y gliosis reactiva, teniendo como punto final la pérdida de las vainas de mielina y de las células generadoras de mielina (oligodendrocitos). Transcurrido este estadio, en el proceso regenerativo la cantidad de células activadas (astrocitos y microglía) disminuyen y se observa una migración de progenitores oligodendrogliales, principalmente desde el CC o la SVZ, para sustituir las células afectadas e iniciar la remielinización." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl desarrollo de modelos experimentales es un elemento esencial para avanzar en el conocimiento de las enfermedades y en la búsqueda de terapias específicas y efectivas. Esta necesidad se ve dificultada en la esclerosis múltiple (EM) por el hecho de que esta enfermedad solo aparece en el ser humano y que las enfermedades desmielinizantes en animales muestran diferencias importantes sobre cualquier enfermedad humana que comprometa el sistema nervioso central (SNC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">1–3</a>. Así, la búsqueda de modelos animales para las enfermedades desmielinizantes ha conducido a modelos in vitro e in vivo, siendo estos últimos inducidos con lesiones químicas, virales o inmunes, además de los animales transgénicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">1,4–6</a>. Al no disponer de un modelo equiparable a la EM, la información debe obtenerse de varios de ellos, de forma que el conocimiento de los mecanismos de los distintos modelos existentes permite una aproximación de lo que ocurre en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">7</a>.Aunque la EM es una enfermedad inflamatoria en el origen, la falta de reparación en las lesiones, la remielinización incompleta y la neurodegeneración, son los factores que conducen a la progresión y a la discapacidad. Este aspecto es relevante en el tratamiento de los pacientes con EM, ya que la actual terapéutica solo es efectiva en el control de los mecanismos inmunes y en consecuencia en las fases iniciales de la enfermedad, pero no tienen acción en la remielinización y por lo tanto tampoco en la aparición de secuelas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">8,9</a>. Es por ello, que la remielinización es el objetivo de nuevas opciones terapéuticas en la EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">10</a> y en esta revisión abordaremos los modelos disponibles que nos permiten disponer de información sobre esa fase de la enfermedad y que permiten establecer diseños de evaluación de fármacos.DesarrolloModelos in vitroLos modelos in vitro consisten en cultivos celulares de células aisladas del cerebro de mamíferos o de líneas de células inmortalizadas que permiten estudiar las interacciones entre sus células. Estas líneas celulares pueden ser transformadas genéticamente, las cuales son estables y pueden ser sometidas a diversas condiciones experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">6,11</a>. En el SNC, pueden utilizarse cultivos celulares de microglía (mesodérmica), neuronas, astrocitos y oligodendrocitos además de sus precursores (ectodérmicas). En la EM, los cultivos de células de la microglía permiten extrapolar su papel en la respuesta inmune en el SNC, analizando su respuesta ante diversas señales, como por ejemplo las bioquímicas, y analizando los potenciales mecanismos de activación de estas células<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">6,12,13</a>. Los cultivos de células de linajes ectodérmicos permiten evaluar la cascada de eventos posteriores a la desmielinización, el soporte metabólico en zonas de lesión por parte de los astrocitos, las vías de activación y señalización involucradas en el reemplazo de oligodendrocitos y remielinización de axones afectados. Es especialmente interesante la utilización de cultivos de células precursoras de oligodendrocitos o de células neurales indiferenciadas, ya que nos permiten evaluar los procesos de diferenciación, observar el efecto de factores inflamatorios, testar nuevos compuestos químicos destinados a favorecer la proliferación de los oligodendrocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">6</a>, así como desarrollar estrategias que ayuden a mejorar el proceso de remielinización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">14</a>. Nuestro grupo ha utilizado estas células para transfectar mutaciones asociadas a la enfermedad de Alexander y conocer los mecanismos de la mielinización en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">15</a>. Los cultivos primarios de astrocitos son también interesantes ya que estas células participan en el ambiente local, el cual es imprescindible en el proceso de remielinización, actuando mediante la secreción de factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de plaquetas o el factor de crecimiento insulínico tipo 1, los cuales han mostrado que promueven la remielinización. La principal desventaja de estos modelos in vitro es que la respuesta de los tipos celulares individuales no tiene por qué reflejar totalmente lo que ocurre en el tejido. Los cultivos de rodajas son modelos in vitro que permiten estudiar las interacciones célula-célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">14</a> y acercarse más a las condiciones in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">16</a>, así como observar la interacción del sistema inmune con los mecanismos del daño y reparación del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">1</a>, permitiendo regular las alteraciones en la maduración de los oligodendrocitos y el fallo de la remielinización relacionada a una astrogliosis crónica del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">5</a>. Los modelos en rodajas presentan ciertas limitaciones, como el procedimiento de obtención de las rodajas, ya que se requieren muestras de 200 a 500 micras de espesor procedentes de animales jóvenes o incluso neonatales, que deben manipularse en laboratorios con condiciones especiales para gas carbógeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">17,18</a>.Modelos in vivoLos modelos experimentales in vivo aplicables al conocimiento en la EM pueden clasificarse en tres bloques: 1) modelos autoinmunes y/o inflamatorios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A), como la encefalitis alérgica experimental (EAE) y aquellos desencadenados por virus; 2) modelos de desmielinización-remielinización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B), incluyéndose las lesiones químicas por cuprizona, lisolecitina, bromuro de etidio, así como el modelo de zebrafish; 3) los modelos transgénicos, los cuales se intentan acercar de manera más similar a la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">14</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Modelos autoinmunes y/o inflamatoriosLa encefalitis alérgica experimentalLa EAE es una aproximación a las características de la EM: inflamación, desmielinización, pérdida axonal y gliosis. La principal diferencia entre la EM y la EAE es que en esta última se requiere una inmunización externa para desarrollarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">3,19</a>. Existen diferentes protocolos para inducir la enfermedad pero los más utilizados se basan en la inmunización del animal con un autoantígeno para inducir la activación de sus células T reactivas (EAE activa) o bien en la transferencia de células T autorreactivas a un animal naïve (EAE pasiva)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">6,20</a>. Para provocar la EAE de manera activa se necesita un adyuvante, siendo el más utilizado el Complete Freund's Adjuvant<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">21</a>, el cual produce una lenta liberación del antígeno procedente del inóculo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">2</a> además de utilizar alguna especie de micobacteria, normalmente Bordetella pertussis, la cual provoca una expansión clonal de linfocitos T autorreactivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">6</a>, potenciando de esta manera las manifestaciones típicas de EM al favorecer la respuesta inmune humoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">22</a>. Aunque la EAE ha sido utilizada para estudiar los mecanismos relacionados con la neuroinflamación y la respuesta inmune, también ha sido utilizada para el estudio de los procesos de desmielinización y remielinización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">19</a>. Al igual que en la EM, la edad, el género y los factores ambientales tienen una profunda influencia en la susceptibilidad, severidad y curso de la EAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">14</a>. Este modelo ha sido testado en diferentes especies con el fin de encontrar aquel que mejor mimetice a la enfermedad en humanos. Así, se han ensayado en primates, como los monos Rhesus, que mostraron parálisis asociada a infiltrados perivasculares y desmielinización en el cerebro y la médula espinal, así como encefalomielitis diseminada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">23–25</a>. En este caso se desarrollan síntomas clínicos severos hiperagudos, de forma que es un modelo que se acerca más a la variante Marburg. El Marmoset es otra especie a la que se ha inducido la EAE con diferentes procedimientos: a) por medio de un homogenado de materia blanca provocando lesiones que se parecen a las observadas en las autopsias de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">26</a>, b) mediante la administración de glicoproteína oligodendroglial de la mielina (MOG) recombinante humana provocando lesiones desmielinizantes más pequeñas pero más duraderas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">26,27</a> o c) mediante la inmunización con una dosis subclínica de MOG recombinante de rata seguido de una inyección de TNFα e interferón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">27,28</a>. Aunque la EAE en primates se asemeja más a la enfermedad en humanos que la de los roedores en relación con los cambios patológicos, existen limitaciones tanto éticas como de coste para su uso, cuando es posible utilizar animales menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">27</a>.Los roedores presentan amplias diferencias con los humanos en cuanto a su sistema inmune pero permiten evaluar el carácter crónico y progresivo de la enfermedad a través de estudios inmunogenéticos, histopatológicos y terapéuticos. En el ratón la EAE es inducida mediante la respuesta inmunológica causada tras la inyección de los antígenos de mielina, como el péptido de la proteína proteolipídica (PLP), la MOG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">29</a> y la proteína básica de la mielina (MBP), observándose en estos dos últimos activación de microglía, infiltración perivascular de linfocitos T y B e incluso en algunos casos, se observa daño en la mielina que tiende a correlacionar con los periodos de recaída de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">30</a>. A su vez, también se han desarrollado modelos en ratón para la neuromielitis óptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">31,32</a>. En el modelo de EAE en rata, la enfermedad consiste en la infiltración inflamatoria de las células mononucleares en la médula espinal, cerebelo y bulbo raquídeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">33</a>. Asimismo, existen dos modelos de EAE con Guinea pigs (Hartley y línea 13) en las cuales se han desarrollado estudios tras la inducción de EAE. Se ha considerado que la línea 13 podría suponer uno de los modelos que mimeticen mejor la desmielinización producida en la EM, ya que desarrolla una sintomatología caracterizada por recaídas crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">34</a>. Además existe un modelo de EAE sobre el zebrafish<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">35</a>.Modelos de enfermedades desmielinizantes viralesExisten modelos que se basan en la utilización de virus para inducir desmielinización en el SNC. El Theiler's murine encephalomyelitis virus es un patógeno exclusivo de ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">36,37</a> capaz de inducir en estos una enfermedad neurológica desmielinizante por infección de las neuronas, la cual se manifiesta como una encefalitis normalmente subclínica. Tras este primer estadio agudo le sigue una fase crónico-progresiva caracterizada por procesos de desmielinización-remielinización que afecta principalmente a la médula espinal y donde se puede apreciar daño en los macrófagos, microglía, oligodendrocitos y astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">2,37–39</a>. Las lesiones en la médula espinal están caracterizadas por una inflamación crónica, la formación de placas confluentes de la primera desmielinización, una extensión variable del daño axonal y remielinización. La desmielinización activa ocurre en sitios donde la microglía está activada y hay infiltración de macrófagos, es decir, que estas lesiones comparten características esenciales con las presentes en EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">2</a>.La cepa no virulenta A7 del Semliki Forest Virus es otro virus neuroinvasivo que, tras ser inoculado periféricamente en ratones susceptibles, induce daño en la mielina del SNC. Esta cepa induce viremia, que dura 3-4 días, tras la cual el virus se elimina de la sangre. En las siguientes infecciones este virus es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica infectando neuronas y oligodendrocitos, donde la replicación viral tiene su máximo a los 5-7 días, mientras que la desmielinización se observa entre los 13 y los 17 días. Se sabe que el daño en la mielina depende de la cepa del virus, la edad del portador y del desarrollo del sistema inmune del animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">20</a>.El Japanese Macaque Encephalomyelitis (JME) es una enfermedad desmielinizante asociada a un herpesvirus de simios. JME normalmente aparece en animales adultos jóvenes, y no muestra preferencias por género. Patológicamente, causa áreas multifocales de desmielinización con pérdida de oligodendrocitos y pérdida axonal variable en la materia blanca del cerebro, cerebelo, bulbo raquídeo y médula espinal asociada con infiltrados de macrófagos y linfocitos. Tiene similitudes clínicas, de resonancia magnética y patológicas con la EM, aunque también presenta ciertas diferencias como son la cantidad de neutrófilos y linfocitos en LCR, así como necrosis y hemorragias como parte de la patología. Las lesiones observadas en estos animales son tanto agudas como crónicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">40,41</a>.El Mouse Hepatitis (corona) virus es un virus que puede inducir diversas enfermedades dependiendo de la cepa. La enfermedad neurológica se produce después de una infección intracraneal o nasal con una cepa neurovirulenta. Esta enfermedad se desarrolla en dos fases, la primera de ellas comienza días después de la infección y resulta en una panencefalitis inducida por virus. Tras esta fase los animales se recuperan y pasadas 4 semanas puede comenzar la segunda fase, la cual está caracterizada por una enfermedad neuroparalítica con lesiones inflamatorias desmielinizantes. El virus es eliminado del cerebro al final de la primera fase pero los RNA virales permanecen en los tejidos durante toda la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">6,42</a>.Una diferencia relevante entre los modelos virales y los modelos EAE es que la desmielinización inflamatoria crónica inducida por virus está asociada a una activación muy importante de la microglía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">6</a>.Modelos de desmielinización-remielinizaciónModelos químicos de lesiónLos agentes más utilizados en estos modelos son cuprizona, lisolecitina y bromuro de etidio. Todos ellos son capaces de producir una desmielinización focal tras su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">6</a>. Aún así, los dos primeros son los más utilizados debido a su capacidad de inducir una desmielinización extensa en ciertos lugares del SNC como el cuerpo estriado, el hipocampo, la médula espinal o el nervio óptico, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">6,43</a>. La cuprizona es un agente quelante ampliamente utilizado debido a que es capaz de inducir desmielinización en el SNC tras su administración sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">44</a>. Se ha observado que provoca el desarrollo de lesiones desmielinizantes agudas que pueden evolucionar a un proceso crónico mientras persista su administración. Este modelo tiene la ventaja de que, una vez suprimida la administración, se desencadena un proceso espontáneo de remielinización permitiendo el estudio de ambos mecanismos. Otra de las grandes ventajas es que el compuesto provoca una supresión de células T permitiendo observar los procesos de desmielinización y remielinización, separando los efectos inducidos por la activación del sistema inmune de aquellos debidos al fármaco suministrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">6</a>. La lisolecitina, inyectada en la sustancia blanca, induce placas focales de desmielinización debido a la acción directa de la toxina, la cual daña la vaina de mielina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">2,45</a>. Además es un agente quimioatrayente para monocitos permitiendo que se desencadene una respuesta inflamatoria, pudiendo observarse sus efectos utilizando diferentes animales de experimentación como gatos y conejos, además de ratas y ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">46</a>. Al igual que en otros modelos tóxicos de desmielinización, la fase de destrucción de la mielina es rápidamente seguida de una remielinización, aunque la velocidad y el grado de remielinización son dependientes de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">2</a>. Por su parte, el efecto tóxico del bromuro de etidio se basa en su interacción con el DNA, afectando principalmente a los astrocitos, por lo que las lesiones producidas son inducidas por la ausencia de factores de soporte liberados por estas células. Con este modelo se ha observado que la remielinización mediada por oligodendrocitos requiere la presencia de astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">2,47</a>.Modelo de mielinización del zebrafishEl zebrafish es un animal de pequeño tamaño, con relativa simplicidad, transparencia óptica en estado embrionario, y cuyo desarrollo embrionario es rápido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">48</a>, permitiendo observar los axones mielinizados a partir del tercer día, y así analizar los procesos de mielinización y reparación in vivo y en tiempo real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">49</a>. Además, estos animales alcanzan la madurez sexual de forma muy temprana, son capaces de producir numerosas crías y su mantenimiento es mucho menos costoso que el de otros animales de experimentación. Asimismo, permite la generación de animales transgénicos que expresan proteína verde fluorescente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">50,51</a> en OL y OPC, lo que permite analizar la remielinización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">52,53</a> y testar tratamientos que la promuevan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">54</a>.Modelos con animales transgénicosLos ratones transgénicos en los cuales los genes que codifican para los componentes inmunes se han eliminado o insertado, permiten extrapolar el papel de determinados factores en la patogénesis del daño de SNC. En algunos modelos knockout para proteínas mielínicas se han conseguido reproducir alteraciones relacionadas con la EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">5</a>. Asimismo, se han realizado modelos para estudiar la mielinización basados en diferentes ratones mutados donde la mielina se encuentra afectada, como los ratones Shiverer (donde el gen que codifica para MBP está duplicado e invertido), ratón Rumpshaker (donde el gen que codifica para la PLP está mutado) y ratones Jimpy (con una mutación puntual en el gen que codifica para PLP) que desarrollan desmielinización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">6</a>.ConclusionesNo existe un modelo único que permita comprender los múltiples factores que pueden intervenir en el desarrollo de la EM y en cada una de sus fases, y por ello los investigadores tratan de acercarse a la enfermedad en aspectos y recursos que pueden ser muy diferentes. La generación de nuevos modelos o la aplicación de nuevas variaciones a los modelos actuales permitirá conocer lo que la enfermedad representa y cómo puede abordarse en terapéutica. Asimismo, los distintos modelos nos permiten extrapolar la respuesta terapéutica a determinadas opciones de tratamiento. La obtención de modelos que se acerquen cada vez más a lo que sucede en la EM, es la primera fase en la búsqueda de los mejores tratamientos para estos pacientes, pero probablemente, el conocimiento obtenido de todos ellos, es lo que realmente nos permitirá entenderla.En relación a la búsqueda de acciones sobre la desmielinización-remielinización, es indudable el papel de los modelos químicos, aunque no nos permiten una aplicabilidad a lo que realmente representa la enfermedad, de forma que es necesario incorporar otros diseños en función de los objetivos de cada investigación.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Sin embargo, en la esclerosis múltiple, no existe un modelo que permita una visión general de la enfermedad, de forma que es necesario utilizar una variedad de modelos que abarquen los distintos cambios que se producen. DesarrolloSe revisan los distintos modelos experimentales que pueden ser utilizados en la investigación en la esclerosis múltiple, tanto in vitro como in vivo. En relación a los modelos in vitro se analizan los distintos cultivos celulares y sus potenciales modificaciones así como los modelos en rodajas. En los modelos in vivo, se analizan los modelos de base inmune-inflamatoria como la encefalitis alérgica experimental en los distintos animales, además de las enfermedades desmielinizantes por virus. Por otro lado, se analizan los modelos de desmielinización-remielinización incluyéndose las lesiones químicas por cuprizona, lisolecitina, bromuro de etidio, así como el modelo de zebrafish y los modelos transgénicos. ConclusionesLos modelos experimentales nos permiten acercarnos al conocimiento de los diversos mecanismos que ocurren en la esclerosis múltiple. La utilización de cada uno de ellos depende de los objetivos de investigación que planteen." "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Desarrollo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionExperimental animal models constitute a useful tool to deepen our knowledge of central nervous system disorders. In the case of multiple sclerosis, however, there is no such specific model able to provide an overview of the disease; multiple models covering the different pathophysiological features of the disease are therefore necessary. DevelopmentWe reviewed the different in vitro and in vivo experimental models used in multiple sclerosis research. Concerning in vitro models, we analysed cell cultures and slice models. As for in vivo models, we examined such models of autoimmunity and inflammation as experimental allergic encephalitis in different animals and virus-induced demyelinating diseases. Furthermore, we analysed models of demyelination and remyelination, including chemical lesions caused by cuprizone, lysolecithin, and ethidium bromide; zebrafish; and transgenic models. ConclusionsExperimental models provide a deeper understanding of the different pathogenic mechanisms involved in multiple sclerosis. Choosing one model or another depends on the specific aims of the study." 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Una vez iniciado el estadio inflamatorio, se observa un incremento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, linfocitos T y microglía activada, provocando a su vez generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño en los oligodendrocitos y la mielina, además de provocar una gliosis reactiva y alteración de la pared capilar, generando edema. Transcurrido este estadio, en el proceso regenerativo la cantidad de células activadas (astrocitos y microglía) disminuyen y se observa una migración de progenitores oligodendrogliales, principalmente desde el cuerpo calloso (CC) o la zona subventricular (SVZ), para sustituir las células afectadas e iniciar la remielinización. B) Inducción en los modelos de desmielinización. La inducción se realiza por la aplicación de un agente químico o tóxico por varias vías: oral (dieta), local (intracerebral), intramuscular o subcutánea. 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Transcurrido este estadio, en el proceso regenerativo la cantidad de células activadas (astrocitos y microglía) disminuyen y se observa una migración de progenitores oligodendrogliales, principalmente desde el CC o la SVZ, para sustituir las células afectadas e iniciar la remielinización." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "BrEt: bromuro de etidio;EAE: encefalitis alérgica experimental; JME: Japanese macaque encephalomyelitis; MBP: proteína básica de la mielina; MHV: Mouse Hepatitis (corona) virus; MOG: glicoproteína oligodendroglial de la mielina; PLP: péptido de la proteína proteolipídica; SFV: Semliki forest Virus; TMEV: Theiler's murine encephalomyelitis virus." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Especie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agente químico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Remielinización espontánea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Desventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EAE</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MOG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Patología remitente-recurrente similar a EM</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–No sirve para estudiar la remielinización</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MBP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Guinea Pig \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PLP</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zebrafish \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macaco Rhesus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marmoset \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TMEV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Theiler Murine Encephalomyelitis Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Válido para testar estrategias terapéuticas específicas del modelo viral de EM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Difícil determinar qué proporción está causada por la actividad del virus o por la respuesta inflamatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SFV</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semliki Forest Virus</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Válido para examinar mecanismos de desmielinización-remielinización inducidos viralmente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Depende del sistema inmune del animal</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Los ratones no sucumben a la enfermedad neurológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">JME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macaco japonés \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Simian herpesvirus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Espontáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–No existe modelo experimental \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MHV</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mouse Hepatitis (corona) Virus</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Buen modelo para imitar el posible desencadenamiento natural de la EM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-No está claro cómo el virus infecta y se expande en el SNC del animal</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-Mejor modelo que la EAE para estudiar la discapacidad progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lisolecitina</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lisolecitina</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Lesión localizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Técnica muy compleja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuprizona</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuprizona</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Tiempo preciso de desmielinización-remielinización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–No válido para el estudio de características funcionales de algunas cepas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratón</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–No inflamatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Específica de oligodendrocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bromuro de etidio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BrEt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Lesión localizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–Técnica compleja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2260330.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características principales de los diferentes modelos in vivo, ventajas y desventajas" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:54 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Experimental models of multiple sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A.R. 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REVISIÓN

Experimental models of demyelination and remyelination

L. Torre-Fuentes

Autor para correspondencia

lauratorref@gmail.com

Autor para correspondencia.

, L. Moreno-Jiménez, V. Pytel, J.A. Matías-Guiu, U. Gómez-Pinedo, J. Matías-Guiu

Servicio de Neurología, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España

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siendo estos &#250;ltimos inducidos con lesiones qu&#237;micas&#44; virales o inmunes&#44; adem&#225;s de los animales transg&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#8211;6</span></a>&#46; Al no disponer de un modelo equiparable a la EM&#44; la informaci&#243;n debe obtenerse de varios de ellos&#44; de forma que el conocimiento de los mecanismos de los distintos modelos existentes permite una aproximaci&#243;n de lo que ocurre en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la EM es una enfermedad inflamatoria en el origen&#44; la falta de reparaci&#243;n en las lesiones&#44; la remielinizaci&#243;n incompleta y la neurodegeneraci&#243;n&#44; son los factores que conducen a la progresi&#243;n y a la discapacidad&#46; Este aspecto es relevante en el tratamiento de los pacientes con EM&#44; ya que la actual terap&#233;utica solo es efectiva en el control de los mecanismos inmunes y en consecuencia en las fases iniciales de la enfermedad&#44; pero no tienen acci&#243;n en la remielinizaci&#243;n y por lo tanto tampoco en la aparici&#243;n de secuelas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Es por ello&#44; que la remielinizaci&#243;n es el objetivo de nuevas opciones terap&#233;uticas en la EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y en esta revisi&#243;n abordaremos los modelos disponibles que nos permiten disponer de informaci&#243;n sobre esa fase de la enfermedad y que permiten establecer dise&#241;os de evaluaci&#243;n de f&#225;rmacos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Desarrollo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> consisten en cultivos celulares de c&#233;lulas aisladas del cerebro de mam&#237;feros o de l&#237;neas de c&#233;lulas inmortalizadas que permiten estudiar las interacciones entre sus c&#233;lulas&#46; Estas l&#237;neas celulares pueden ser transformadas gen&#233;ticamente&#44; las cuales son estables y pueden ser sometidas a diversas condiciones experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46; En el SNC&#44; pueden utilizarse cultivos celulares de microgl&#237;a &#40;mesod&#233;rmica&#41;&#44; neuronas&#44; astrocitos y oligodendrocitos adem&#225;s de sus precursores &#40;ectod&#233;rmicas&#41;&#46; En la EM&#44; los cultivos de c&#233;lulas de la microgl&#237;a permiten extrapolar su papel en la respuesta inmune en el SNC&#44; analizando su respuesta ante diversas se&#241;ales&#44; como por ejemplo las bioqu&#237;micas&#44; y analizando los potenciales mecanismos de activaci&#243;n de estas c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12&#44;13</span></a>&#46; Los cultivos de c&#233;lulas de linajes ectod&#233;rmicos permiten evaluar la cascada de eventos posteriores a la desmielinizaci&#243;n&#44; el soporte metab&#243;lico en zonas de lesi&#243;n por parte de los astrocitos&#44; las v&#237;as de activaci&#243;n y se&#241;alizaci&#243;n involucradas en el reemplazo de oligodendrocitos y remielinizaci&#243;n de axones afectados&#46; Es especialmente interesante la utilizaci&#243;n de cultivos de c&#233;lulas precursoras de oligodendrocitos o de c&#233;lulas neurales indiferenciadas&#44; ya que nos permiten evaluar los procesos de diferenciaci&#243;n&#44; observar el efecto de factores inflamatorios&#44; testar nuevos compuestos qu&#237;micos destinados a favorecer la proliferaci&#243;n de los oligodendrocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; as&#237; como desarrollar estrategias que ayuden a mejorar el proceso de remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Nuestro grupo ha utilizado estas c&#233;lulas para transfectar mutaciones asociadas a la enfermedad de Alexander y conocer los mecanismos de la mielinizaci&#243;n en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los cultivos primarios de astrocitos son tambi&#233;n interesantes ya que estas c&#233;lulas participan en el ambiente local&#44; el cual es imprescindible en el proceso de remielinizaci&#243;n&#44; actuando mediante la secreci&#243;n de factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de plaquetas o el factor de crecimiento insul&#237;nico tipo 1&#44; los cuales han mostrado que promueven la remielinizaci&#243;n&#46; La principal desventaja de estos modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es que la respuesta de los tipos celulares individuales no tiene por qu&#233; reflejar totalmente lo que ocurre en el tejido&#46; Los cultivos de rodajas son modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que permiten estudiar las interacciones c&#233;lula-c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y acercarse m&#225;s a las condiciones <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; as&#237; como observar la interacci&#243;n del sistema inmune con los mecanismos del da&#241;o y reparaci&#243;n del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; permitiendo regular las alteraciones en la maduraci&#243;n de los oligodendrocitos y el fallo de la remielinizaci&#243;n relacionada a una astrogliosis cr&#243;nica del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los modelos en rodajas presentan ciertas limitaciones&#44; como el procedimiento de obtenci&#243;n de las rodajas&#44; ya que se requieren muestras de 200 a 500 micras de espesor procedentes de animales j&#243;venes o incluso neonatales&#44; que deben manipularse en laboratorios con condiciones especiales para gas carb&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span></span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos experimentales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> aplicables al conocimiento en la EM pueden clasificarse en tres bloques&#58; 1&#41; modelos autoinmunes y&#47;o inflamatorios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#44; como la encefalitis al&#233;rgica experimental &#40;EAE&#41; y aquellos desencadenados por virus&#59; 2&#41; modelos de desmielinizaci&#243;n-remielinizaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#44; incluy&#233;ndose las lesiones qu&#237;micas por cuprizona&#44; lisolecitina&#44; bromuro de etidio&#44; as&#237; como el modelo de zebrafish&#59; 3&#41; los modelos transg&#233;nicos&#44; los cuales se intentan acercar de manera m&#225;s similar a la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Modelos autoinmunes y&#47;o inflamatorios</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">La encefalitis al&#233;rgica experimental</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EAE es una aproximaci&#243;n a las caracter&#237;sticas de la EM&#58; inflamaci&#243;n&#44; desmielinizaci&#243;n&#44; p&#233;rdida axonal y gliosis&#46; La principal diferencia entre la EM y la EAE es que en esta &#250;ltima se requiere una inmunizaci&#243;n externa para desarrollarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;19</span></a>&#46; Existen diferentes protocolos para inducir la enfermedad pero los m&#225;s utilizados se basan en la inmunizaci&#243;n del animal con un autoant&#237;geno para inducir la activaci&#243;n de sus c&#233;lulas T reactivas &#40;EAE activa&#41; o bien en la transferencia de c&#233;lulas T autorreactivas a un animal <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> &#40;EAE pasiva&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;20</span></a>&#46; Para provocar la EAE de manera activa se necesita un adyuvante&#44; siendo el m&#225;s utilizado el <span class="elsevierStyleItalic">Complete Freund&#39;s Adjuvant</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; el cual produce una lenta liberaci&#243;n del ant&#237;geno procedente del in&#243;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> adem&#225;s de utilizar alguna especie de micobacteria&#44; normalmente <span class="elsevierStyleItalic">Bordetella pertussis</span>&#44; la cual provoca una expansi&#243;n clonal de linfocitos T autorreactivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; potenciando de esta manera las manifestaciones t&#237;picas de EM al favorecer la respuesta inmune humoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Aunque la EAE ha sido utilizada para estudiar los mecanismos relacionados con la neuroinflamaci&#243;n y la respuesta inmune&#44; tambi&#233;n ha sido utilizada para el estudio de los procesos de desmielinizaci&#243;n y remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Al igual que en la EM&#44; la edad&#44; el g&#233;nero y los factores ambientales tienen una profunda influencia en la susceptibilidad&#44; severidad y curso de la EAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Este modelo ha sido testado en diferentes especies con el fin de encontrar aquel que mejor mimetice a la enfermedad en humanos&#46; As&#237;&#44; se han ensayado en primates&#44; como los monos <span class="elsevierStyleItalic">Rhesus</span>&#44; que mostraron par&#225;lisis asociada a infiltrados perivasculares y desmielinizaci&#243;n en el cerebro y la m&#233;dula espinal&#44; as&#237; como encefalomielitis diseminada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46; En este caso se desarrollan s&#237;ntomas cl&#237;nicos severos hiperagudos&#44; de forma que es un modelo que se acerca m&#225;s a la variante Marburg&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Marmoset</span> es otra especie a la que se ha inducido la EAE con diferentes procedimientos&#58; a&#41; por medio de un homogenado de materia blanca provocando lesiones que se parecen a las observadas en las autopsias de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; b&#41; mediante la administraci&#243;n de glicoprote&#237;na oligodendroglial de la mielina &#40;MOG&#41; recombinante humana provocando lesiones desmielinizantes m&#225;s peque&#241;as pero m&#225;s duraderas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> o c&#41; mediante la inmunizaci&#243;n con una dosis subcl&#237;nica de MOG recombinante de rata seguido de una inyecci&#243;n de TNF&#945; e interfer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Aunque la EAE en primates se asemeja m&#225;s a la enfermedad en humanos que la de los roedores en relaci&#243;n con los cambios patol&#243;gicos&#44; existen limitaciones tanto &#233;ticas como de coste para su uso&#44; cuando es posible utilizar animales menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los roedores presentan amplias diferencias con los humanos en cuanto a su sistema inmune pero permiten evaluar el car&#225;cter cr&#243;nico y progresivo de la enfermedad a trav&#233;s de estudios inmunogen&#233;ticos&#44; histopatol&#243;gicos y terap&#233;uticos&#46; En el rat&#243;n la EAE es inducida mediante la respuesta inmunol&#243;gica causada tras la inyecci&#243;n de los ant&#237;genos de mielina&#44; como el p&#233;ptido de la prote&#237;na proteolip&#237;dica &#40;PLP&#41;&#44; la MOG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y la prote&#237;na b&#225;sica de la mielina &#40;MBP&#41;&#44; observ&#225;ndose en estos dos &#250;ltimos activaci&#243;n de microgl&#237;a&#44; infiltraci&#243;n perivascular de linfocitos T y B e incluso en algunos casos&#44; se observa da&#241;o en la mielina que tiende a correlacionar con los periodos de reca&#237;da de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; A su vez&#44; tambi&#233;n se han desarrollado modelos en rat&#243;n para la neuromielitis &#243;ptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; En el modelo de EAE en rata&#44; la enfermedad consiste en la infiltraci&#243;n inflamatoria de las c&#233;lulas mononucleares en la m&#233;dula espinal&#44; cerebelo y bulbo raqu&#237;deo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Asimismo&#44; existen dos modelos de EAE con <span class="elsevierStyleItalic">Guinea pigs</span> &#40;Hartley y l&#237;nea 13&#41; en las cuales se han desarrollado estudios tras la inducci&#243;n de EAE&#46; Se ha considerado que la l&#237;nea 13 podr&#237;a suponer uno de los modelos que mimeticen mejor la desmielinizaci&#243;n producida en la EM&#44; ya que desarrolla una sintomatolog&#237;a caracterizada por reca&#237;das cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adem&#225;s existe un modelo de EAE sobre el zebrafish<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Modelos de enfermedades desmielinizantes virales</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen modelos que se basan en la utilizaci&#243;n de virus para inducir desmielinizaci&#243;n en el SNC&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Theiler&#39;s murine encephalomyelitis virus</span> es un pat&#243;geno exclusivo de ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a> capaz de inducir en estos una enfermedad neurol&#243;gica desmielinizante por infecci&#243;n de las neuronas&#44; la cual se manifiesta como una encefalitis normalmente subcl&#237;nica&#46; Tras este primer estadio agudo le sigue una fase cr&#243;nico-progresiva caracterizada por procesos de desmielinizaci&#243;n-remielinizaci&#243;n que afecta principalmente a la m&#233;dula espinal y donde se puede apreciar da&#241;o en los macr&#243;fagos&#44; microgl&#237;a&#44; oligodendrocitos y astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;37&#8211;39</span></a>&#46; Las lesiones en la m&#233;dula espinal est&#225;n caracterizadas por una inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; la formaci&#243;n de placas confluentes de la primera desmielinizaci&#243;n&#44; una extensi&#243;n variable del da&#241;o axonal y remielinizaci&#243;n&#46; La desmielinizaci&#243;n activa ocurre en sitios donde la microgl&#237;a est&#225; activada y hay infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos&#44; es decir&#44; que estas lesiones comparten caracter&#237;sticas esenciales con las presentes en EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cepa no virulenta A7 del <span class="elsevierStyleItalic">Semliki Forest Virus</span> es otro virus neuroinvasivo que&#44; tras ser inoculado perif&#233;ricamente en ratones susceptibles&#44; induce da&#241;o en la mielina del SNC&#46; Esta cepa induce viremia&#44; que dura 3-4 d&#237;as&#44; tras la cual el virus se elimina de la sangre&#46; En las siguientes infecciones este virus es capaz de atravesar la barrera hematoencef&#225;lica infectando neuronas y oligodendrocitos&#44; donde la replicaci&#243;n viral tiene su m&#225;ximo a los 5-7 d&#237;as&#44; mientras que la desmielinizaci&#243;n se observa entre los 13 y los 17 d&#237;as&#46; Se sabe que el da&#241;o en la mielina depende de la cepa del virus&#44; la edad del portador y del desarrollo del sistema inmune del animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">Japanese Macaque Encephalomyelitis</span> &#40;JME&#41; es una enfermedad desmielinizante asociada a un herpesvirus de simios&#46; JME normalmente aparece en animales adultos j&#243;venes&#44; y no muestra preferencias por g&#233;nero&#46; Patol&#243;gicamente&#44; causa &#225;reas multifocales de desmielinizaci&#243;n con p&#233;rdida de oligodendrocitos y p&#233;rdida axonal variable en la materia blanca del cerebro&#44; cerebelo&#44; bulbo raqu&#237;deo y m&#233;dula espinal asociada con infiltrados de macr&#243;fagos y linfocitos&#46; Tiene similitudes cl&#237;nicas&#44; de resonancia magn&#233;tica y patol&#243;gicas con la EM&#44; aunque tambi&#233;n presenta ciertas diferencias como son la cantidad de neutr&#243;filos y linfocitos en LCR&#44; as&#237; como necrosis y hemorragias como parte de la patolog&#237;a&#46; Las lesiones observadas en estos animales son tanto agudas como cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">Mouse Hepatitis &#40;corona&#41; virus</span> es un virus que puede inducir diversas enfermedades dependiendo de la cepa&#46; La enfermedad neurol&#243;gica se produce despu&#233;s de una infecci&#243;n intracraneal o nasal con una cepa neurovirulenta&#46; Esta enfermedad se desarrolla en dos fases&#44; la primera de ellas comienza d&#237;as despu&#233;s de la infecci&#243;n y resulta en una panencefalitis inducida por virus&#46; Tras esta fase los animales se recuperan y pasadas 4 semanas puede comenzar la segunda fase&#44; la cual est&#225; caracterizada por una enfermedad neuroparal&#237;tica con lesiones inflamatorias desmielinizantes&#46; El virus es eliminado del cerebro al final de la primera fase pero los RNA virales permanecen en los tejidos durante toda la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una diferencia relevante entre los modelos virales y los modelos EAE es que la desmielinizaci&#243;n inflamatoria cr&#243;nica inducida por virus est&#225; asociada a una activaci&#243;n muy importante de la microgl&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Modelos de desmielinizaci&#243;n-remielinizaci&#243;n</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Modelos qu&#237;micos de lesi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes m&#225;s utilizados en estos modelos son cuprizona&#44; lisolecitina y bromuro de etidio&#46; Todos ellos son capaces de producir una desmielinizaci&#243;n focal tras su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A&#250;n as&#237;&#44; los dos primeros son los m&#225;s utilizados debido a su capacidad de inducir una desmielinizaci&#243;n extensa en ciertos lugares del SNC como el cuerpo estriado&#44; el hipocampo&#44; la m&#233;dula espinal o el nervio &#243;ptico&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;43</span></a>&#46; La cuprizona es un agente quelante ampliamente utilizado debido a que es capaz de inducir desmielinizaci&#243;n en el SNC tras su administraci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Se ha observado que provoca el desarrollo de lesiones desmielinizantes agudas que pueden evolucionar a un proceso cr&#243;nico mientras persista su administraci&#243;n&#46; Este modelo tiene la ventaja de que&#44; una vez suprimida la administraci&#243;n&#44; se desencadena un proceso espont&#225;neo de remielinizaci&#243;n permitiendo el estudio de ambos mecanismos&#46; Otra de las grandes ventajas es que el compuesto provoca una supresi&#243;n de c&#233;lulas T permitiendo observar los procesos de desmielinizaci&#243;n y remielinizaci&#243;n&#44; separando los efectos inducidos por la activaci&#243;n del sistema inmune de aquellos debidos al f&#225;rmaco suministrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La lisolecitina&#44; inyectada en la sustancia blanca&#44; induce placas focales de desmielinizaci&#243;n debido a la acci&#243;n directa de la toxina&#44; la cual da&#241;a la vaina de mielina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;45</span></a>&#46; Adem&#225;s es un agente quimioatrayente para monocitos permitiendo que se desencadene una respuesta inflamatoria&#44; pudiendo observarse sus efectos utilizando diferentes animales de experimentaci&#243;n como gatos y conejos&#44; adem&#225;s de ratas y ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Al igual que en otros modelos t&#243;xicos de desmielinizaci&#243;n&#44; la fase de destrucci&#243;n de la mielina es r&#225;pidamente seguida de una remielinizaci&#243;n&#44; aunque la velocidad y el grado de remielinizaci&#243;n son dependientes de la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por su parte&#44; el efecto t&#243;xico del bromuro de etidio se basa en su interacci&#243;n con el DNA&#44; afectando principalmente a los astrocitos&#44; por lo que las lesiones producidas son inducidas por la ausencia de factores de soporte liberados por estas c&#233;lulas&#46; Con este modelo se ha observado que la remielinizaci&#243;n mediada por oligodendrocitos requiere la presencia de astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Modelo de mielinizaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">zebrafish</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">zebrafish</span> es un animal de peque&#241;o tama&#241;o&#44; con relativa simplicidad&#44; transparencia &#243;ptica en estado embrionario&#44; y cuyo desarrollo embrionario es r&#225;pido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; permitiendo observar los axones mielinizados a partir del tercer d&#237;a&#44; y as&#237; analizar los procesos de mielinizaci&#243;n y reparaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y en tiempo real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estos animales alcanzan la madurez sexual de forma muy temprana&#44; son capaces de producir numerosas cr&#237;as y su mantenimiento es mucho menos costoso que el de otros animales de experimentaci&#243;n&#46; Asimismo&#44; permite la generaci&#243;n de animales transg&#233;nicos que expresan prote&#237;na verde fluorescente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a> en OL y OPC&#44; lo que permite analizar la remielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> y testar tratamientos que la promuevan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Modelos con animales transg&#233;nicos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones transg&#233;nicos en los cuales los genes que codifican para los componentes inmunes se han eliminado o insertado&#44; permiten extrapolar el papel de determinados factores en la patog&#233;nesis del da&#241;o de SNC&#46; En algunos modelos <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> para prote&#237;nas miel&#237;nicas se han conseguido reproducir alteraciones relacionadas con la EM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Asimismo&#44; se han realizado modelos para estudiar la mielinizaci&#243;n basados en diferentes ratones mutados donde la mielina se encuentra afectada&#44; como los ratones <span class="elsevierStyleItalic">Shiverer</span> &#40;donde el gen que codifica para MBP est&#225; duplicado e invertido&#41;&#44; rat&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Rumpshaker</span> &#40;donde el gen que codifica para la PLP est&#225; mutado&#41; y ratones <span class="elsevierStyleItalic">Jimpy</span> &#40;con una mutaci&#243;n puntual en el gen que codifica para PLP&#41; que desarrollan desmielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un modelo &#250;nico que permita comprender los m&#250;ltiples factores que pueden intervenir en el desarrollo de la EM y en cada una de sus fases&#44; y por ello los investigadores tratan de acercarse a la enfermedad en aspectos y recursos que pueden ser muy diferentes&#46; La generaci&#243;n de nuevos modelos o la aplicaci&#243;n de nuevas variaciones a los modelos actuales permitir&#225; conocer lo que la enfermedad representa y c&#243;mo puede abordarse en terap&#233;utica&#46; Asimismo&#44; los distintos modelos nos permiten extrapolar la respuesta terap&#233;utica a determinadas opciones de tratamiento&#46; La obtenci&#243;n de modelos que se acerquen cada vez m&#225;s a lo que sucede en la EM&#44; es la primera fase en la b&#250;squeda de los mejores tratamientos para estos pacientes&#44; pero probablemente&#44; el conocimiento obtenido de todos ellos&#44; es lo que realmente nos permitir&#225; entenderla&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n a la b&#250;squeda de acciones sobre la desmielinizaci&#243;n-remielinizaci&#243;n&#44; es indudable el papel de los modelos qu&#237;micos&#44; aunque no nos permiten una aplicabilidad a lo que realmente representa la enfermedad&#44; de forma que es necesario incorporar otros dise&#241;os en funci&#243;n de los objetivos de cada investigaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Remielinizaci&#243;n espont&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Rata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;Patolog&#237;a remitente-recurrente similar a EM</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;No sirve para estudiar la remielinizaci&#243;n</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Guinea Pig</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PLP</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Zebrafish</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macaco Rhesus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marmoset&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TMEV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Theiler Murine Encephalomyelitis Virus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;V&#225;lido para testar estrategias terap&#233;uticas espec&#237;ficas del modelo viral de EM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;Dif&#237;cil determinar qu&#233; proporci&#243;n est&#225; causada por la actividad del virus o por la respuesta inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SFV</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rat&#243;n</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Semliki Forest Virus</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;V&#225;lido para examinar mecanismos de desmielinizaci&#243;n-remielinizaci&#243;n inducidos viralmente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;Depende del sistema inmune del animal</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-Los ratones no sucumben a la enfermedad neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macaco japon&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Simian herpesvirus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;Espont&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;No existe modelo experimental&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MHV</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rat&#243;n</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Mouse Hepatitis &#40;corona&#41; Virus</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;Buen modelo para imitar el posible desencadenamiento natural de la EM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-No est&#225; claro c&#243;mo el virus infecta y se expande en el SNC del animal</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-Mejor modelo que la EAE para estudiar la discapacidad progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lisolecitina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lisolecitina</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;Lesi&#243;n localizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;T&#233;cnica muy compleja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rat&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuprizona</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuprizona</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;Tiempo preciso de desmielinizaci&#243;n-remielinizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;No v&#225;lido para el estudio de caracter&#237;sticas funcionales de algunas cepas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2017.07.002

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2024 Octubre	56	14	70
2024 Septiembre	107	36	143
2024 Agosto	90	28	118
2024 Julio	122	18	140
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2024 Mayo	93	29	122
2024 Abril	134	13	147
2024 Marzo	151	21	172
2024 Febrero	94	38	132
2024 Enero	88	27	115
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2023 Noviembre	147	35	182
2023 Octubre	142	48	190
2023 Septiembre	88	31	119
2023 Agosto	79	21	100
2023 Julio	77	31	108
2023 Junio	102	25	127
2023 Mayo	160	44	204
2023 Abril	97	26	123
2023 Marzo	66	42	108
2023 Febrero	48	20	68
2023 Enero	50	29	79
2022 Diciembre	49	34	83
2022 Noviembre	60	34	94
2022 Octubre	66	25	91
2022 Septiembre	60	26	86
2022 Agosto	80	26	106
2022 Julio	44	19	63
2022 Junio	58	20	78
2022 Mayo	35	24	59
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2021 Junio	22	36	58
2021 Mayo	46	10	56
2021 Abril	47	62	109
2021 Marzo	64	30	94
2021 Febrero	45	25	70
2021 Enero	50	30	80
2020 Diciembre	33	27	60
2020 Noviembre	26	23	49
2020 Octubre	17	23	40
2020 Septiembre	24	21	45
2020 Agosto	58	23	81
2020 Julio	43	29	72
2020 Junio	32	16	48
2020 Mayo	44	29	73
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2019 Julio	33	37	70
2019 Junio	49	25	74
2019 Mayo	131	35	166
2019 Abril	64	26	90
2019 Marzo	8	21	29
2019 Febrero	17	35	52
2019 Enero	8	19	27
2018 Diciembre	9	11	20
2018 Noviembre	17	23	40
2018 Octubre	37	24	61
2018 Septiembre	27	10	37
2018 Agosto	1	7	8
2018 Julio	0	13	13
2018 Junio	0	14	14
2018 Mayo	1	21	22
2018 Abril	0	23	23
2018 Marzo	1	12	13
2018 Febrero	0	17	17
2018 Enero	0	18	18
2017 Diciembre	1	19	20
2017 Noviembre	0	19	19
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2017 Septiembre	6	75	81
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