Carta al Editor
Nueva variante asociada a enfermedad de Niemann-Pick tipo C: manifestaciones neurológicas y caracterización bioquímica, molecular y celular
New variant associated with Niemann-Pick disease type C: Neurological manifestations and biochemical, molecular, and cellular characterisation
L. López de Frutosa,
, J. Romero-Imbrodab, V. Rodríguez-Suredac, P. Giraldod
Autor para correspondencia
a Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), Unidad de Investigación Traslacional, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
b Servicio de Neurología, Hospital Comarcal de Melilla, Melilla, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), Centro de Investigaciones en Bioquímica y Biología Molecular-Nanomedicina, Institut de Recerca Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona, España
d Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), Unidad de Investigación Traslacional, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
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Cateterización de la arteria carótida común derecha con oclusión proximal de la arteria carótida interna (a) y de la arteria cerebral medial proximal (b). Arteriografía de control después del primer paso de <span class="elsevierStyleItalic">stent retriever</span> (c) y del segundo (d).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Serra Martínez, C. Avellaneda-Gómez, N. Cayuela Caudevilla, A. Rodríguez Campello" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Serra Martínez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "C." "apellidos" => "Avellaneda-Gómez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "N." "apellidos" => "Cayuela Caudevilla" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "A." 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Los genes responsables son <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> (MIM*607623) y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> (MIM*607625). <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> engloba el 95% de los casos publicados, mientras que <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> es el responsable de un 4%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de la enfermedad de NPC es complejo dado la gran heterogeneidad clínica que presenta y la dificultad de las pruebas de laboratorio. La sintomatología se clasifica en 3 grandes bloques: visceral, neurológica y psiquiátrica, siendo las características más frecuentes la esplenomegalia, la parálisis de la mirada vertical y la cataplejía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Basándose en las manifestaciones clínicas y con la finalidad de ayudar a orientar el diagnóstico se ha creado una herramienta de cribado que asigna una puntuación en función del riesgo de ser afecto de NPC (NPC índice de sospecha [NPC-SI]), y que sugiere la idoneidad de realizar más estudios para esclarecer el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de una mujer de 26 años de etnia bereber con antecedentes de retraso mental y trastorno psicótico en tratamiento con olanzapina 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg que es remitida por movimientos anormales y alteración de la marcha desarrollados en el último año. En la exploración neurológica destacaba disartria, hipomimia facial, parálisis de la mirada vertical, bradicinesia global con mioclonias aisladas distales y marcha ligeramente atáxica sin braceo. La RM cerebral y DaTSCAN® no mostraron alteraciones relevantes. El estudio oftalmológico reveló una mancha rojo cereza en la mácula de ambos ojos. Una ecografía abdominal mostró esplenomegalia de 13,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm. El test de cribado NPC-SI puntuaba 104 (percentil 64).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para confirmar el diagnóstico de NPC se analizó la actividad plasmática de la quitotriosidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y la concentración de la quimioquina CCL18/PARC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y 7-cetocolesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a> (7-CC) mediante métodos previamente descritos, obteniendo valores por encima del rango de referencia intralaboratorio (RRI) para los 3 biomarcadores.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuenciación de los genes <span class="elsevierStyleItalic">NPC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NPC2</span> se realizó mediante el método de Sanger con pequeñas modificaciones respecto al protocolo publicado previamente por Zech et al., identificando 2 variantes en <span class="elsevierStyleItalic">NPC1:</span> p.Ile1061Thr previamente descrita por Yamamoto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, y p.Val856Ala, no descrita previamente.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acúmulo de colesterol en fibroblastos del paciente fue analizado mediante tinción citoquímica por Filipin III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> (Sigma-Aldrich, ES), observándose una positividad del 70% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para descartar otras enfermedades lisosomales de la misma ruta metabólica se analizó en lisado leucocitario® citario, la actividad de la lipasa ácida lisosomal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y de la esfingomielinasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> obteniendo valores dentro del RRI.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como la variante p.Val856Ala no está descrita y se localiza en un bucle rico en cisteínas que acumula aproximadamente un tercio de las variantes patogénicas descritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> se realizó un análisis bioinformático para la misma. Mediante Clustal Omega se realizó un análisis de conservación de la secuencia, comparándola con 30 especies, y se observó que se trataba de una región altamente conservada. Simultáneamente se utilizó la estructura de NPC1 publicada por Gong et al. en 2016 en el Protein Data Bank (Cryo-EM structure of the full-lengh human NPC1 at 4.4 angstrom; número de acceso PDB: 3JD8) y se modeló la variante patogénica con el programario libre Swiss-PdbViewer, observándose una disminución de las interacciones electroestáticas en la forma variante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Mediante el predictor de estabilidad DUET se observó una disminución en la estabilidad de la proteína que contenía la variante p.Val856Ala (ΔΔG: -1.457 vs. ΔΔG:0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kcal/mol). Según las guías del Colegio Americano de Genética Medica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, está variante pasaría a catalogarse como altamente probable de ser patogénica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las evidencias presentadas en este trabajo, tanto a nivel clínico como bioquímico, molecular y celular, consideramos que se trata de un paciente de NPC por heterozigosis compuesta de la variante p.Ile1061Thr y una nueva variante asociada a patogenicidad, no descrita hasta ahora, p.Val856Ala.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1325 "Ancho" => 3199 "Tamanyo" => 421548 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tinción con Filipin III. Figuras representativas de la tinción del colesterol mediante Filipin III en fibroblastos de nuestro paciente (A) y de un control (B). Las células se cultivas en cubreobjetos y se mantienen durante 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en un medio libre de lipoproteínas antes de cambiarlas a un medio rico en lipoproteínas de baja densidad durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Posteriormente se fijan y tiñen con el colorante Filipin III. Ampliación a ×200</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1427 "Ancho" => 3199 "Tamanyo" => 377571 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alteraciones estructurales en la proteína NPC1. Interacciones entre los aminoácidos Ser1048, Tyr1091 y Val856 (A) o Ala856 (B). Figura realizada a partir de la secuencia 3JD8 (PDB) mediante el programa Swiss PdbViewer.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnostic tests for Niemann-Pick disease type C (NP-C): A critical review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.T. Vanier" 1 => "P. Gissen" 2 => "P. Bauer" 3 => "M.J. Coll" 4 => "A. Burlina" 5 => "C.J. 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Cebolla, Pilar Irún y Carmen Domínguez por su inestimable colaboración en las pruebas de laboratorio.</p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02134853/0000003500000001/v1_202003180804/S0213485317302530/v1_202003180804/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "9398" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Cartas al editor" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02134853/0000003500000001/v1_202003180804/S0213485317302530/v1_202003180804/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213485317302530?idApp=UINPBA00004N" ]
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 1 | 15 |
| 2024 Octubre | 103 | 5 | 108 |
| 2024 Septiembre | 90 | 11 | 101 |
| 2024 Agosto | 67 | 12 | 79 |
| 2024 Julio | 91 | 12 | 103 |
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| 2024 Abril | 106 | 10 | 116 |
| 2024 Marzo | 148 | 14 | 162 |
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| 2021 Marzo | 81 | 23 | 104 |
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| 2021 Enero | 62 | 14 | 76 |
| 2020 Diciembre | 54 | 22 | 76 |
| 2020 Noviembre | 49 | 12 | 61 |
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| 2020 Julio | 50 | 15 | 65 |
| 2020 Junio | 45 | 16 | 61 |
| 2020 Mayo | 71 | 12 | 83 |
| 2020 Abril | 110 | 16 | 126 |
| 2020 Marzo | 131 | 38 | 169 |
| 2020 Febrero | 5 | 8 | 13 |
| 2020 Enero | 10 | 16 | 26 |
| 2019 Diciembre | 11 | 8 | 19 |
| 2019 Noviembre | 8 | 19 | 27 |
| 2019 Octubre | 5 | 9 | 14 |
| 2019 Septiembre | 4 | 3 | 7 |
| 2019 Agosto | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Julio | 10 | 11 | 21 |
| 2019 Junio | 61 | 56 | 117 |
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| 2019 Abril | 38 | 13 | 51 |
| 2019 Marzo | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Febrero | 8 | 3 | 11 |
| 2019 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Diciembre | 5 | 1 | 6 |
| 2018 Noviembre | 4 | 6 | 10 |
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| 2018 Enero | 1 | 12 | 13 |
| 2017 Diciembre | 0 | 11 | 11 |
| 2017 Noviembre | 0 | 15 | 15 |
| 2017 Octubre | 5 | 20 | 25 |
| 2017 Septiembre | 5 | 51 | 56 |
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